Δημήτριος Ν. Μώρης Ά Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Παρουσίαση με θέμα: "Δημήτριος Ν. Μώρης Ά Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Δημήτριος Ν. Μώρης Ά Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Φαρμακα για την θεραπεια του μεταστατικου ή προχωρημενου καρκινου του νεφρου Συγχρονα δεδομενα και προοπτικεΣ

2 Προοίμιο Καλό είναι να γνωρίζεις άριστα την νόσο, από την οποία πάσχει ο ασθενής σου. Ακόμη καλύτερο είναι να γνωρίζεις άριστα, τον ίδιο τον ασθενή σου.

3 Γενικά στοιχεία Ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί το 2% όλων των καρκίνων με παγκόσμια και στην Ε.Ε. νέες περιπτώσεις ετησίως. Στις ΗΠΑ ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί το 3% όλων των καρκίνων και ευθύνεται για > θανάτους κάθε χρόνο. Εμφανίζεται συνήθως στην 6η με 7η δεκαετία της ζωής. Η αναλογία ανδρών / γυναικών είναι 3/2. Την τελευταία 20ετία ο καρκίνος του νεφρού παρουσιάζει αύξηση 30%. Η αύξηση οφείλεται στην έγκαιρη διάγνωση με την χρήση των ακτινολογικών μηχανημάτων US, CT και την συχνότερη προσέλευση για προληπτικό έλεγχο των ηλικιωμένων και των γυναικών. Πάνω από 50% των όγκων του νεφρού σήμερα διαγιγνώσκεται τυχαία και σε αρχικό στάδιο και για αυτό χαρακτηρίζεται νόσος των Ακτινολόγων. Μεγαλύτερη επίπτωση του καρκίνου του νεφρού παρατηρείται στις αναπτυγμένες χώρες:Βόρεια Αμερική, Βόρεια Ευρώπη και Αυστραλία και λιγότερη στη Ταϊλάνδη.

4 Ιστολογικοί τύποι- Γενωμική
Clear cell 75% VHL Papillary type 1 5% Met Papillary type 2 10% FH Chromophobe 5% BHD Oncocytoma 5% BHD Jermann M et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;57: ; Linehan WM et al. J Urol ;170: ; Motzer RJ et al. N Engl J Med. 1996;335:

5 Φάρμακα Αναστολείς κινασών Άμεσοι (bevacizumab)
Έμμεσοι (sorafenib, sunitinib) Κυτoκίνες INF-α IL-2 Αντι- mTOR Temsirolimus Everolimus Νέα φάρμακα Pazopanib Axitinib

6 Sunitinib(SUTENT®) SUTENT® Caps. 12,5 mg, Caps. 25 mg, Caps. 50 mg
Αντινεοπλασματικός παράγοντας που αναστέλλει την τυροσινική κινάση. Προσδιορίστηκε ως: αναστολέας των υποδοχέων του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFR-α και PDGFR-β) των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR1,VEGFR2 και VEGFR3) του υποδοχέα του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (ΚΙT) της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης‐3 (FLT3) του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF‐1R) και του υποδοχέα νευρογλοιακού νευροτροφικού παράγοντα (RET).

7 Ενδείξεις θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου μεταστατικού νεφρικού καρκινώματος (MRCC) καθώς και μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη‐α ή ιντερλευκίνη-2. θεραπεία των ανεγχείρητων και/ή μεταστατικών κακοήθων όγκων στρώματος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST) μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιματινίμπη λόγω ανθεκτικότητας ή μη ανοχής.

8 SUTENT Vs INFα ως θεραπείες πρώτης γραμμής
Το SUTENT® διπλασίασε την μέση διάρκεια ελεύθερης νόσου συγκριτικά με την IFN: 11 months vs 4 months (p<0.001) μείωσε τον κίνδυνο θανάτου ή προόδου της νόσου κατά 51% σε σχέση με την IFN (p<0.001) καλύτερη επιβίωση με 35% μείωση του κινδύνου θανάτου 4-πλάσια απόκριση συγκριτικά με την IFN: 44% vs 11% (p<0.001) καλύτερη ποιότητα ζωής πολύ λιγότεροι ασθενείς εγκατέλειψαν την θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών : 8% vs 13% (p<0.05) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356: Motzer RJ et al. J Clin Oncol, 2007; 25 (18S): 5024

9 SUTENT στην θεραπεία της ανθεκτικής-στις κυτοκίνες-νόσο
Το SUTENT® επέδειξε καλά αποτελέσματα σε 2 single-arm, πολυκεντρικές, phase II κλινικές δοκιμές για ανθεκτική-στις κυτοκίνες-νόσο 40% των ασθενών επέτυχε μερική απόκριση στην βασική θεραπεία 44% των ασθενών επέτυχε απόκριση στην θεραπεία και 1 περίπτωση, πλήρη απόκριση Η περίοδος ελεύθερης νόσου ήταν 8.3 μήνες Η εκτιμώμενη μέση ολική επιβίωση έφτασε τους 19.9 μήνες Motzer R et al. J Clin Oncol. 2006;24:16-24; Motzer R et al. JAMA. 2006;295: ; Rosenberg JE et al. J Clin Oncol, 2007; 25 (18S): 5095

10 Ανεπιθύμητες ενέργειες(1)
Δέρμα Κίτρινη χρώση του δέρματος, παλαμοπελματιαία ερυθροδυσαισθησία, εξάνθημα, αποχρωματισμός τριχών, αλωπεκία, απολεπιστική δερματίτιδα, ξηροδερμία, πάχυνση, ελκώσεις ή αποχρωματισμός του δέρματος. Κυκλοφορικό Υπέρταση (>200 mmHg συστολική ή 110 mmHg διαστολική),ΣΚΑ, παράταση του διαστήματος QT, θρομβοεμβολικά επεισόδια, πνευμονική εμβολή, μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) 20% κάτω από τα κατώτερα φυσιολογικά όρια

11 Ανεπιθύμητες ενέργειες(2)
Γαστρεντερικό Ναυτία, διάρροια,στοματίτιδα ,δυσγευσία ανορεξία, δυσπεψία, έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, ΓΟΠ Αιμοποιητικό Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία, μακροκυττάρωση* Λοιπά Κόπωση – ασθένεια(asthenia), κεφαλαλγία, βλεννογονίτιδες, οιδήματα, αρθραλγίες, μυαλγίες, υποθυρεοειδισμός, παγκρεατίτιδα, επιληπτικές κρίσεις, συνδρόμο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS), αυτόματος πνευμοθώρακας άμφω** Σε περιπτώσεις συγχορήγησης με Bevacizumab,έχει παρατηρηθεί θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια*** *Price, J., R. Shaarbaf, et al. "Sunitinib causes macrocytosis in patients with advanced renal cell carcinoma." Curr Oncol 17(2): 30-3.( in press) **Katta, A., M. J. Fesler, et al. "Spontaneous bilateral pneumothorax in metastatic renal cell carcinoma on sunitinib therapy." Cancer Chemother Pharmacol (in press) ***Rini, B. I., J. A. Garcia, et al. "Toxicity of Sunitinib Plus Bevacizumab in Renal Cell Carcinoma." J Clin Oncol( in press)

12 Παλαμοπελματιαία ερυθροδυσαισθησία σε ασθενή λαμβάνοντα σουνιτινίμπη

13 Sorafenib(NEVAXAR®) NEVAXAR® Tabl. 200 mg
Είναι αναστολέας πολλαπλών κινασών, τόσο με αντιπολλασπλασιαστικές όσο και με αντιαγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo. αναστέλει τη δράση των στόχων που είναι παρόντες σε ένα καρκινικό κύτταρο (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c‐KIT και FTL‐3) και την αγγείωση του όγκου (CRAF, VEGFR‐2, VEGFR‐3 και PDGFR‐β). Oι RAF κινάσες είναι κινάσες σερίνης/θρεονίνης, ενώ οι c‐KIT, FLT‐3, VEGFR‐2, VEGFR‐3 και PDGFR‐β είναι υποδοχείς κινασών τυροσίνης Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:

14 Ενδείξεις Η σοραφενίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία βασισμένη σε άλφα ιντερφερόνη ή ιντερλευκίνη-2 ή θεωρούνται ακατάλληλοι να λάβουν τέτοια θεραπεία (NCCN)1. Σύμφωνα με την EAU, αποτελέι θεραπεία β γραμμής για τον mRCC (grade A)2 Εγκρίθηκε το 2005 στις ΗΠΑ και το 2006 στην Ευρώπη Στην κλινική δοκιμή TARGET, η σοραφενίμπη έδειξε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Edmonds, K. and A. Spencer-Shaw "Managing adverse events associated with sorafenib in renal cell carcinoma." Br J Nurs 19(1): (in press) 1. NCCN Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer 2. Ljungberg B, et al. EAU 2007, Berlin, Germany V EAU = European Association of Urology NCCN = National Comprehensive Cancer Network

15 Sorafenib και ποιότητα ζωής(QoL) στους ασθενείς RCC: Συμπεράσματα
Μειωμένος βήχας, δύσπνοια, πυρετός Μεγαλύτερη ικανότητα για ευ ζην Λιγότερη ανησυχία για την νόσο Όχι μεγάλη επίπτωση σε Επίπεδο ενέργειας, κάματο, ποιότητα ύπνου, πόνο, αλλαγές στο βάρος Σε σχέση με την IFN-α, το sorafenib επέτυχε: Λιγότερη ανησυχία για την νόσο και τα συμπτώματά της (p=0.015) Καλύτερη συνολική QoL Μεγαλύτερη ικανοποίηση από την θεραπεία (p=0.019) Μεγαλύτερη διάρκεια με την νόσο σε ύφεση (p=0.0001) Bukowski R, et al. Am J Clin Oncol 2007;30:220–7

16 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ίδιες κατά βάση με την σουνιτινίμπη Γενικές παρενέργειες Κόπωση, ασθένεια, ανορεξία, έξαψη, κεφαλαλγία, αρθραλγίες,μυαλγίες. Σπάνια κατάθλιψη, αφυδάτωση, υπονατριαιμία, υποθυρεοειδισμός, αιμορραγία, στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία, εμβοές, βράγχος φωνής, ρινόρροια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, πυρετός, γριππώδης συνδρομή. Αιματολογικές Αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, λεμφοπενία, δυσανάλογη αύξηση του χρόνου προθρομβίνης επί συγχορήγησης με αντιπηκτικά

17 Non-VEGF-related side effects
Signalling pathway Proposed pathophysiology Dermatologic effects: rash and HFSR VEGFR, PDGFR pericyte-mediated damage in the capillary endothelium in the hands and feet Hair/skin depigmentation SCF, c-KIT melanocyte proliferation or differentiation and pigment production Cardiac dysfunction VEGFR, PDGFR, RAF-1, c-KIT inhibition of intracellular pathways involved in cardiac repair mechanisms, leading to cardiomyocyte apoptosis and toxicity Myelosuppression VEGF signalling intracellular inhibition of VEGF-dependent internal autocrine loop by which VEGF controls haematopoietic stem cells Hypothyroidism (and fatigue) VEGFR-1 and -2 thyroid hormone synthesis disruption

18 Βιοδείκτες για την επιτυχία της αγωγής
Η έκφραση της καρβονικής ανυδράσης IX φαίνεται να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα της απόκρισης στην θεραπεία με sorafenib1 Όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό του όγκου που αφαιρείται σε debulking νεφρεκτομή, τόσο καλύτερη απόκριση έχει η VEGF-targeted θεραπεία2 Η παρουσία αναιμίας συνοδεύεται με λιγότερο κλινικό όφελος μετά την χορήγηση sunitinib σε δεύτερο χρόνο3 1Choueiri, T. K., M. M. Regan, et al. "Carbonic anhydrase IX and pathological features as predictors of outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor-targeted therapy." BJU Int. (in press) 2Barbastefano, J., J. A. Garcia, et al. "Association of percentage of tumour burden removed with debulking nephrectomy and progression-free survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy." BJU Int(in press). 3Elfiky, A. A., D. C. Cho, et al. "Predictors of response to sequential sunitinib and the impact of prior VEGF-targeted drug washout in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma." Urol Oncol. (in press)

19 Bevacizumab (Avastin®)
Αποτελεί την μόνη θεραπεία που αναστέλλει άμεσα τον VEGF. Είναι ανασυνδυασμένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα (MAb) που ανεπτύχθη σε ποντικούς (murine anti-VEGF MAb A ) Αναγνωρίζει όλες τις κύριες ισομορφές του ανθρώπινου VEGF και συνδέεται σε αυτόν με μεγάλη ειδικότητα και συγγένεια1, εμποδίζοντας την σύνδεσή του με τους υποδοχείς του στα ενδοθηλιακά κύτταρα2 1Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997;57:4593–9. 2 Kim KJ, Li B, Houck K, Winer J, Ferrara N. The vascular endothelial growth factor proteins: identification of biologically relevant regions by neutralizing monoclonal antibodies. Growth Factors 1992;7:53–64.

20 Ενδείξεις Πέραν της εγκρίσεως για χρήση στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού(τόσο στις ΗΠΑ, όσο και στην Ευρώπη) το bevacizumab έλαβε έγκριση για: colorectal cancer breast cancer lung cancer glioblastoma * Έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 500,000 ασθενείς παγκοσμίως** *Besse B, Lasserre S, Compton P, et al. Bevacizumab Safety in Patients with Central Nervous System Metastases. Clin Cancer Res 2010;16:269–78. **Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC) Available from:

21 Αποτελέσματα(1) Το Bevacizumab ήταν η πρώτη στοχευμένη, σε μοριακό επίπεδο, θεραπεία που επέδειξε αντικαρκινικό όφελος στον mRCC. Παρέτεινε τον διάμεσο χρόνο προόδου της νόσου με δόση 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε σχέση με το placebo (4.8 versus 2.5 months; hazard ratio = 2.55; p < 0.001) και 10% των ασθενών, με προηγούμενη αντιμετώπιση με κυτοκίνες, επέτυχε μερική απόκριση. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427–34. Μια second phase II δοκιμή έδειξε ότι ασθενείς με μη θεραπευθέν mRCC επέτυχαν μέση PFS(progression-free survival) της τάξεως των 8.5 μηνών και ORR(overall response rate) της τάξεως του 13% με bevacizumab plus placebo. Bukowski RM, Kabbinavar FF, Figlin RA, et al. Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007;25:4536–41.

22 Αποτελέσματα(2) Phase III κλινικές δοκιμές έδειξαν σημαντικό κλινικό όφελος με bevacizumab σε συνδυασμό με IFN σε ασθενείς με μη θεραπευθέν mRCC. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa- 2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, doubleblind phase III trial. Lancet 2007;370:2103–11. Rini B, Halabi S, Rosenberg J, et al. CALGB 90206: a phase III trial of bevacizumab plus interferon-alpha monotherapy in metastatic renal cell carcinoma. In: Presented at Genitourinary Cancers Symposium; p. 267 Abstract 350. Ως αποτέλεσμα της χρήσης και εφαρμογής του bevacizumab, είναι ο σαφής προσδιορισμός και θεμελίωση του προφίλ αντοχής του φαρμάκου Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.

23 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την θεραπεία με bevacizumab στον RCC περιλαμβάνουν: Υπέρταση πρωτεινουρία(κυρίως ασυμπτωματική) αιμορραγία (κυρίως χαμηλού βαθμού επίσταξη)

24 Side effect of direct VEGF
inhibition Proposed pathophysiology Hypertension suppression of vasodilators such as nitric oxide and prostacyclin whose production is stimulated by VEGF through VEGFR-2, resulting in an increase in peripheral vascular resistance and thus blood pressure Proteinuria VEGF is important in maintaining the integrity of the glomerular filtration barrier due to its cytoprotective function for endothelial cells such as glomerular capillary endothelial cells. Wound healing Interference with normal dermal wound angiogenesis and revascularisation Bleeding events inhibition of VEGF may reduce endothelial renewal in response to trauma and initiate the coagulation cascade, leading to thromboembolic events

25 Αναστολείς m-TOR Οι αναστολείς της mammalian target of rapamycin (mTOR)κινάσης δρουν σε ένα συστατικό των ενδοκυττάριων μονοπατιών που σχετίζονται με την αύξηση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων καθώς και την απόκριση ατών στο υποξικό stress. Συνδέονται με μια άφθονη ενδοκυττάρια πρωτείνη, την FKBP-12, και με αυτό τον τρόπο δημιουργούν σύμπλεγμα που αναστέλλει το mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει την παραγωγή πρωτεινών που ρυθμίζουν την αγγειογένεση και τον κυτταρικό κύκλο. Η αναστολή της αγγειογένεσης είναι ζητούμενο με δεδομένη την αυξημένη και ακατάστατη αγγειογενετική δραστηριότητα του RCC.

26 Ανεπιθύμητες ενέργειες αναστολέων mTOR(1)
Στοματίτιδα Εξάνθημα Κόπωση Ασθένεια Διάρροια Ανορεξία Ναυτία/έμετος Βλεννογονίτιδα Βήχας Ξηροδερμία Λοιμώξεις Πνευμονίτιδα Δύσπνοια Agarwala, S. S. and S. Case "Everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma: a review." Oncologist 15(3): (in press)

27 Ανεπιθύμητες ενέργειες αναστολέων mTOR(2)
Αναιμία Υπερχοληστερολαιμία Υπερτριγλυκεριδαιμία Υπεργλυκαιμία Αύξηση κρεατινίνης Λεμφοπενία Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης Υποφωσφαταιμία Λευκοπενία Θρομβοπενία Αυξημένη ALT/AST Υπασβεστιαιμία Ουδετεροπενία

28 Temsirolimus(1) Συγκρινόμενο με την INF-α, το temsirolimus βελτίωσε την συνολική επιβίωση σε ασθενείς με mRCC και πτωχή πρόγνωση. Η συνδυασμένη χρήση τους δεν βελτίωσε την επιβίωση. Χορηγείται ενδοφλεβίως. Το Temsirolimus παρά τα καλά αποτελέσματα που επιτυγχάνει σε σχέση με την INF-α με κόστος ανά QALY περισσότερο των £90,000, ο λόγος κόστος/ωφέλεια βρίσκεται υπό αίρεση από ορισμένα συστήματα υγείας. Hudes, G., M. Carducci, et al. (2007). "Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma." N Engl J Med 356(22): Hoyle, M., C. Green, et al. (2009). "Cost-Effectiveness of Temsirolimus for First Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma." Value Health.

29 Temsirolimus(2) Σε μία phase III ανάλυση προτάθηκε ότι το temsirolimus μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικό στο non–clear cell RCC (HR, 0.55; 95% CI, 0.33– 0.90) όσο στο clear cell RCC (HR, 0.85; 95% CI, 0.67–1.08). Παρ’όλου που αυτή η παρατήρηση αντικατοπτρίζει την περιορισμένη δράση της IFN-α στο non–clear cell RCC, μπορεί να υποδεικνύει ότι mTOR αναστολείς έχουν δραστικότητα σε ευρύτερες ομάδες ασθενών με RCC, στους οποίους η κυτταρική εκτροπή δεν επήχθη από μεταλλάξεις στοVHL γονίδιο. Αυτό το ερώτημα βρίσκεται σήμερα υπό διερεύνηση σε κλινικές δοκιμές. Dutcher JP, Szczylik C, Tannir N et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) [abstract 5033]. J Clin Oncol 2007; 25(18 suppl):2434a.

30 Everolimus(1) Χρησιμοποιείται σε phase III δοκιμές σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με sunitinib ή/και sorafenib Η θεραπεία με δια του στόματος {RAD001 Given Orally, (RECORD-1)}, οδήγησε σε σημαντικά μακρύτερη μέση PFS σε σχέση με το placebo (4.0 months έναντι 1.9 months; HR, 0.30; 95% CI, 0.22– 0.40; p.0001) σε ασθενείς με πρόοδο νόσου μετά την θεραπεία με VEGFR tyrosine kinase αναστολείς. Το κλινικό όφελος διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–456.

31 Everolimus(2) Σε μία updated data analysis η διάμεση PFS με την χρήση του everolimus ήταν 4.9 μήνες έναντι 1.9 με το εικονικό φάρμακο (HR, 0.33; 95% CI, 0.25– 0.43; p.001). Όταν αφαιρέθηκαν από την μελέτη τα δεδομένα των crossover ασθενών η μέση επιβίωση στην ομάδα του everolimus ήταν 14.8 μήνες συγκρινόμενη με τους 10.0 μήνες του placebo. Escudier B, Ravaud A, Oudard S et al. Phase-3 randomised trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma [abstract 720]. Presented at the 2008 ESMO, Stockholm, Sweden, September 12–16, 2008. Korhonen P, Haas T, Zuber E et al. Overall survival among metastatic renal cell carcinoma (MRCC) patients corrected for crossover using a rank preserving structural failure time (RPSFT) model: Analyses from the everolimus phase III trial [abstract P-7155]. Eur J Cancer Suppl 2009;7:440

32 Abbreviations: HIF, hypoxia-inducible factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PDGF, platelet-derived growth factor; PDGFR, PDGF receptor; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor; VHL, von Hippel-Lindau.

33 Νέα φάρμακα Pazopanib (GW786034, Votrient®) δια του στόματος αντινεοπλασματικός παράγοντας που αναστέλλει την τυροσινική κινάση (TKI) αναστολέας των υποδοχέων του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFR-α και PDGFR-β) των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR1,VEGFR2 και VEGFR3)

34 Ενδείξεις Ca νεφρού (RCC) Ca μαστού Σάρκωμα μαλακών ιστών
ΗΚΚ Ca τραχήλου

35 Αποτελέσματα Το Pazopanib επέδειξε in vivo και in vitro δραστικότητα έναντι της ογκογένεσης και σε πρώιμες κλινικές δοκιμές ήταν καλά ανεκτό και στην κύρια A phase III κλινική δοκιμή στο mRCC έδειξε σημαντική βελτίωση στο progression-free survival, κάτι που οδήγησε στην έγκρισή του στις ΗΠΑ. Τα σύγχρονα δεδομένα συστήνουν ότι το pazopanib αποτελεί βιώσιμη επιλογή για first-line therapy στον aRCC. Αναμένονται συγκριτικά δεδομένα(head-to-head trials) με τους άλλους TKIs. Μέχρι τότε, δεν τεκμαίρεται η υπεροχή του pazopanib όσον αφορά την ανοχή και την αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τις υπάρχουσες θεραπείες. Laplant, K. D. and P. D. Louzon "Pazopanib: An Oral Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor for Use in Renal Cell Carcinoma (June) (CE)." Ann Pharmacother (in press). Schmidinger, M. and J. Bellmunt "Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma." Cancer Treat Rev (in press). Schutz, F. A., T. K. Choueiri, et al. "Pazopanib: Clinical development of a potent anti-angiogenic drug." Crit Rev Oncol Hematol (in press).

36 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Υπέρταση Κόπωση Γαστρεντερικές διαταραχές

37 Υπέρταση, κόπωση και hand-foot syndrome οι συχνότερες επιπλοκές
Το Axitinib (AG ) αποτελεί δια του στόματος αναστολέα των VEGFR-1, VEGFR-2 και PDGFR-β Phase II κλινικές δοκιμές έδειξαν δραστικότητα σε ασθενείς με αντοχή στο sorafenib ή στην θεραπεία με κυτοκίνες με μερική απόκριση στην θεραπεία της τάξης του 14% και 46%, αντίστοιχα. Υπέρταση, κόπωση και hand-foot syndrome οι συχνότερες επιπλοκές Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Axitinib (AG ; AG) in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (RCC) refractory to sorafenib. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):242s. Abstract 5032. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007;8:975–84. Lombardi, G., F. Zustovich, et al. "An update on targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma." Urol Oncol. (in press)

38 Phase III δοκιμές στον ARCC
Study Agents Line Patients PFS (mos) OS (mos) ORR (%) Motzer et al Sunitinib First line All risk groups 11.0 26.4 31 Escudier et al Bevacizumab IFN-α 10.2 23.3 Rini et al 8.5 18.3 25.5 Hudes et al Temsirolimus Poor risk groups 3.1 10.9 8.6 Sorafenib Second line Good risk groups 5.5 17.8 10 Everolimus 4.0 NR 1

39 Δεδομένα από phase III δοκιμές από οψίμως εγκεκριμένες θεραπείες στον RCC
Therapy Trial arm n ORR (%) PFS (months) OS (months) Axitinib 52 44.2 15.7 29.9 Bevacizumab Bevacizumab + IFN 327 31 10.2 23.3 Everolimus Everolimus + BSC 277 5 4.9 14.8 Pazopanib 290 30 9.2 21.1 Sorafenib 451 11 5.5 17.8 Sunitinib 375 47 26.4 Temsirolimus IFN Temsirolimus + IFN 209 207 210 8.6 4.8 8.1 3.8 1.9 3.7 10.9 7.3 8.4 ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; Schmidinger, M. and J. Bellmunt "Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma." Cancer Treat Rev.( in press)

40 Σε μία επιγραφή σε ένα καφέ στην πόλη Ζέρ, συνοψίζεται η πρόκληση με την οποία έρχεται αντιμέτωπος ο σύγχρονος Ιατρός, ο σύγχρονος ογκολόγος: «την στιγμή ακριβώς που έμαθα όλες τις απαντήσεις, άλλαξαν όλες οι ερωτήσεις»