Κινολόνες Ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος Αντισηπτικά ουροφόρων οδών

Παραδείγματα φαρμάκων & η χρήση τους: ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Παραδείγματα φαρμάκων & η χρήση τους: Σιπροφλοξασίνη: είναι η πιο ισχυρή, έχει αντιμικροβιακό φάσμα παρόμοιο με εκείνο της νορφλοξασίνης και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από ψευδομονάδα σε ασθενείς με κυστική ίνωση Νορφλοξασίνη: χρήση στην θεραπεία επιλεγμένων και μη επιλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος και στην θεραπεία της προστατίτιδας Λεβοφλοξασίνη (ισομερές Οφλοξασίνης): χρήση για στη θεραπεία της προστατίτιδας από Ε. coli, καθώς και για σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, με εξαίρεση τη σύφιλη Τροβαφλοξασίνη & μοξιφλοξασίνη: δράση ενάντια στους gram θετικούς οργανισμούς και στα αναερόβια Γκατιφλοξασίνη: δράση ενάντια στις αναπνευστικές λοιμώξεις

ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Μηχανισμός δράσης: εισέρχονται στο κύτταρο με παθητική διάχυση, μέσω υδρόφιλων πρωτεϊνικών διαύλων γεμάτων με νερό (πορίνες) που εντοπίζονται στην εξωτερική επιφάνεια της μεμβράνης Αναστέλλουν τον αναδιπλασιασμό του βακτηριακού DNA σχηματισμός 3πλου συμπλόκου (κινολόνη, ενζυμο και DNA) αναστέλλει το στάδιο της επανασύνδεσης και η ρήξη του DNA προκαλεί τον κυτταρικό θάνατο Αντιμικροβιακό φάσμα: έχουν βακτηριογόνο δράση (εξαρτώμενη από την συγκέντρωση) , είναι αποτελεσματικές εναντίον gram-αρνητικών μικροοργανισμών (π.χ. ψευδομονάδες, εντεροβακτηρεοειδή) και μυκοβακτηρίδια, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της βλεννόρροιας (εκτός της σύφιλης) και έχουν μικρή δράση εναντίον των αναερόβιων Μηχανισμοί ανάπτυξης Ανθεκτικότητας Τροποποίηση στόχου: οφείλεται στην ελάττωση συγγένειας των φθοριοκινολόνων και τη ισοπομεράση ΙV η οποία υφίσταται μεταλάξεις Ελαττωμένη συσσώρευση στο βακτηριακό κύτταρο: οφείλεται στην μείωση των πρωτεϊνών πορίνης και στην παρουσία ενεργο-εξαρτώμενου συστήματος απέκκρισης

ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Φαρμακοκινητική Απορρόφηση: Η νορφλοξασίνη, όταν χορηγείται από το στόμα, απορροφάται σε ποσοστό 35-70%, ενώ οι υπόλοιπες φθοριοκινολόνες σε ποσοστό 70-90% (διατίθεται και ενδοφλέβια) Κατανομή: σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος (1Ο έως 40%) και καλή κατανομή σε όλους τους ιστούς και τα υγρά του σώματος (στα οστά, ούρα, νεφρό, προστατικό ιστό, πνεύμονες) με περιορισμένη διείσδυση στο ΕΝΥ Απέκκριση: από τους νεφρούς Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερικές διαταραχές, προβλήματα στο ΚΝΣ και στο συνδετικό ιστό, νεφροτοξικότητα, φωτοτοξικότητα, ηπατοτοξικότητα Αντενδείξεις: εγκυμοσύνη, σε γυναίκες που θηλάζουν, άτομα κάτω των 18 ετών

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Αντιόξινα με αργίλιο ή μαγνήσιο και συμπληρώματα με ψευδάργυρο ή σίδηρο μειώνουν την απορρόφηση Η σιπροφλοξασίνη, η οφλοξασίνη και η ενοξασίνη εμποδίζουν το μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, αυξάνουν τα επίπεδά της στον ορό όπως επίσης μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα της βαρφαρίνης, της καφεΐνης (caffeine) και της κυκλοσπορίνης Η σιμετιδίνη (cimetidine) εμποδίζει την απέκκριση των φθοριοκινολονών

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ ΦΥΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ . Το φυλλικό οξύ δεν μπορεί να συντεθεί από τον άνθρωπο και έτσι προσλαμβάνεται από την τροφή Όταν υπάρχει έλλειψη φυλλικού οξέος τα κύτταρα δεν μπορούν να αναπτυχθούν ούτε να διαιρεθούν Πολλά βακτήρια είναι αδιαπέραστα στο φυλλικό οξύ και για αυτό εξαρτώνται από την ικανότητά τους να συνθέτουν φυλλικό de novo Τύποι ανταγωνιστών φυλλικού οξέος: Οι σουλφοναμίδες είναι μία οικογένεια αντιβιοτικών που αναστέλλουν τη σύνθεση του φυλλικού οξέος H τριμεθροπίνη εμποδίζει τη μετατροπή του φυλλικού οξέος προς τη δραστική μορφή ως συνένζυμο

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Στην κλινική πράξη είναι συνθετικές ενώσεις δομικά ανάλογες του π-αμινοβενζοϊκού οξέος (ΡΑΒΑ) που αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού φυλλικού οξέος και τον σχηματισμό της μορφής του που δρά ως συνενζυμο Έχουν μικρό κόστος και εμφανίζουν συνεργική δράση με την τριμεθοπρίμη Αντιμικροβιακό φάσμα: είναι αποτελεσματικές σε συγκεκριμένες βακτηριακές λοιμώξεις όπως το τράχωμα και οι ουρολοιμώξεις και τα εντεροβακτήρια και σε συνδυασμό με την πυριμεθαμίνη χρησιμοποιείται για την τοξοπλάσμωση και την χλωροκίνη ελονοσία Αντοχή: μικροοργανισμοί που συνθέτουν οι ίδιοι το φυλλικό οξυ είναι ευαίσθητοι στις σουλφοναμίδες ενώ επίκτητη βακτηριακή αντοχή μπορεί να προκύψει από πλασμιδιακές μεταφορές ή από τυχαίες μεταλλάξεις

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Φαρμακοκινητική: Χορήγηση: καλή απορρόφηση από το στόμα ή με μορφή υπόθετου για την θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών νόσων του εντέρου ή ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς που δεν μπορούν να το λάβουν από το στόμα ή τοπικά (οξική μαφενίδη) σε βαριά εγκαύματα (λιγότερες περιπτώσεις σηψαιμίας) Κατανομή: κατανέμονται σε ολόκληρη την ποσότητα ύδατος του οργανισμού, διεισδύουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, στο μητρικό γάλα και διαπερνούν τον πλακούντα Μεταβολισμός: γίνεται κυρίως στο ήπαρ και τα προϊόντα στερούνται αντιμικροβιακής δράσης, όμως μπορούν να αποβούν τοξικά προκαλώντας κρυσταλλουρία και πιθανή βλάβη στους νεφρούς Αποβολή: από τους νεφρούς Ανεπιθύμητες ενέργειες: κρυσταλλουρία, υπερευαισθησία-αλλεργίες, αιμοποιητικές διαταραχές, πυρηνικός ίκτερος Αντενδείξεις: νεογνά και βρέφη < 2 μηνών, σε έγκυες στο τέλος της κυήσεως, ασθενείς που λαμβάνουν μεθαναμίνη

ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ Αναστέλλει ισχυρά την δράση της βακτηριακής αναγωγάσης του διυδροφυλλικού με αποτέλεσμα να μειώνεται η σύνθεση πουρινών, πυριμιδινών και αμινοξέων Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οξείες ουρολοιμώξεις και σε θεραπεία μικροβιακής προστατίτιδας και κολπίτιδας Δεν μπορεί να αναστείλει την δράση Gram-αρνητικών βακτηρίων επειδή υπάρχει μικρότερη συγγένεια Εχει παρόμοιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες με την σουλφομεθοξαζόλη δημιουργεί όμως υψηλότερες συγκεντρώσεις στα σχετικά όξινα προστατικά και κολπικά υγρά επειδή συμπεριφέρεται ως ασθενής βάση Μπορεί να δημιουργήσει κατάσταση έλλειψης φυλλικού οξέος (μεγαλοβλαστική αναιμία, λευκοπενία και ακοκκιοκυτταραιμία)

ΚΟ-ΤΡΙΜΟΞΑΖΟΛΗ Είναι ο συνδυασμός της σουλφαμεδοξαζόλης με την τριμεθοπρίμη και εμφανίζει μεγαλύτερη αντιμικροβιακή δράση ( π.χ. ουρολοιμώξεις, αναπνευστικές λοιμώξεις), ευρύτερο φάσμα δράσης, και λιγότερο συχνή αντοχή από κάθε ουσία ξεχωριστά Δρα προκαλώντας αναστολή δύο διαδοχικών φάσεων στη σύνθεση του τετραυδροφυλλικού οξέος Είναι λιποδιαλυτή ουσία με μεγαλύτερο όγκο κατανομής από την σουλφαμεδοξαζόλη και η χορήγηση γενικά γίνεται από το στόμα εκτός από περιπτώσεις βαριάς πνευμονίας που χορηγείται ενδοφλεβίως Η αποβολή γίνεται μέσω των ούρων Ανεπιθύμητες ενέργειες: δερματολογικές, γαστρεντερικές (εμφάνιση ναυτίας, εμέτων, γλωσσίτιδας και στοματίτιδας), αιματολογικές (μεγαλοβλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία), Σε ασθενείς με ΑΙDS η χορήγηση μπορεί να προκαλέσει πυρετό, εξανθήματα, διάρροια Αλληλεπίδρα με βαρφαρίνη

ΑΝΤΙΣΗΠΤΙΚΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΦΟΡΩΝ ΟΔΩΝ Οι λοιμώξεις των ουροφόρων οδών σε ηλικιωμένους και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας είναι ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα που αντιμετωπίζουν οι ιατροί της πρωτοβάθμιας περίθαλψης Η Escherichia coli είναι το συχνότερο παθογόνο που ευθύνεται για το 80% περίπου των μη επιπλεγμένων λοιμώξεων του ανώτερου και κατώτερου ουροποιητικού Ο Staphylococcus saprophyticus είναι το δεύτερο σε συχνότητα παθογόνο αίτιο Άλλα συνήθη παθογόνα είναι η Klebsiella pneumoniae και ο Proteus mirabilis.

Μεθεναμίνη Μηχανισμός δράσης: διασπάται μέσα σε χρονικό διάστημα 3 ωρών μέσα σε όξινο ρΗ στα ούρα, παράγοντας έτσι φορμαλδεύδη η οποία είναι τοξική για τα περισσότερα βακτήρια Αντιμικροβιακό φάσμα: κυρίως για χρόνια κατασταλτική θεραπεία Τα βακτήρια που διασπούν την ουρία και κάνουν τα ούρα αλκαλικά εμφανίζουν συνήθως ανθεκτικότητα στη δράση της. Φαρμακοκινητική: χορηγείται από το στόμα ενώ στην ουροδόχο κύστη, εκτός από τη φορμαλδεύδη, παράγεται και ιόν αμμωνίου. Κατανομή: Κατανέμεται καλά στα υγρά του σώματος και δεν εμφανίζει συστηματική τοξικότητα Αποβολή: στα ούρα Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερική δυσφορία, ενώ σε μεγάλες δόσεις αναπτύσσονται πρωτεϊνουρία, αιματουρία και εξανθήματα

Νιτροφουραντοίνη Χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά για τη θεραπεία των ουρολοιμώξεων, λόγω της τοξικότητας και του στενού αντιμικροβιακού της φάσματος. Μηχανισμός δράσης: τα ευαίσθητα βακτήρια ανάγουν το φάρμακο προς έναν ενεργό παράγοντα που αναστέλλει διάφορα ένζυμα και καταστρέφει το DNA (η δραστικότητα του φαρμάκου είναι μεγαλύτερη σε όξινα ούρα) Αντιμικροβιακό φάσμα: είναι χρήσιμο κατά της Escherichia coli, ενώ άλλα gram-αρνητικά βακτήρια των ουροφόρων οδών μπορεί να είναι ανθεκτικά Ανθεκτικότητα: Η αντοχή είναι ιδιοσυστασιακή, εχει σχέση με την αδυναμία αναγωγής της νιτροομάδας παρουσία οξυγόνου Φαρμακοκινητική: Το φάρμακο απορροφάται πλήρως όταν χορηγείται από το στόμα, αποβάλλεται γρήγορα με σπειραματική διήθηση και χρωματίζει τα ούρα καστανά Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερικές διαταραχές, οξεία πνευμονίτις, νευρολογικές διαταραχές, αιμολυτική αναιμία