Μεταπτυχιακό Μάθημα: Χημεία Μακροκυκλικών Συστημάτων ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ - ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ Μεταπτυχιακό Μάθημα: Χημεία Μακροκυκλικών Συστημάτων ΚΑΤΑΧΑΝΑΚΗΣ ΠΑΥΛΟΣ Α.Μ. 739 Επιστημονικά Επιβλέποντες: Καθ. Αθανάσιος Κουτσολέλος Ηράκλειο, 2014

1,4,7,10-tetraazacyclododecane Cyclen 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Εισαγωγή Δομή Μέθοδοι παρασκευής Υποκατεστημένες δομές Εφαρμογές Συμπεράσματα Βιβλιογραφία

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το Cyclen και τα παράγωγα ου είναι μακροκυκλικές ενώσεις. Μοιάζουν με τους crown ethers με την διαφορά ότι αντί για οξυγόνο περιέχουν άζωτο. Όπως και οι crown ethers ,τα cyclen είναι ικανά να συνδέονται επιλεκτικά με κατιόντα . Χρησιμοποιούνται ως ligand στη χημεία, για παράδειγμα, με τις χημικές ουσίες που χρησιμοποιούνται σε παράγοντες αντίθεσης στην μαγνητική τομογραφία.

Δομή Τα XXX aαποτελούνται από τέσσερα άζωτα ενωμένα μεταξύ τους μέσω μικρών ανθρακικών αλυσίδων. Στην περίπτωση που η αλυσίδα αποτελείται από δυο άτομα άνθρακα ονομάζονται cyclen. Παράγωγα των cyclen, κυρίως με τα Η των αζώτων να έχουν αντικατασταθεί με λειτουργικές ομάδες, χρησιμοποιούνται ευρέως. Τα κατιόντα μέταλλων που συναρμόζονται μπορεί να είναι Zn+2, Cu+2 ή ακόμα και κατιόντα λανθανιδών (Cations Eu3+, Gd3+, and Tb3+ ) , ακτινίδων (Lu) ή Υ σε κάποια υποκατεστημένα cyclen (dota) .

ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΥΝΘΕΣΗΣ http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo9606665?journalCode=joceah http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo016111d?journalCode=joceah http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=V78P0073 http://www.orientjchem.org/vol29no3/synthesis-of-a-new-cyclen-based-compound-as-a-potent-anti-tumor-medicine/

……………………………….. ………………………………..

……………………………….. ………………………………..

ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΔΟΜΕΣ http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2014/ob/c4ob00384e#!divAbstract http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10077483 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23720861 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9796981 http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/86734?lang=en&region=GR

(1,4,7,10-τετρα-αζα-κυκλοδωδεκάνο- N,N',N'',N''',τετραοξικό οξύ) Dota (1,4,7,10-τετρα-αζα-κυκλοδωδεκάνο- N,N',N'',N''',τετραοξικό οξύ) Η ένωση dota όπως επίσης και ενώσεις που προέρχονται από την αντικατάσταση μιας ή περισσοτέρων –CH3-COOH με άλλες λειτουργικές ομάδες χρησιμοποιείται έχει την δυνατότητα να συναρμοστεί με μέταλλα όπως το γαδολίνιο , το Υττριο ή το Λουτήτιο. http://en.wikipedia.org/wiki/DOTA_%28chelator%29

Το σύμπλοκο [Gd(DΟΤΑ)(H2O)]- είναι ανιονικό με φορτίο -1 και αριθμό συναρμογής 9. Περιέχει τέσσερα άτομα αζώτου, τέσσερα άτομα οξυγόνου των καρβοξυλικών ομάδων κι ένα συναρμοσμένο μόριο νερού. Η γεωμετρία του συμπλόκου είναι τετραγωνικό αντίπρισμα, με το νερό συναρμοσμένο στη θέση 2.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ : ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Στην Mαγνητική Tομογραφία χρησιμοποιούνται σκιαγραφικά για ακριβέστερο χαρακτηρισμό παθήσεων των διαφόρων παρεγχυματικών οργάνων, την απεικόνιση των αγγείων αλλά και των χοληφόρων και του γαστρεντερικού σωλήνα. Σαν σκιαγραφικά χρησιμοποιούνται παραμαγνητικές ουσίες που προκαλούν μείωση του χρόνου χαλάρωσης των πρωτονίων. H παραμαγνητική ουσία που χρησιμοποιήθηκε πρώτη είναι το γαδολίνιο (1988). Tο ιόν γαδολινίου (Gd3+) όπως όλα τα άτομα βαρέων μετάλλων είναι τοξικό στην ελεύθερη ασύνδετη μορφή του.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Χρήσεις-Μηχανισμός δράσης: Το σύμπλοκο [Gd(DΟΤΑ)(H2O)]- περιέχει ένα μόριο νερού συναρμοσμένο με το γαδολίνιο. Η ταχύτητα ανταλλαγής του νερού είναι μεγάλη και λόγω του ότι το Gd(III) είναι παραμαγνητικό προκαλεί την αύξηση του χρόνου αποδιέγερσης του νερού στους ιστούς που αυτό βρίσκεται. Οι ενώσεις αυτές κατανέμονται στο εξωκυττάριο υγρό και χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση σήματος στη Μαγνητική Τομογραφία. Έχουν γενική χρήση και χρησιμοποιούνται για την εξαγωγή συμπερασμάτωνπου αφορούν την ύπαρξη όγκων, φλεγμονής και αγγειακών αλλοιώσεων, τον προσδιορισμό της έκτασης και τη διαφοροποίηση τέτοιων αλλοιώσεων και την εμφάνιση των άμεσα γειτονικών περιοχών (μαστοί, θώρακας, άνω κοιλιακός και πλευρικός χώρος.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Τα σύμπλοκα χρησιμοποιούνται στην ενίσχυση της αντίθεσης στο μαγνητικό συντονισμό για τις παρακάτω παθήσεις : Παθήσεις εγκεφάλου και σπονδυλικής στήλης : όγκοι εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης και των παρακειμένων ιστών, πρόπτωση μεσοσπονδύλιου δίσκου, λοιμώξεις του Κ.Ν.Σ για την ενίσχυση της σκιαγραφικής αντίθεσης διαφόρων παθήσεων συμπαγών παρεγχυματικών οργάνων της άνω κοιλίας, του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου ή της πυέλου. Για τη σκιαγράφηση παθήσεων όπως επίσης και πρωτοπαθών και δευτεροπαθών όγκων του ήπατος . Οστεο-αρθρικές παθήσεις : όγκοι των οστών και των μαλακών μορίων, παθήσεις αρθρώσεων. Αγγειογραφία διαφόρων οργάνων

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Όγκος στον εγκέφαλο όπως φαίνεται στην μαγνητική τομογραφία

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΡΑΔΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η Στοχευμένη Ραδιονουκλιδική Θεραπεία Υποδοχέων Σωματοστατίνης στην Αντιμετώπιση των Νευροενδοκρινών Όγκων. http://www.hesmo.gr/sites/default/files/magazine/03-2013/18._EPISTHMONIKA_NEA_-_Stoxeumeni_therapeia_me_radioepisimasmena_analoga_somatostatinis.pdf

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΡΑΔΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο όρος ραδιοϊσοτοπική μοριακή στόχευση μπορεί να καθαρισθεί σαν η ειδική συγκέντρωση ενός διαγνωστικού ή θεραπευτικού ραδιοϊσοτόπου στα κύτταρα μέσω της σύνδεσης αυτών με μοριακές δομές. Η ραδιοϊσοτοπική μοριακή απεικόνιση και θεραπεία προϋποθέτουν ως εκ τούτου την ύπαρξη ενός κύτταρου ‐στόχου στο οποίο ενσωματώνεται ένα ραδιοεπισημασμένο μόριο.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΡΑΔΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Το οκτρεοτίδιο είναι ένα συνθετικό ανάλογο της σωματοστατίνης με υψηλή ικανότητα σύνδεσης. Το DOTA‐Tyr3‐octreotate είναι το νεότερο συνθετικό ανάλογο σωματοστατίνης με 9 φόρες μεγαλύτερη ικανότητα σύνδεσης. Η θεραπευτική χορήγηση ραδιοεπισημασμένων συνθετικών αναλόγων σωματοστατίνης αφορά ανεγχείρητους μεταστατικούς όγκους (όγκοι GEP, καρκίνος θυρεοειδούς κλπ) που υπερεκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης και δεν έχουν ανταποκριθεί στις προηγούμενες θεραπείες.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ Ένα ειδικό ραδιενεργό φάρμακο χορηγείται ενδοφλέβια και στη συνέχεια, μία ειδική κάμερα τοποθετείται πίσω από το σώμα, στην περιοχή όπου βρίσκεται το υπό εξέταση όργανο. Η κάμερα αυτή λαμβάνει σήματα από την παρουσία του ραδιενεργού φαρμάκου. Τα πιο συχνά σπινθηρογραφήματα που χρησιμοποιούνται από τους ουρολόγους είναι των οστών, των νεφρών και των όρχεων. Χρησιμοποιείται συχνά όταν από άλλες απεικονιστικές εξετάσεις υπάρχουν ενδείξεις για απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος ,στη διερεύνηση οστικών μεταστάσεων από καρκίνους του ουροποιητικού συστήματος (π.χ. νεφρών, κύστης, προστάτη). Σε υποψία συστροφής του όρχεως

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ – ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ Γίνεται χρήση του υτριου‐90 (90Y) και του λουτεσιου–177 (177Lu)8. Το 90Y–DOTA‐Tyr3‐octreotide και το 177Lu‐DOTA‐Tyr3‐octreotate εκπέμπουν β ακτινοβολία και επιπλέον εμφανίζουν μεγάλη πρόσληψη. Μεταθεραπευτικό σπινθηρογράφημα 1 ημέρα μετά χορήγηση 7,4 GBq (200 mCi) 177Lu‐DOTA‐Tyr3‐octreotate. Είναι εμφανής η συγκριτικά έντονη και εκτεταμένη πρόσληψη του 177Lu‐DOTA‐Tyr3‐octreotate στις ηπατικές μεταστάσεις.

Συμπεράσματα-Συζήτηση ………………………………..

Βιβλιογραφια ………………………………..