ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Το πάγκρεας είναι ταυτόχρονα ενδοκρινής αδένας που παράγει τις πεπτιδικές ορμόνες ινσουλίνη, γλυκαγόνη και σωματοστατίνη, καθώς και εξωκρινής αδένας που παράγει πεπτικά ένζυμα. Οι πεπτιδικές ορμόνες εκκρίνονται από κύτταρα που εντοπίζονται στα νησίδια του Langerhans. Αυτές οι ορμόνες παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταβολικής δραστηριότητας του σώματος και με τον τρόπο αυτό βοηθούν στη διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης στο αίμα. Η υπερινσουλιναιμία μπορεί να προκαλέσει έντονη υπογλυκαιμία. Πιο συχνά, μια σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης (όπως στο σακχαρώδη διαβήτη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπεργλυκαιμία.
ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Είναι μια ετερογενής ομάδα συνδρόμων πoυ όλα χαρακτηρίζονται από αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, η οποία προκαλείται από μια σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης. Η ανεπαρκής απελευθέρωση ινσουλίνης επιδεινώνεται από την περίσσεια γλυκαγόνης. Ο διαβήτης προσβάλλει περίπου 1Ο εκατομμύρια άτομα ή περίπου το 5% του πληθυσμού των ΗΠΑ, και είναι η 8η αιτία θανάτου στη χώρα. Οι διαβητικοί μπορούν να διαιρεθούν σε δύο ομάδες, ανάλογα με τις ανάγκες τους σε ινσουλίνη: στον ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (τύπου Ι ή IDDM/lnsulin-Dependent Diabetes Mellίtus) και στο μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (τύπου ΙΙ ή NIDDM/Non-InsulίnDependent Diabetes Mellίtus).
Διαβήτης τύπου Ι (ιvσουλιvοεξαρτώμεvος, IDDM) Προσβάλλει πιο συχνά νεαρά άτομα, αλλά μπορεί να εμφανιστεί και σε ενήλικες. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, η οποία προκαλείται από μαζική βλάβη των β-κυττάρων ή νέκρωσή τους. Η απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων μπορεί να οφείλεται σε προσβολή από ιό, σε δράση χημικών τοξικών ή πιο συχνά σε αυτοαντισώματα που κατευθύνονται εναντίον των β-κυττάρων. Λόγω της καταστροφής των β-κυττάρων, το πάγκρεας αδυνατεί να ανταποκριθεί στην πέψη της γλυκόζης και ο διαβητικός τύπου Ι παρουσιάζει τα κλασικά συμπτώματα της ινσουλινικής ανεπάρκειας (πολυδιψία, πολυουρία και πολυφαγία). Οι διαβητικοί τύπου Ι χρειάζονται εξωγενή ινσουλίνη για να αποφύγουν την υπεργλυκαιμία και την απειλητική για τη ζωή κετοξέωση.
Αίτια του διαβήτη τύπου Ι Η πέψη ενός γεύματος φυσιολογικά ακολουθείται από μια έξαρση της έκκρισης ινσουλίνης, ως απάντηση στην παροδική αύξηση των επιπέδων γλυκόζης και αμινοξέων στην κυκλοφορία. Κατά τη διάρκεια της περιόδου που ακολουθεί τη φάση της απορρόφησης, τα β-κύτταρα διατηρούν μια βασική έκκριση η οποία συντηρεί την ινσουλίνη στα βασικά, χαμηλά της επίπεδα. Όμως, ο διαβητικός τύπου Ι ουσιαστικά δε διαθέτει λειτουργικά β-κυττάρων και δεν είναι σε θέση ούτε να ανταποκριθεί στις διακυμάνσεις των "καυσίμων" που κυκλοφορούν στο αίμα ούτε να διατηρήσει ένα βασικό έστω εκκριτικό επίπεδο ινσουλίνης. Η ανάπτυξη και η εξέλιξη της διαβητικής νευροπάθειας, νεφροπάθειας και αμφιβληστροειδοπάθειας, σχετίζεται άμεσα με το βαθμό ελέγχου της γλυκαιμίας.
Θεραπεία του διαβήτη τύπου Ι Ο διαβητικός τύπου Ι είναι αναγκασμένος να βασίζεται στην εξωγενή ινσουλίνη προκειμένου να ελέγξει την υπεργλυκαιμία, να διατηρεί αποδεκτά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και να αποτρέπει την κετοξέωση. Ο στόχος της χορήγησης ινσουλίνης σε διαβητικούς τύπου Ι είναι να διατηρηθούν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα όσο το δυνατόν πιο κοντά στο φυσιολογικό και να αποφευχθούν οι ευρείες διακυμάνσεις των επιπέδων της, οι οποίες πιθανώς να συμβάλλουν στην εμφάνιση μακροχρόνιων επιπλοκών. Η χρήση φορητών αναλυτών της γλυκόζης του αίματος έχει διευκολύνει τη στενή αυτοπαρακολούθηση και θεραπεία.
Διαβήτης τύπου ΙΙ (μη ιvσουλιvοεξαρτώμεvος, NIDDM) Σε αυτή την κατηγορία ανήκουν οι περισσότεροι διαβητικοί. Τα αίτια φαίνεται να είναι γενετικοί μάλλον παράγοντες, παρά ιοί ή αυτοαντισώματα. Οι μεταβολικές αλλαγές που παρατηρούνται είναι ηπιότερες από εκείνες που περιγράφηκαν για τον ΙDDΜ, αλλά οι μακροπρόθεσμες κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι εξίσου καταστροφικές (για παράδειγμα, οι αγγειακές επιπλοκές και οι επακόλουθες λοιμώξεις είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ακρωτηριασμό των κάτω άκρων).
Αίτια του διαβήτη τύπου ΙΙ Στο ΝΙDDΜ, το πάγκρεας διατηρεί κάποια λειτουργικότητα των β-κυττάρων, με αποτέλεσμα να υπάρχουν ~ αυξομειούμενα επίπεδα ινσουλίνης, που όμως δεν επαρκούν για τη διατήρηση της ομοιόστασης τής γλυκόζης. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ συχνά είναι παχύσαρκοι. Ο διαβήτης τύπου ΙΙ πολλές φορές συνοδεύεται από αντοχή των οργάνων-στόχων απέναντι στην ινσουλίνη, περιορίζοντας έτσι την ανταπόκρισή τους τόσο προς την ενδογενή, όσο και προς την εξωγενή ινσουλίνη. Σε κάποιες περιπτώσεις, η αντοχή προς την ινσουλίνη οφείλεται σε μειωμένο αριθμό ή σε μεταλλάξεις των υποδοχέων ινσουλίνης. Ωστόσο, πιστεύεται ότι για τους περισσότερους ασθενείς ευθύνεται κάποια αδιευκρίνιστη ακόμα ανωμαλία στις διεργασίες που ακολουθούν μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της.
Θεραπεία του διαβήτη τύπου ΙΙ Ο στόχος της θεραπείας είναι να διατηρηθούν οι αιματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης εντός των φυσιολογικών ορίων και να αποφευχθεί η ανάπτυξη των μακροπρόθεσμων επιπλοκών της ασθένειας. Σε ορισμένους ασθενείς, η μείωση βάρους, η άσκηση και η διαιτητική προσαρμογή μειώνουν την αντοχή έναντι της ινσουλίνης και διορθώνουν την υπεργλυκαιμία του διαβήτη τύπου ΙΙ. Ωστόσο, οι περισσότεροι έχουν ανάγκη φαρμακολογικής παρέμβασης με υπογλυκαιμικά φάρμακα από το στόμα. Ίσως μάλιστα απαιτηθεί και ινσουλινοθεραπεία για την επίτευξη ικανοποιητικών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.
ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Είναι μια μικρή πρωτεΐνη, που αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες συνδεδεμένες με δισουλφιδικούς δεσμούς. Έκκριση της ινσουλίνης Ρυθμίζεται όχι μόνο από τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα αλλά και από άλλες ορμόνες, καθώς και μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ως επί το πλείστον, η έκκριση εκλύεται από την υψηλή γλυκόζη αίματος, την οποία προσλαμβάνουν και φωσφορυλιώνουν τα β-κυττάρων του παγκρέατος. Τα επίπεδα της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) ανέρχονται και αναστέλλουν τους διαύλους Κ+, οδηγώντας έτσι σε εκπόλωση της μεμβράνης και σε εισροή ιόντων Ca2+, η οποία προκαλεί εξωκυπάρωση της ινσουλίνης κατά ώσεις.
Πηγές της ινσoυλίνης Μπορεί να απομονωθεί από το βόειο ή το χοίρειο πάγκρεας. Ωστόσο, η ανθρώπινη ινσουλίνη σταδιακά αντικαθιστά στη θεραπεία την ορμόνη από ζώα. Η ανθρώπινη ινσουλίνη παράγεται από ειδικό στέλεχος της Eschericia Coli, το οποίο έχει τροποποιηθεί γενετικά ώστε να περιέχει το γονίδιο για την ανθρώπινη ινσουλίνη. Η χοίρεια ινσουλίνη είναι η πλησιέστερη, όσον αφορά τη δομή, προς την ανθρώπινη, διαφέροντας κατά ένα μόνο αμινοξύ. Χoρήγηση της ινσoυλίνης Επειδή είναι πρωτεΐνη, εάν ληφθεί από το στόμα θα αποδομηθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα. Για το λόγο αυτό, συνήθως χορηγείται με υποδόρια ένεση.
Ανεπιθύμητες ενέργειες της ινσουλίνης Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας είναι οι σοβαρότερες και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μια υπέρβαση της δόσης. Οι χρόνιοι διαβητικοί συχνά δεν παράγουν σε επαρκείς ποσότητες ούτε τις αντιρροπιστικές ορμόνες (γλυκαγόνη, επινεφρίνη, κορτιζόλη και αυξητική ορμόνη), οι οποίες φυσιολογικά παρέχουν αποτελεσματική προστασία από την υπογλυκαιμία. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν λιποδυστροφία και αλλεργικές αντιδράσεις.
ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Οι ινσουλίνες που προέρχονται από τα βοοειδή και τους χοίρους έχουν κατά το μεγαλύτερο μέρος τους αντικατασταθεί από την ανθρώπινη μορφή της, η οποία συντίθεται με τη χρήση της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DΝΑ. Σκευάσματα ινσουλίνης ταχείας δράσης (rapid acting) Η regular ινσουλίνη είναι μια βραχείας δράσης, διαλυτή, κρυσταλλική ψευδαργυρούχος ινσουλίνη (crystalline zinc insulin). Συνήθως χορηγείται υποδορίως (ή και ενδοφλεβίως σε επείγουσες καταστάσεις) και μειώνει το σάκχαρο του αίματος μέσα σε λίγα λεπτά. Σκευάσματα ινσουλίνης ενδιάμεσης δράσης (intermediate acting) Εναιώρημα ημιβραδείας (semilente) ινσουλίνης Εναιώρημα ισοφανικής ινσουλίνης (isophane insulin suspension) Βραδεία (Lente) ινσουλίνη Συνδυασμοί ινσουλίνης Σκευάσματα ινσουλίνης παρατεταμένης δράσης (long acting) Η υπερβραδεία (ultralente) ινσουλίνη είναι ένα ψευδαργυρούχο εναιώρημα κρυσταλλικής ινσουλίνης (suspension zinc insulin crystals) σε ρυθμιστικό διάλυμα οξικών, το οποίο αποτελείται από μεγάλα σωματίδια που διαλύονται αργά, προκαλώντας καθυστερημένη έναρξη της δράσης καθώς και παρατεταμένο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα.
Η συμβατική (standard) έναντι της εντατικοποιημένης (intensive) θεραπείας. Περιλαμβάνει ενέσεις ινσουλίνης δύο φορές την ημέρα, με αποτέλεσμα τη συγκράτηση των μέσων επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μεταξύ 225 και 275 mg/%, με την HbAlc να αποτελεί το 8 έως 9% της ολικής αιμοσφαιρίνης. Αντίθετα, το εντατικοποιημένο σχήμα επιδιώκει την ομαλοποίηση της αιματικής γλυκόζης μέσω συχνότερων ενέσεων ινσουλίνης (3 ή περισσότερες φορές την ημέρα, ανάλογα με τα μετρούμενα επίπεδα στο αίμα). Οι ασθενείς υπό εντατικοποιημένη αγωγή παρουσιάζουν μία μείωση κατά 60% των μακροπρόθεσμων επιπλοκών του διαβήτη - αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια - σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονται με το συμβατικό σχήμα. Ωστόσο, η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων κώματος και σπασμών που οφείλονται σε περίσσεια ινσουλίνης είναι ιδιαίτερα υψηλή στα εντατικά θεραπευτικά σχήματα.
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Χρήσιμες στη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη (ΝΙDDΜ), για την αντιμετώπιση του οποίου δεν επαρκεί μόνο η δίαιτα. Ο ασθενής με τις περισσότερες πιθανότητες να ανταποκριθεί καλά στα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα είναι εκείνος που ανέπτυξε διαβήτη μετά την ηλικία των 40 ετών και πάσχει από διαβήτη λιγότερο από 5 χρόνια. Οι ασθενείς με μακροχρόνια νόσο ίσως απαιτήσουν συνδυασμό ενός υπογλυκαιμικού φαρμάκου και ινσουλίνης, προκειμένου να ελεγχθεί η υπεργλυκαιμία. Οι από του στόματος υπογλυκαιμικές ουσίες δεν πρέπει να δίνονται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι.
Σουλφονυλουρίες Οι μηχανισμοί δράσης των περιλαμβάνουν: διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα β-κυττάρων του παγκρέατος μείωση των επιπέδων γλυκαγόνης του πλάσματος αυξημένη σύνδεση της ινσουλίνης στα όργανα στόχους και τους υποδοχείς της Τα κύρια φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι η τολβουταμίδη (tolbutamide) και τα παράγωγα δεύτερης γενιάς γλυβουρίδη (glyburide) και γλιπιζίδη (glipizide). Αφού απορροφηθούν από το πεπτικό, προσδένονται σε πρωτεΐνες του πλάσματος, μεταβολίζονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται από το ήπαρ ή τους νεφρούς. Αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, διότι η καθυστερημένη απέκκριση του φαρμάκου, καταλήγοντας σε άθροισή του, μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Οι σουλφονυλουρίες διέρχονται από τον πλακούντα και υπάρχει κίνδυνος να εξαντλήσουν την ινσουλίνη του εμβρυϊκού παγκρέατος. Για το λόγο αυτό, η πάσχουσα από ΝΙDDΜ έγκυος θα πρέπει να θεραπεύεται με ινσουλίνη.
Διγουανίδια Η μετφορμίνη (metformin) ως διγουανίδιο, διαφέρει από τις σουλφονυλουρίες στο ότι δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, ενώ ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι μικρότερος. Αρχικά δρα μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, κυρίως εμποδίζοντας τη νεογλυκογένεση. Μια πολύ σημαντική ιδιότητα είναι η ικανότητά της να μειώνει την υπερλιπιδαιμία. Ο ασθενής συχνά χάνει βάρος. Θεωρείται από κάποιους ειδικούς ως το φάρμακο εκλογής σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς τύπου ΙΙ. Απορροφάται καλά από το στόμα, δε δεσμεύεται από πρωτεΐνες του πλάσματος και δε μεταβολίζεται. Απεκκρίνεται με τα ούρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κυρίως από το ΓΕΣ. Σπάνια, περιγράφεται δυνητικά θανατηφόρος γαλακτική οξέωση. Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση της Β12. Το φάρμακο αντενδείκνυται σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια.
Αvαστολείς της α-γλuκοσιδάσης Πρόσφατα, εγκρίθηκε (ΗΠΑ) η ακαρβόζη (acarbose), ως φάρμακο χορηγούμενο από το στόμα, δραστικό για τη θεραπεία των ασθενών με ΝΙDDΜ και ως πιθανό συμπλήρωμα της ινσουλίνης για όσους πάσχουν από IDDM. Η ακαρβόζη αναστέλλει την α-γλυκοσιδάση στην εντερική ψηκτροειδή παρυφή και έτσι μειώνει την απορρόφηση του αμύλου και των δισακχαριτών. Αντίθετα με άλλα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα, η ακαρβόζη δε διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας, ούτε αυξάνει τη δράση της στους περιφερικούς ιστούς, για αυτό και δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο του, στους ασθενείς που ελέγχονται με δίαιτα, ή και σε συνδυασμό με άλλα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα ή ινσουλίνη. Απορροφάται δύσκολα και οι κύριες παρενέργειες είναι μετεωρισμός, διάρροιες και κοιλιακές κράμπες.