Ηπατοκαρκινογένεση στον ποντικό -Ακολουθεί το πολυσταδιακό μοντέλο ανάπτυξης, με πιθανή αρχική μετάλαξη στο γονίδιο Ha-ras

Ενώσεις με προαγωγική δράση στην ηπατοκαρκινογένεση

Άλλοι παράγοντες που προάγουν ηπατοκαρκινογένεση 1) Μερικά χολικά οξέα 2) Φυτικά προϊόντα όπως indole-3-carbinol 3) Τετραχλωράνθρακας και χλωροφόρμιο 4) Καρκινογόνα όπως 2-AAF 5) Δίαιτες με υψηλά επίπεδα οποτικού οξέος, σακχαρόζης, φρουκτόζης 6) Δίαιτες χωρίς χολίνη 7) Χειρουργικοί χειρισμοί όπως η μερική ηπατεκτομή

Μηχανισμοί προαγωγικής φάσης ηπατοκαρκινογένεσης Α) Κλωνικό πολλαπλασιασμό των αρχικά μεταλλαγμένων κυττάρων, μέσω αύξησης του ρυθμού πολλαπλασιασμού ή ελλάτωσης του ρυθμού κυτταρικού θανάτου. Β) Μεταβολές στις διόδους κυτταρικής επικοινωνίας (Gap junction). Γ) Σχηματισμό ελευθέρων ριζών του οξυγόνου.

Γενετικοί παράγοντες n Φυλετική προδιάθεση στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικών όγκων. n Μηχανισμοί γενετικής προδιάθεσης: 1) Απώλεια ετεροζυγωτίας (Loss of heterogygosity) 2) Γενετική αστάθεια 3) Μεταλλάξεις στο γονίδιο Ha-ras

Χημειοπροφύλαξη στον καρκίνο - Μηχανισμοί Χημειοπροφύλαξη = πρόληψη, αναστολή ή αντιστροφή της καρκινογενετικής διαδικασίας με χορήγηση χημικών ενώσεων (φάρμακα, τροφές).

Ανάπτυξη αυτόματων όγκων στο ήπαρ σε φυλές τρωκτικών

Χημειοπροφύλαξη στον καρκίνο Ο όρος χημειοπροφύλαξη χρησιμοποιείται για την πρόληψη, αναστολή ή αντιστροφή της καρκινογενετικής διαδικασίας είτε με τη χορήγηση ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων είτε με τη διατροφή.

Κατηγορίες χημειοπροφυλακτικών παραγόντων n Αναστολείς σχηματισμού του καρκινογόνου. n Παράγοντες παρεμπόδισης της δράσης του καρκινογόνου στην αρχική φάση της καρκινογενετικής διαδικασίας. n Παράγοντες καταστολής ή παρεμπόδισης της νεοπλασματικής ανάπτυξης στην προαγωγική και προοδευτική φάση της καρκινογένεσης.

Αναστολείς σχηματισμού του καρκινογόνου Κατηγορίες χημικών ουσιών Αναγωγικά οξέα Φαινόλες Σουλφιδρυλικές ενώσεις Αμινοξέα Παράγοντες Ασκορβικό οξύ Καφεϊκό οξύ, Φερουλικό οξύ, Γαλλικό οξύ Ν-ακετυλοκυστεϊνη Προλίνη, Θειοπρολίνη

Παράγοντες παρεμπόδισης της δράσης του καρκινογόνου

Αναστολείς ή επαγωγείς κυττοχρώματος P Phenylhexyl isothiocyanate αναστέλλει την ανάπτυξη όγκων που προκαλούνται από NNK στους πνεύμονες ποντικών. Όμως, προάγει την εμφάνιση όγκων παχέος εντέρου σε ποντικούς που έχουν λάβει azoxymethan και οισοφαγικών όγκων σε F344 αρουραίους που έχουν λάβει Ν-νιτροζομεθυλοβενζυλαμίνη. Indole-3-carbinol έχει χημειοπροφυλακτική ή συνκαρκινογόνα ή επαγωγική δράση.

Επαγωγείς ενζύμων της φάσης 2 n Η σουλφοραφάνη (επαγωγέας της GST) αναστέλλει τη χημικά προκαλούμενη ανάπτυξη όγκων του μαστού σε αρουραίους. n Το oltipraz (επαγωγέας της GST) αναστέλλει την καρκινογένεση σε πειραματικά μοντέλα καρκινογένεσης.

Εξουδετερωτές ηλεκτρόφιλων ουσιών και ελευθέρων ριζών n Ελλαγικό οξύ αντιδρά με diolepoxide του benzo[a]pyrene (BPDE) δίνοντας ομοιοπολικές ενώσεις. Η απενεργοποίηση αυτή αναστέλλει την προκαλούμενη από BPDE καρκινογένεση. n Αντικαρκινική δράση του β-καροτένιου, της βιταμίνης Ε και άλλων φαινολικών αντιοξειδωτικών ουσιών με το να εξουδετερώνουν ελεύθερες ρίζες.

Επαγωγείς ενζύμων αποκατάστασης βλαβών του DNA n Η βανιλίνη αναστέλλει τις μεταλλάξεις στα θηλαστικά και αποκαθιστά τις βλάβες του DNA. n Το ένζυμο poly(ADP-ribosyl)transferase (ADPRT) αποκαθιστά τις βλάβες του DNA. Η Ν-ακετυλοκυστεϊνη αποτρέπει την ελάττωση των επιπέδων του ενζύμου που προκαλείται από το AAF. n Αναστολή της ελλατωματικής επιδιόρθωσης του DNA.

Παράγοντες καταστολής της νεοπλασματικής ανάπτυξης 1) Αναστολείς μεταβολισμού πολυαμινών. 2) Επαγωγείς τελικής διαφοροποίησης. 3) Ρυθμιστές ‘οδού μετάδοσης μυνήματος’. 4) Ρυθμιστές δράσης ορμονών και αυξητικών παραγόντων. 5) Αναστολείς δράσης ογκογονιδίων. 6) Επαγωγείς κυτταρικής επικοινωνίας. 7) Αποκατάσταση της ανοσολογικής απάντησης. 8) Επαγωγείς απόπτωσης. 9) Επιδιορθωτές ανισορροπίας της μεθυλίωσης του DNA. 10) Αναστολείς αποικοδόμησης της βασικής μεμβράνης. 11) Αναστολείς μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος.

Αναστολείς μεταβολισμού των πολυαμινών n Αποκαρβοξυλάση της ορνιθίνης (ODC) καταλύει την ορνιθίνη σε πουτρεσκίνη. Επίπεδα ODC και πολυαμινών είναι αυξημένα στους καρκινικούς ιστούς. n Το 12-tetradecanoylphorbol-13-acetate αυξάνει δραστηριότητα της ODC και πολυαμινών στους προσβεβλημένους ιστούς. n Η α-difluoromethylornithine, το ελλαγικό οξύ και οι πολυφαινόλες αναστέλλουν τη δραστηριότητα της ODC.

Επαγωγείς τελικής διαφοροποίησης n Καρκινικά κύτταρα έχουν χάσει την ικανότητα να διαφοροποιούνται. Η αποκατάσταση της ικανότητας να διαφοροποιούνται, μπορεί να καταστείλλει την καρκινογένεση. Πχ. Βιταμίνη Α, ρετινοϊκό οξύ.

Ρυθμιστές της ‘οδού μετάδοσης του μυνήματος’ n Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) από τη διακυλογλυκερόλη. n Φλαβονοειδή και glycyrrhetinic acid αναστέλλουν τη δράση της PKC και έτσι καταστέλλουν την καρκινογένεση. n Ρετινοειδή και PKC αναστολείς δρουν σε κυτταροπλασματική μεμβράνη, πυρήνα και κυτταρόπλασμα επηρεάζοντας την έκφραση αυξητικών παραγόντων και μεταβολισμό πολυαμινών.

Ρυθμιστές δράσης ορμονών και αυξητικών παραγόντων n Μεταμορφωτικός παράγοντας-β (TGF-β) αναστέλλει κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στα νεοπλασματικά κύτταρα μειώνεται η σύνδεση του TGF-β με υποδοχέα κυτταροπλασματικής μεμβράνης. n Ταμοξιφένη συνδέεται με πυρηνικούς υποδοχείς των οιστρογόνων, αναστέλλοντας τη σύνδεση και δράση των οιστρογόνων. Τα οιστρογόνα εμφανίζουν δράση προαγωγέα.

Αναστολείς δράσης ογκογονιδίων n Ενεργοποίηση πρωτεϊνης ras με φαρνεσυλίωση. n Η D-limonene αναστέλλει τη φαρνεσυλίωση των G-πρωτεϊνών και τη φάση προόδου των όγκων του μαστού, σε αρουραίους που χορηγήθηκε MNU ή DMBA.

Επαγωγείς της κυτταρικής επικοινωνίας n Επικοινωνία μεταξύ κυττάρων μέσω διοδίων κυτταρικής επικοινωνίας (gap junctions) που είναι και ρυθμιστές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στην καρκινογενετική διαδικασία αναστέλλεται αυτή η επικοινωνία. n Β-Καροτένιο, canthaxanthine, ρετινοϊκό οξύ και βιταμίνη Α προάγουν την επικοινωνία των κυττάρων μέσω των gap junctions.

Αποκατάσταση ανοσολογικής απάντησης n Ρετινοϊκό οξύ αυξάνει κυτταροτοξικότητα των κυττάρων φυσικών φονέων (Natural killers, NK). n Βιταμίνη Ε προκαλεί διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Επαγωγείς της απόπτωσης n Η απόπτωση είναι παράμετρος ρύθμισης κυτταρικού πολλαπλασιασμού. n Η απόπτωση αναστέλλεται από προαγωγείς όπως το ΤΡΑ και ορμόνες. n Η επαγωγή της απόπτωσης μπορεί να αναστείλλει την καρκινογένεση. n Παράγοντες που επάγουν απόπτωση, πχ η ταμοξιφένη σε κύτταρα καρκίνου μαστού ή η σουλινδάκη που αναστέλλει ανάπτυξη πολυπόδων στο παχύ έντερο.

Επιδιορθωτές της ανισορροπίας της μεθυλίωσης του DNA n Ουσίες που αναστέλλουν την καρκινογένεση λειτουργούν σαν δότες μεθυλομάδων. n Πχ η μεθειονίνη που συμμετέχει μαζί με τις χολίνες, φολικό οξύ και βιταμίνη Β12 στη ρύθμιση του ενδοκυττάριου μεταβολισμού του μεθυλίου, αναστέλλει τους χημικά προκαλούμενους όγκους του μαστού σε αρουραίους.

Αναστολείς της αποικοδόμησης της βασικής μεμβράνης n Καρκινικά κύτταρα παράγουν ένζυμα που λύουν τη βασική μεμβράνη, με συνέπεια τη διήθηση των νεοπλασματικών κυττάρων. n Πχ οι πρωτεάσες κολλαγενάση, υαλουρονιδάση, καθεψίνη D, ελαστάση και ενεργοποιητές του πλασμινογόνου.

Αναστολείς του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος n Αραχιδονικό οξύ σε προσταγλαδίνες, προστακυκλίνες και θρομβοξάνια από κυκλοοξυγενάση. n Αραχιδονικό οξύ σε υδροξυεικοσατετραενοϊκά οξέα και λευκοτριένια από λιποοξυγενάση. n Δημιουργία ελευθέρων ριζών. n Αναστολείς κυκλοοξυγενάσης όπως ασπιρίνη, ινδομεθακίνη, ιμπουπροφένη, πιροξικάμη και αντιοξειδωτικές ουσίες είναι αναστολείς καρκινογένεσης. n Αναστολείς λιποοξυγενάσης όπως βιταμίνη Ε, αναστέλλουν την δημιουργία ελευθέρων ριζών και την προαγωγική φάση καρκινογένεσης.