Aνοσολογική Απόκριση στις Ιογενείς Λοιμώξεις, Διαφυγή, Εμβόλια

Παρουσίαση με θέμα: "Aνοσολογική Απόκριση στις Ιογενείς Λοιμώξεις, Διαφυγή, Εμβόλια"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Aνοσολογική Απόκριση στις Ιογενείς Λοιμώξεις, Διαφυγή, Εμβόλια

2 Ανθρώπινο Σώμα: Φυσικά Εμπόδια για τις Λοιμώξεις

3 Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των Ιών και του Ξενιστή
Για όλους τους ιούς, παθογόνους ή μη παθογόνους, ο πρώτος παράγοντας που επηρρεάζει την πορεία της λοίμωξης είναι ο μηχανισμός και το σημείο της εισόδου στο σώμα:

4 Η Ιογενής Λοίμωξη οδηγεί αναπόφευκτα σε Ασθένεια – Λάθος!
Ιογενείς Λοιμώξεις Αθροιστικό αποτέλεσμα πολλών διαδικασιών που απαρτίζουν: Τον πολλαπλασιασμό του γενετικού υλικού των ιών. Την έκφραση του γενετικού υλικού των ιών. Την αλληλεπίδραση με τους Αμυντικούς Μηχανισμούς του Ξενιστή. Ποικίλουν σε πολυπλοκότητα και διάρκεια, από πολύ σύντομες, επιφανειακές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ιού-ξενιστή, έως λοιμώξεις που επηρρεάζουν τον ξενιστή σε όλη τη διάρκεια της ζωής του (από πριν τη γεννήση έως την τελική κατάληξή του) και κατά τις οποίες επηρρεάζονται πολλοί ιστοί και όργανα. Μία από τις σημαντικότερες παρερμηνεύσεις: Η Ιογενής Λοίμωξη οδηγεί αναπόφευκτα σε Ασθένεια – Λάθος! Το αντίθετο είναι αλήθεια – Μία μικρή πλειοψηφεία ιογενών λοιμώξεων οδηγεί σε ασθένεια

5 H Aπάντηση του Ανοσοποιητικού στις Ιογενείς Λοιμώξεις
Η πιο σημαντική: Ενεργοποίηση του κυτταρικού και χυμικού τμήματος του ανοσοποιητικού συστήματος. Χυμική Ανοσία: Τελική εκκαθάριση του ιού από το ανθρώπινο σώμα, δηλαδή εξουδετερωτικά αντισώματα στον ορό σταματούν την εξάπλωση του ιού σε μη μολυσμένα κύτταρα και επιτρέπουν άλλους αμυντικούς μηχανισμούς να «αποτελειώσουν» τη λοίμωξη.

6 Η Χυμική Ανοσολογική Απάντηση

7 Χυμική Ανοσία: Αντισώματα
Η ιογενής λοίμωξη ενεργοποιεί τουλάχιστον 3 τάξεις αντισωμάτων: Ανοσοσφαιρίνη G (IgG), IgM και IgA. IgM: Μεγάλο, πολυδύναμο μόριο, περισσότερο αποτελεσματικό στο να «διασταυρώνει» μεγάλους, μακρομοριακούς στόχους (π.χ. βακτηριακά τοιχώματα, ή μαστίγια), αλλά πιθανώς λιγότερο σημαντικό στις ιογενείς λοιμώξεις. IgG: Ίσως η πιο σημαντική τάξη αντισωμάτων για απευθείας εξουδετέρωση ιϊκών σωματιδίων στον ορό και άλλα σωματικά υγρά στα οποία διαχέεται. IgA: Εκκριτικό, παράγεται σε βλεννογόνους και οδηγεί σε «ανοσία των βλεννογόνων», πολύ σημαντική στην αποτροπή μίας ιογενούς λοίμωξης.

8 Χυμική Ανοσία: Αντισώματα

9 Χυμική Ανοσία: Εξουδετέρωση Ιών
Απευθείας Εξουδετέρωση Ιών από Αντισώματα: Δομικές αλλοιώσεις στο ιϊκό καψίδιο από την πρόσδεση των αντισωμάτων πάνω του. Προσκόλληση των αντισωμάτων στο στόχο τους → ιϊκό μακρομόριο πρόσδεσης του ιού στον υποδοχέα στην επιφάνεια του κυττάρου – ξενιστή και συνεπώς, αποτροπή της εισόδου του ιού στο κυτταρόπλασμα

10 Χυμική Ανοσία: Εξουδετέρωση Ιών
Απευθείας Εξουδετέρωση Ιών από Αντισώματα: Έμμεση συνέπεια σύνδεσης αντισωμάτων: Οψονοποίηση – κάλυψη ιϊκών μορίων – στόχων από αντισώματα για τη φαγοκυττάρωσή τους από τα φαγοκύτταρα (ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, μακροφάγα, κ.λ.π.) Διαμεσολαβείται από την παρουσία των υποδοχέων Fc στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η οψονοποίηση των ιών από μη-ειδικά, μη-εξουδετερωτικά δηλαδή αντισώματα οδηγεί σε αυξημένη, αντί μειωμένη, πρόσληψη των ιών από το κύτταρο – ξενιστή, π.χ. ιός της λύσσας, είσοδος HIV στα μακροφάγα.

11 Χυμική Ανοσία: Εξουδετέρωση Ιών

12 Χυμική Ανοσία: Εξουδετέρωση Ιών
H σύνδεση των αντισωμάτων επίσης οδηγεί στην ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, η οποία βοηθάει στην εξουδετέρωση των ιϊκών σωματιδίων. Πολύ σημαντικό στα πρώτα στάδια της λοίμωξης, όπου παράγεται μία χαμηλή συγκέντρωση αντισωμάτων με χαμηλή συνάφεια για το αντιγόνο – το συμπλήρωμα ενισχεύει τη δράση αυτών των αντισωμάτων.

13 Κυτταρική Ανοσία Πιθανώς πιο σημαντική από Χυμική Ανοσία στον έλεγχο ιογενών λοιμώξεων, κάτι που φαίνεται από: Εκ γενετής ανωμαλίες στην κυτταρική ανοσία τείνουν σε προδιάθεση για ιογενείς (και παρασιτικές) λοιμώξεις, περισσότερο από ότι για βακτηριογενείς λοιμώξεις. Το λειτουργικό ελάττωμα στην επίκτητη ανοσοανεπάρκεια (AIDS) είναι η μείωση στο λόγο Τ-helper (CD4+):T-suppressor (CD8+) κυττάρων από τη φυσιολογική τιμή περίπου 1.2 σε 0.2. Οι ασθενείς με AIDS προσβάλλονται από πολλές ευκαιριακές ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. ερητοϊούς όπως ο HSV, ο CMV και ο EBV). Οι ιοί αυτοί μπορεί να προϋπήρχαν στον οργανισμό πριν την έναρξη του AIDS, αλλά βρίσκονταν σε καταστολή από το ακέραιο, τότε, ανοσοποιητικό σύστημα.

14 Κυτταρική Ανοσία Διενεργείται μέσω τριών κύριων μηχανισμών:
Μη-ειδική νέκρωση κυττάρων (διαμεσολαβείται από τους «φυσικούς φονείς» Natural Killer/NK cells) Ειδική νέκρωση κυττάρων (διαμεσολαβείται από τα κυτταροτοξικά T-λεμφοκύτταρα Cytotoxic T-lymphocytes/CTL) Εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (Antibody-dependent cellular cytotoxicity/ADCC)

15 Μηχανισμοί Κυτταρικής Ανοσίας:

16 ΝΚ Κύτταρα Προκαλούν κυτταρική λύση ανεξαρτήτως συμβατικής ανοσολογικής ειδικότητας, δηλαδή εξειδικευμένης αναγνώρισης αντιγόνων. Δεν περιορίζονται από το μείζον σύμπλοκο ιστοσυμβατότητας (MHC), δηλαδή δεν είναι ικανά να αναγνωρίζουν ένα αντιγόνο μόνο με MHC αντιγόνα συν το σύμπλοκο υποδοχέα T-κυττάρου/CD3. Πλεονεκτήματα: ευρεία δραστικότητα, ενεργά χωρίς την ανάγκη «ευαισθητοποίησης» από αντισώματα. Συνεπώς, πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στους ιούς. Περισσότερο ενεργά στα πρώιμα στάδια της λοίμωξης (πρώτες ημέρες), η δραστηριότητά τους ενεργοποιείται από την ιντερφερόνη α και β.

17 ΝΚ Κύτταρα Δεν ενεργοποιούνται απ’ευθείας από ιογενή λοίμωξη
Υπάρχουν ακόμα και σε άτομα που ανοσολογικά δεν έχουν έλθει σε επαφή με έναν συγκεκριμένο ιό και εμφανίζονται με την παρουσία ιντερφερόνης α/β. Tμήμα του «έμφυτου» ανοσοποιητικού Λειτουργία συμπληρωματική των CTL και αργότερα συνεχίζουν τα CTL – τμήμα του “προσαρμοστικού» ανοσοποιητικού. Η δράση τους αναστέλλεται από τα MHC I αντιγόνα (σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα), επιτρέποντας αναγνώριση «εαυτού» από «ξένο» και αποτρέποντας ολική καταστροφή του σώματος. Μερικοί ιοί αλλοιώνουν τη φυσιολογική έκφραση των MHC I – πιθανός μηχανισμός αναγνώρισης μολυσμένων κυττάρων από τα NK. Ενεργοποιούνται από IFN-α/β, συνδέοντας απ’ ευθείας NK δραστηριότητα με ιογενή λοίμωξη.

18 Κυτταροτοξικά Τ-Λεμφοκύτταρα (CTL)
CD8+ (καταστολείς). Κυριότερη κυτταρική απάντηση του ανοσοποιητικού σε ιογενείς λοιμώξεις Περιοριζόμενα από MHC, δηλαδή κλώνοι των CTL αναγνωρίζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο μόνο όταν αυτό παρουσιάζεται από MHC I. MHC I αντιγόνα εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα:, ενώ τα MHC II αντιγόνα εκφράζονται στην επιφάνεια μόνο των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων: T-/B-λεμφοκύτταρα και μακροφάγα.. Απαιτούν «βοήθεια» (παραγωγή κυτταροκινών) από τα T-helper (CD4) λεμφοκύτταρα Αναγνωρίζουν ξένα αντιγόνα μέσω του συμπλόκου TCR-CD3, το οποίο προσδένεται σε αντιγόνο που παρουσιάζεται από MHC I στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου.

19 Αναγνώριση από CTL

20 Κυτταροτοξικά Τ-Λεμφοκύτταρα (CTL)
Ενεργοποίηση των CTL → απελευθέρωση πολλών διαφορετικών κυτταροκινών από T-helper λεμφοκύτταρα, μερικές από τις οποίες οδηγούν σε κλωνικό πολλαπλασιασμό ειδικών προς το αντιγόνο CTL και άλλων που έχουν άμεση αντιιϊκή δράση, π.χ. ιντερφερόνες. H κινητική ενεργοποίησης των CTL (μέγιστο: 7 ημέρες μετά τη λοίμωξη) είναι λίγο αργότερη από εκείνη των ΝΚ (5-3 ημέρες) – είναι συμπληρωματικά συστήματα. Εξαρτώνται από την αναγνώριση συγκεκριμένων επιτόπων Τ-λεμφοκυττάρων, διαφορετικών από τους επιτόπους Β-λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζονται από το χυμικό τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος.

21 Κυτταροτοξικά Τ-Λεμφοκύτταρα (CTL)
Οι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων είναι συχνά λιγότερο ποικιλόμορφοι από τους αντίστοιχους των Β-λεμφοκυττάρων, οι οποίοι μεταλλάσσονται συχνά για να διαφύγουν την πίεση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ειδικότητα της δράσης των CTL δεν είναι απόλυτη – διάχυση περφορίνης, τοπική παραγωγή κυτταροκινών → φλεγμονή, τοπική καταστροφή κυττάρων Αιτία παθολογίας πολλών ιογενών λοιμώξεων.

22 Διαμεσολαβούμενη από Αντισώματα Κυτταρική Κυτταροτοξικότητα (ADCC)
Διαμεσολαβείται από NK ή CTL. Εξαρτάται από την αναγνώριση αντιγόνων στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου από αντίσωμα στην επιφάνεια του κυττάρου του ανοσοποιητικού που ενεργοποιείται. Το αντίσωμα είναι συνήθως IgG, το οποίο συνδέεται σε υποδοχείς Fc στην επιφάνεια Τ-λεμφοκυττάρων. Συνεπώς, απαιτεί μία προϋπάρχουσα ανοσολογική απάντηση από αντισώματα και επομένως, δε συμβαίνει στα πρώτα στάδια μίας ιογενούς λοίμωξης – τμήμα των προσαρμοστικών ανοσοποιητικών δράσεων. Η συνολική συμβολή της ADCC στον έλεγχο των ιογενών λοιμώξεων δεν είναι ξεκάθαρη, αλλά διαδραματίζει σίγουρα σημαντικό ρόλο.

23 Ιοί και Απόπτωση Απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικό θάνατος) - κριτικής σημασίας στη νέκρωση μολυσμένων κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα. Σε αντίθεση με τη νέκρωση, είναι μία αυστηρά ελεγχόμενη διαδικασία που βασίζεται σε πολύπλοκες μοριακές διαδικασίες για τον έλεγχό της. Χαρακτηρίζεται από κυτταρική συρρίκνωση, συμπύκνωση και συγκέντρωση της χρωματίνης, δημιουργία κυστιδίων με κυτταροπλασματικό περιεχόμενο στο εσωτερικό του κυττάρου «τα οποία φαγοκυτταρώνονται από μακροφάγα, εμποδίζοντας τη φλεγμονή.

24 Ενεργοποίηση Απόπτωσης
Όταν ενεργοποιούνται από τα κατάλληλα σήματα, κύτταρα όπως τα CTL και τα NK απελευθερώνουν λυτικά κοκκία που έχουν ήδη δημιουργήσει και αποθηκεύσει στο κυτταρόπλασμά τους. Αυτά δρουν στο μολυσμένο κύτταρο-στόχο και προκαλούν απόπτωση με 2 τρόπους: 1. Απελευθέρωση κυτταροτοξινών, όπως: Περφορίνη (κυτταρολυσίνη), πεπτίδιο σχετιζόμενο με το C9 του συμπληρώματος. Πολυμερίζεται και σχηματίζει διαμεμβρανικά κανάλια, καθιστώντας διαπερατή και ευάλωτη τη μεμβράνη του μολυσμένου κυττάρου-στόχου. Κοκκιοένζυμα, πρωτεάσες σερίνης σχετιζόμενες με την τρυψίνη. Τα διαμεμβρανικά κανάλια επίσης επιτρέπουν την απελευθέρωση ενδοκυττάριου ασβεστίου από το προσβεβλημένο κύτταρο – στόχος, το οποίο ενεργοποιεί αποπτωτικές διαδικασίες.

25 Ενεργοποίηση Απόπτωσης
2. Επιπρόσθετα, τα CTL (όχι τα NK) εκφράζουν το Fas συνδέτη στην επιφάνειά τους: Συνδέονται με το Fas στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου, ενεργοποιώντας την απόπτωση. Η σύνδεση του συνδέτη Fas του CTL στο Fas (CD95) του κυττάρου-στόχου οδηγεί στην ενεργοποίηση κυτταρικών πρωτεασών που λέγονται κασπάσες, οι οποίες στη συνέχει ενεργοποιούν μία αλληλουχία γεγονότων που οδηγούν στην απόπτωση.

26 Επαγωγή και Καταστολή της Απόπτωσης από Ιούς
Η απόπτωση κατά την ιογενή λοίμωξη είναι μία σημαντική έμφυτη απάντηση στην ιογενή λοίμωξη. Η ρύθμισή της είναι μία πολύπλοκη διαδικασία κατά την οποία οι ιοί παρεμβαίνουν την κυτταρική βιοχημεία και συχνά προκαλούν μία αποπτωτική απάντηση: Σύνδεση με ιϊκούς υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια  μηχανισμοί μεταβίβασης σημάτων που οδηγούν στην απόπτωση. Ενεργοποίηση του PKR (τελεστής ιντερφερονών). Ενεργοποίηση p53: (είτε παύση ανάπτυξης, ή απόπτωση). Μεταγραφική απορρύθμιση: Ιοί που κωδικοποιούν ρυθμιστικές πρωτεΐνες μεταγραφής μπορεί να προκαλέσουν μία αποπτωτική διαδικασία. Έκφραση ξένων πρωτεϊνών: Υπερ-έκφραση ιϊκών πρωτεϊνών στα τελευταία στάδια του ενδοκυττάριου κύκλου τους, μπορεί επίσης να προκαλέσει απόπτωση μέσω μίας ποικιλίας μηχανισμών.

27 Αποπτωτικοί Μηχανισμοί

28 Ιντερφερόνες Τρεις τύποι: α, β και γ:
1) IFN-α: Τουλάχιστον 15 είδη, στενά συσχετιζόμενα, μερικά διαφέρουν μεταξύ τους μόλις 1 αμινοξύ. Συντίθεται κυρίως από λεμφοκύτταρα. 2) IFN-β: Κωδικοποιείται από 1 γονίδιο, συντίθεται κυρίως από ινοβλάστες. 3) IFN-γ: Κωδικοποιείται από 1 γονίδιο, συντίθεται κυρίως από λεμφοκύτταρα.

29 Επαγωγή Σύνθεσης Ιντερφερονών
Λοίμωξη από τον Ιό: Αναστολή σύνθεσης κυτταρικών πρωτεΐνών από τον ιό  μειωμένη συγκέντρωση ενδοκυττάριων πρωτεϊνών-καταστολέων  αυξημένη μεταγραφή γονιδίων ιντερφερόνης. Γενικά, περισσότερο οι RNA ιοί από ότι οι DNA ιοί (εξαιρέσεις, π,χ, pox ιοί). Ιδιαίτερα ιοί με ds-RNA (ιοί με μονόκλωνο RNA, ή dsDNA δεν επάγουν ισχυρά την παραγωγή ιντερφερονών – η 2γής δομή του RNA είναι σημαντική, διαδικασία ανεξάρτητη νουκλεοτιδικής αλληλουχίας).

30 Δράση Ιντερφερονών Πολύ σημαντική στις ιογενείς λοιμώξεις.
Προστατεύει τα κύτταρα από βλάβες και θάνατο. Δε φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εκκαθάριση των ιογενών λοιμώξεων – τα υπόλοιπα τμήματα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι υπεύθυνα για αυτό. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών στα πρώτα στάδιά του μέσω πολλών μηχανισμών.

31 Δράση Ιντερφερονών Προκαλούν τη μεταγραφή ενός κυτταρικού γονιδίου που κωδικοποιεί την 2',5'-ολιγο A συνθετάση. Υπάρχουν τουλάχιστον 4 μοριακά είδη 2',5'-ολιγο A συνθετάσης, η παραγωγή των οποίων επάγεται από διαφορετικές μορφές ιντερφερόνης. Η συνθετάση αυτή ενεργοποιεί ένα ένζυμο πέψης RNA, την RNάση L, η οποία αποικοδομεί το ιϊκό γενωμικό RNAs, ιϊκά και κυτταρικά mRNA και κυτταρικά ριβοσωμικά RNA. Το τελικό αποτέλεσμα αυτού του μηχανισμού είναι μία μείωση στην πρωτεϊνοσύνθεση (λόγω της αποικοδόμησης mRNA και rRNA) και συνεπώς, το κύτταρο προστατεύεται από τη ζημιά που θα του προκαλούσε ο ιός.

32 Interferon Action

33 Δράση Ιντερφερονών 2Ος τρόπος: Ενεργοποίηση μίας πρωτεΐνης 68 kDa, της PKR (ενεργοποιούμενη από RNA κινάση). Η PKR φωσφορυλιώνει έναν κυτταρικό παράγοντα, τον eIF2a, ο οποίος απαιτείται από τα ριβοσώματα για την έναρξη της μετάφρασης. Συνεπώς, το καθαρό αποτέλεσμα αυτού του μηχανισμού είναι επίσης η αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης και αυτό ενισχύει τον μηχανισμό της 2',5'-ολιγο A συνθετάσης. 3ος μηχανισμός: εξαρτάται από το γονίδιο Μ στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 21, του οποίου η μεταγραφή επάγεται από τις IFN-α και –β, αλλά όχι τη –γ. Το προϊόν αυτού του γονιδίου αναστέλλει την πρωτογενή μεταγραφή του ιού της γρίππης, αλλά όχι άλλων ιών.

34 Interferon Action

35 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Αναστολή Περιοριζομένης από MHC I Παρουσίασης Αντιγόνων: Τα CTL μπορούν να απαντήσουν σε «ξένα» αντιγόνα μόνο όταν παρουσιάζονται από σύμπλοκα MHC I στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου. Αρκετοί ιοί παρεμβαίνουν στην έκφραση, ή στη λειτουργία του MHC I και διαφεύγουν της απάντησης των CTL. Π.χ. μειορρύθμιση της έκφρασης MHC I από αδενοϊούς και παρέμβαση στην επεξεργασία του αντιγόνου που απαιτείται για το σχηματισμό του συμπλόκου με το MHC I από τους ερπητοϊούς.

36 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Αναστολή Περιοριζομένης από MHC IΙ Παρουσίασης Αντιγόνων: MHC II αντιγόνα: Απαραίτητα για προσαρμοστικές λειτουργίες του ανοσοποιητικού – ενεργοποίηση της διαφοροποίησης και παραγωγής κλώνων ενεργών κυττάρων του ανοσοποιητικού που δρουν κατά των αντιγόνων. Οι ερπητοϊοί και οι παπιλλόμα ιοί παρεμβαίνουν στην επεξεργασία και έκφραση στην κυτταρική επιφάνεια των συμπλόκων of MHC II-αντιγόνου, αναστέλλοντας τη δράση των CTL.

37 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Aναστολή Λύσης Κυττάρων από NK: Ο pox ιός Molluscum contagiosum κωδικοποιεί ένα ομόλογο του MHC I το οποίο εκφράζεται στην επιφάνεια του μολυσμένου κυττάρου, αλλά δεν μπορεί να προσδεθεί σε ένα αντιγονικό πεπτίδιο, αποφεύγοντας, συνεπώς, τη νέκρωση από τα ΝΚ κύτταρα τα οποία θα ενεργοποιούνταν από την απουσία του MHC I στην κυτταρική επιφάνεια. Παρόμοιες πρωτεΐνες γίνονται από άλλους ιούς επίσης, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) και οι ερπητοϊοί γενικά φαίνεται να έχουν μία σειρά από πολύπλοκους μηχανισμούς αποφυγής νέκρωσης από ΝΚ κύτταρα.

38 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Aναστολή Δράσης Κυτταροκινών: Κυτταροκίνες: εκκριτικά πολυπεπτίδια που συντονίζουν σημαντικές λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος (φλεγμονή, κυτταρική ενεργοποίηση, πολλαπλασιασμός, διαφοροποίηση και χημειοτακτισμός). Μερικοί ιοί αναστέλλουν άμεσα την έκφραση συγκεκριμένων χημειοκινών. Οι ερπητοϊοί και οι pox ιοί κωδικοποιούν «ιοϋποδοχείς» - ιϊκά ομόλογα κυτταρικών υποδοχέων κυτταροκινών που ανταγωνίζονται με τους αυθεντικούς κυτταρικούς υποδοχείς κυτταροκινών, αλλά δεν μεταδίδουν διαμεμβρανικά σήματα. Ιϊκά μόρια σύνδεσης υψηλής συνάφειας μπορεί επίσης να εξουδετερώσουν άμεσα τις κυτταροκίνες Μόρια γνωστά ως «ιοκίνες» (virokines) μπλοκάρουν τους υποδοχείς κυτταροκινών χωρίς να ενεργοποιούν, όπως και πριν, την ενδοκυτταρική αλληλουχία μεταβίβασης σημάτων.

39 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Αντίσταση στις Ιντερφερόνες: Τα Epstein-Barr EBER RNA είναι παρόμοια στη δομή και λειτουργία με τα VA RNA των αδενοϊών. Η πρωτεΐνη EBNA-2 επίσης μπλοκάρει τη μεταβίβαση σημάτων που προκαλούνται από τις ιντερφερόνες. Ο ιός vaccinia αντιστέκεται στην αντιϊική δράση των ιντερφερονών. Το γονίδιο K3L κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που είναι ομόλογη στην eIF-2, η οποία αναστέλλει τη δράση του PKR. Επιπρόσθετα, η πρωτεΐνη E3L επίσης συνδέεται στο dsRNA και αναστέλλει ενεργοποίηση της PKR. Η λοίμωξη από πολιοϊούς επίσης ενεργοποιεί έναν κυτταρικό αναστολέα της PKR. Μία καψιδική πρωτεΐνη των ρεοϊών απομονώνει dsRNA και συνεπώς, αποτρέπει την ενεργοποίηση της PKR.

40 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Διαφυγή από την Αλληλουχία Συμπληρώματος: Οι οικογένειες των pox ιών, των ερπητοϊών και των ρετροϊών κωδικοποιούν μιμητικά μόρια των φυσιολογικών ρυθμιστών των πρωτεϊνών ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Οι Pox ιοί επίσης αναστέλλουν τον πολυμερισμό της πρωτεϊνης του συμπληρώματος C9, αποτρέποντας τη δημιουργία του μηχανισμού μεμβρανικής διαπερατότητας του συμπληρώματος.

41 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Παρέμβαση στους Μηχανισμούς Απόπτωσης Αντι-αποπτωτικοί Μηχανισμοί των Ιών: Ομόλογα Bcl-2: Ένας αριθμός ιών κωδικοποιούν ομόλογα Bcl-2 (αρνητικός ρυθμιστής της απόπτωσης). Αναστολή Κασπασών (πρωτεασών κυστεΐνης που προκαλούν απόπτωση). Αναστολή Fas/TNF. Ανστολή p53.

42 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Διαφυγή Χυμικής Ανοσίας: Γενετική Ποικιλομορφία των ιϊκών επιτόπων τους οποίους αναγνωρίζουν τα αντισώματα. Αυτό είναι δυνατόν μόνο για ιούς που έχουν εξεραιτικά μεγάλη γενετική ποικιλομορφία, π.χ. Picorna ιοί, influenza, HIV. Οι ερπητοϊοί χρησιμοποιούν ενναλλακτικές στρατηγικές, όπως π.χ. κωδικοποιούν ιϊκούς υποδοχείς Fc για να εμποδίσουν εξαρτώμενη από το Fc ανοσοποιητική ενεργοποίηση.

43 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Διαφυγή Χυμικής Ανοσίας: Μεταλλάξεις Γενετικός Ανασυνδυασμός Γενετική Ποικιλομορφία Αναδιευθέτηση Τμημάτων Γενετικού Υλικού (Γρίππη) Φυσική Επιλογή: Επιβίωση του Καλύτερα Προσαρμοσμένου – Δρα στο Υπόβαθρο της Γενετικής Ποικιλομορφίας (Πιθανολογική Διαδικασία) Έξελικτική Πίεση (Ανθρωπογενείς Αλλαγές, Ανοσοποιητικό Σύστημα, Εμβόλια, Αντιμικροβιακές Ουσίες) → Αποτελεί τον Παράγοντα που κατευθύνει τη Φυσική Επιλογή

44 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΟΙΚΙΛΟΜΟΡΦΙΑ
ΕΞΕΛΙΚΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΟΙΚΙΛΟΜΟΡΦΙΑ ΦΥΣΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΑ ΣΤΕΛΕΧΗ - ΕΞΕΛΙΞΗ

45 Διαφυγή των Ιών από το Ανοσοποιητικό Σύστημα
Υπέρτατη Μορφή Διαφυγής: Ο ιός κρύβεται πλήρως από το ανοσοποιητικό σύστημα! Π.χ. Στάδιο Προϊού στους Ρετροϊούς (ενσωμάτωση γενετικού υλικού του ιού στο γενετικό υλικό του ξενιστή

46 Πρόληψη Ιογενών Λοιμώξεων: Εμβόλια
Δύο τρόποι δράσης για την καταπολέμηση των ιογενών λοιμώξεων: Πρόληψη και Θεραπεία. Πρόληψη: 1) Δημόσια και προσωπική υγιεινή, 2) Εμβολιασμός. ΠΡΟΤΙΜΟΤΕΡΗ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Θεραπεία: Συχνά δύσκολη και ακριβή, η περισσότερη ζημιά στα κύτταρα κατά τις ιογενείς λοιμώξεις συμβαίνει στα πρώτα στάδια της λοίμωξης, συνήθως πριν την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων.

47 Σχεδιασμός Εμβολίων κατά των Ιογενών Λοιμώξεων
Επειδή προσπαθούμε να μιμηθούμε την πλήρη απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της ΜΝΗΜΗΣ, δηλαδή της ανοσίας για μία αποτελεσματική καταπολέμηση του ιού) πρέπει να γνωρίζουμε πρώτα καλά τόσο τα στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος που κινητοποιούνται για να καταπολεμήσουν έναν συγκεκριμένο ιό, όσο και τα διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής του τα οποια αποτελούν στόχο του ανοσοποιητικού.

48 Σχεδιασμός Εμβολίων κατά των Ιογενών Λοιμώξεων
Τα εμβόλια πρέπει να ενεργοποιούν όσο το δυνατόν περισσότερους αμυντικούς μηχανισμούς του σώματος. Δηλαδή στην πράξη, να μιμηθούμε την ασθένεια χωρίς την παθογένειά της. Η συλλογική ανοσία («ανοσία αγέλης») προέρχεται από το ρήγμα στην επιδημική εξάπλώση ενός ιού η οποία συμβαίνει όταν ένα ικανοποιητικά μεγάλο ποσοστό του πληθυσμού έχει εμβολιασθεί. Η στρατηγική αυτή είναι πιο αποτελεσματική όταν δεν υπάρχει εναλλακτικός ξενιστής για τον ιό, π.χ. ιλαρά.

49 Είδη Εμβολίων

50 Εμβόλια Απενεργοποιημένων Ιών
Παράγονται με έκθεση του ιού σε χημικό/φυσικό παράγοντα νέκρωσης του ιού (π.χ. φορμαλίνη, θερμότητα) υπό αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες. Σκοπός: Απώλεια μολυσματικότητας και λοιμογόνου δράσης χωρίς απώλεια αντιγονικότητας. Πλεονεκτήματα: Αποτελεσματικά ανοσογόνα Σταθερά Μικρός κίνδυνος λοίμωξης συνδεόμενης με εμβόλιο, γενικά. Δεν είναι εφικτή η παραγωγή τους για όλους τους ιούς (π.χ. ιλαρά, απώλεια αντιγονικότητας κατά την επεξεργασία). Μερικές φορές όχι τόσο αποτελεσματικά όσο τα εμβόλια με «ζωντανούς» ιούς (αποτυχία ενεργοποίησης κυτταρική ανοσία και ανοσία στους βλεννογόνους).

51 Εμβόλια «Ζωντανών», Εξασθενημένων Ιών
Εξασθενημένοι ιοί με μειωμένη παθογένεια προκαλούν ανοσολογική απάντηση χωρίς να προκαλούν ασθένεις γενικά. Το εμβολιακό στέλεχος του ιού μπορεί να είναι φυσικό (π.χ. ιός cowpox για εμβολιασμό κατά συγγενούς ιού ευλογιάς) ή τεχνικώς εξασθενημένο in vitro (π.χ. στοματικό εμβόλιο Sabin κατά πολιομυελίτιδας). Πλεονεκτήματα: Καλά ανοσογόνα (πλήρης ιός). Μακροχρόνια και κατάλληλη ανοσία. Μειονεκτήματα: Βιοχημικά και γενετικά ασταθή: μπορεί να χάσουν μολυσματικότητα, ή αναστρέφονται σε παθογόνα στελέχη απροσδόκητα (π.χ. εμβόλιο Sabin και VAPP – συνδεόμενη με το εμβόλιο παραλυτικήπολιομυελίτιδα). Δύκολο να παραχθεί κατά παραγγελία, δεν υπάρχει ένας γενικός μηχανισμός αξιόπιστης και ασφαλούς εξασθένησης ιών για εμβόλια..

52 Εμβόλια Υπομονάδων Αποτελούνται από μερικά τμήματα του ιού, υποτίθεται αρκετά για να προκαλέσουν μία προστατευτική απάντηση του ανσοσποιητικού, με το πλεονέκτημα, όμως, ότι δεν ενέχουν κίνδυνο λοίμωξης. Γενικά, είναι ασφαλή (σπάνια προκαλούν δυσάρεστες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού). Προς το παρόν, γενικά είναι τα λιγότερο αποτελεσματικά και περισσότερο ακριβά (εξαιρέσεις, π,χ, εμβόλιο Ηπατίτιδας Β). Τεχνικά προβλήματα: Σχετικά φτωχή αντιγονικότητα Ανάγκη για νέα συστήματα χορήγησης (ενισχυτικά πρόσληψης, κ.λ.π.).

53 Εμβόλια Υπομονάδων Υπάρχουν αρκετές κατηγορίες αυτού του τύπου εμβολίων: Συνθετικά εμβόλια (π.χ. μικρά πεπτίδια που έχουν συντεθεί με χημικές διεργασίες). Εμβόλια που έχουν παραχθεί με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA (π.χ. Ηπατίτιδας Β). Ιοί-φορείς, δηλαδή ανασυνδυασμένα ιϊκά γονιδιώματα γενετικώς τροποποιημένα να εκφράζουν προστατευτικά αντιγόνα από (ξένους προς αυτά) παθογόνους ιούς.

54 DNA Εμβόλια Αποτελούνται μόνο από ένα μόριο DNA που κωδικοποιεί το αντιγόνο που μας ενδιαφέρει και πιθανότατα, σχετικςέ κυτταροκίνες. Η φιλοσοφία πίσω από αυτά τα εμβόλια είναι ότι το γονίδιο που μας ενδιαφέρει θα εκφρασθεί in vivo, δημιουργώντας μικρά ποσά αντιγονικής πρωτεΐνης η οποία προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα έτσι, ώστε να απαντήσει ταχέως και αποτελεσματικά όταν αντιμετωπίσει το πραγματικό αντιγόνο. Θεωρητικά, αυτά τα εμβόλια μπορούν να παραχθούν γρήγορα και να ανεργοποιήσουν αποτελεσματικά και το χυμικό και το κυτταρικό κομμάτι του ανοσοποιητικού συστήματος.