Κινολόνες Ευθυμία Γιαννιτσιώτη Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Α΄ ΕΣΥ Δ΄ Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Αθήνας Π ΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ

Πώς έχουμε στο μυαλό μας τις κινολόνες; Πώς έχουμε στο μυαλό μας τις κινολόνες; Αντιβιοτικά «ευρέως φάσματος» Αντιβιοτικά με IV & per os χορήγηση Αντιβιοτικά στην κοινότητα και στο νοσοκομείο Καλή ανοχή, συμμόρφωση και λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες

Κινολόνες Τρόπος δράσης –PK/PD Αντιμικροβιακό φάσμα Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλεπδράσεις Αντιμικροβιακή αντοχή

Fluoroquinolones δακτύλιος κινολίνης. + φθόριο (F) = φθοριοκινολόνες 10X δραστικότητα Fluoroquinolones F F

Νεώτερες κινολόνες (στην Ελλάδα) Οφλοξασίνη ( Tabrin) Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Πεφλοξασίνη (Labocton) Προυλιφλοξασίνη (Glimbax, Prixina) Λεβοφλοξασίνη ( Tavanic) Μοξιφλοξασίνη (avelox, Octegra)

Μηχανισμός δράσης κινολονών Αναστολή γυράσης DNA ( gyrA, gyr B-subunitis) και τοποϊσομεράσης IV ( par C, par E) οδηγεί σε αδυναμία συσπείρωσης της έλικας DNA στο χρωμόσωμα με αποτέλεσμα επιμήκυνση του κυττάρου και θάνατό του. Προσθηκη πυρολιδονης βελτιωνει δραστικότητα στα gram + .προσθηκη αζαδιλυκυκλικης ομάδας σε θεση 7 gram + Διαφορές Gram (+) & Gram (-) μικροοργανισμών

Φαρμακοκινητικές-δυναμικές ιδιότητες κινολονών Πολύ καλή βιοδιαθεσιμότητα Χαμηλή πρωτεϊνοσύνδεση Πολύ καλή κατανομή στους ιστούς Υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα * χοληφόρα, πνεύμονες, μακροφάγα & ουδετερόφιλα ουροποιητικό* * Εγκεφαλονωτιαίο υγρό, σίελος, οστά * ΕΞΑΙΡΕΣΗ: νορφλοξασίνη * * ΕΞΑΙΡΕΣΗ: μοξιφλοξασίνη

Πίνακας ΦΚ ιδιοτήτων φθοριοκινολονών δοση Cmax T ½ hours Βιοδιαθε-σιμότητα (%) Νεφρική κάθαρση Nορφλοξασίνη 400 po 1.5 3.3 50 234 Σιπροφλοξασίνη 500 po 400 IV 2.4 4.6 4 5-6 70 358 300 Οφλοξασινη 400 IV 5.5 4-5 6 >95 195 190 Λεβοφλοξασίνη 500 IV 5.7 6.4 6-8 99 116 94 Μοξιφλοξασίνη 4.5 4.4 11-12 8-15 88 43 - Eur J Clin Microbiol Infect 2003;22:203 Antimicrob agents Chemother 2000;44:2600

Δοσολογία κινολονών Οφλοξασίνη: 200 ή 400mg x 2 iv/po ή 800mg x 1 po Η δοσολογία αυξάνεται σε λοιμώξεις από ψευδομονάδα, δύσκολη εστία ( πχ οστά), παθογόνο με MIC C max/ MIC > 10

Μεταβολισμός κινολονών Απέκκριση Νεφρική: (λεβοφλοξασίνη, οφλοξασίνη) Ηπατική: μοξιφλοξασίνη μεικτή: ( σιπροφλοξασίνη)

Αναπροσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκεια Αναπροσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκεια Μοξιφλοξασίνη: καμία προσαρμογή Αναπροσαρμογή σε: Λεβοφλοξασίνη: 500mg/24h clearance <50 Σιπροφλοξασίνη ,Νορφλοξασίνη: clerance <30 Συνεχής αιμοδιήθηση(CVVH): καμία αλλαγή σε μοξιφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη 400mg/12-24h Λεβοφλοξασίνη 250 mg/24h

Ciprofloxacin and CVVHDF in critical ill patients daily dose: 400mg x 2 One hour infusion

Post-antibiotic effect FQ Gram (-): η δραστικότητα των κινολονών παρατηρείται και 2ωρο μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού in vitro

Κινολόνες Τρόπος δράσης –PK/PD Αντιμικροβιακό φάσμα Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες Ανεπιθύμητες ενέργειες-αληλλεπδράσεις Αντιμικροβιακή αντοχή

Αντιμικροβιακό φάσμα κινολονών Enterobacteriacae Ενδοκυττάρια παθογόνα Salmonella spp Ricketsia-Coxiella burnetti Shigella spp Chlamydia sp Campylobacter spp Brucella spp Yersinia enterocolitica Mycobacteria Escherichia coli Legionella sp Klebsiella spp Bartonella sp Aeromonas sp Neisseria spp anaerobes Moraxella cattarhalis Pseudomonas aeruginosa Gram (+) (Gram -) Staphylococci, S.pneumoniae

Περίπτωση #1 Ασθενής 45 ετών με κλινική Ασθενής 45 ετών με κλινική εικόνα πνευμονίας. Δυο 24 ωρα με υψηλό πυρετό, βήχα παραγωγικό χωρίς συνάχι χωρίς δύσπνοια ή ταχύπνοια PO2 75%. Ακτινογραφία θώρακος: λοβώδης πνευμονία. Ο γιατρός του συνταγογραφεί σιπροφλοξασίνη 500mg ανα 12ωρο. ??

Η επιλογή είναι Σωστή λάθος

Όμως ΔEN είναι ίδιες ολες οι κινολόνες!! «Τι Λωζάνη, τι Κοζάνη» ?? Όμως ΔEN είναι ίδιες ολες οι κινολόνες!! Σιπροφλοξασίνη: Gram(-) “αντιψευδομοναδική” κινολόνη. Λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη: «αναπνευστικές κινολόνες» Δραστικότητα έναντι gram (+) και πνευμονιόκοκκου! μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης

Αντιμικροβιακό φάσμα «αναπνευστικών κινολονών» Gram (+) Staphylococci (MRSA, MSSA) Streptococcus pneumoniae Αναερόβια (μοξιφλοξασίνη) Ατυπα Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia spp Μυκοβακτηρίδια Mycobacterium tuberculosis

Αντιμικροβιακό φάσμα «αναπνευστικών κινολονών» Gram (-) Moraxella catarrhalis Haemophilus influenza Neisseria spp Stenotrophomonas maltophilia

Πνευμονιόκοκκος και ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες κινολονών (MIC ) in vitro Κινολόνη MIC 90 (μg/ml) Streptococcus pneumoniae σιπροφλοξασίνη 2 οφλοξασίνη λεβοφλοξασίνη 1 μοξιφλοξασίνη 0.12

φαρμακοκινητική κινολονών συγκριτικά ( πνευμονας-αίμα) φαρμακοκινητική κινολονών συγκριτικά ( πνευμονας-αίμα) Kινολόνη Ορος (μg/ml) Υγρό που επαλείφει κυψελίδες (μg/ml) Κυψελιδικά μακροφάγα (μg/ml) σιπροφλοξασίνη 1.9+ 0.1 3.0+ 1.05 13.4+ 3.5 λεβοφλοξασίνη 4.1 10.9 27.7 μοξιφλοξασίνη 3.2 20.7 56.7 Από: Ε. Γιαμαρελλου στο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία», Αθήνα 2009

Κινολόνες Τρόπος δράσης –PK/PD Αντιμικροβιακό φάσμα Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις Αντιμικροβιακή αντοχή

Αλλα και η αναπνευστική κινολόνη είναι λάθος! O ασθενής μας : ελεύθερο ιστορικό, ΌΧΙ προηγούμενη λήψη β-λακταμών ή αλλεργία. ΓΙΑΤΙ να αποτελεί πρώτη επιλογή η κινολόνη? ΑΡΚΕΙ το κλασσικό σχήμα αμοξυκιλλίνη + μακρολίδη ΌΧΙ στην « ευκολία» της μιας δόσης

Λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη ως ΕΝΑΛΑΚΤΙΚΑ φάρμακα: Πότε? Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας ΚEΕΛΠΝΟ 2007 Λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη ως ΕΝΑΛΑΚΤΙΚΑ φάρμακα: Πότε? επι αλλεργίας στις β-λακτάμες Προηγούμενη χορήγηση άλλων αντιβιοτικών Επιδημιολογικά υψηλή αντοχή στις β-λακτάμες

Πότε αναπνευστικές κινολόνες? Κατευθυντηριες οδηγίες ESCMID 2011

Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας Εμπειρική θεραπεία σοβαρής πνευμονίας από την κοινότητα ( νοσηλεία ΜΕΘ) Α. χωρίς παράγοντες κινδύνου για ψευδομονάδα Μη αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη γ γενιάς (κεφοταξίμη-κεφτριαξόνη) (ή αμινοπενικιλλίνη/αναστολέας β-λακταμασών) + μακρολίδη ή Μη αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη γ’ γενιας + αναπνευστική κινολόνη

Β. Με παράγοντες κινδύνου για ψευδομονάδα Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας Β. Με παράγοντες κινδύνου για ψευδομονάδα -Προηγούμενη νοσηλεία -Προηγούμενη λήψη αντιβιοτικών -ΧΑΠ στάδιο II-IV-αποικισμός με P. aeruginosa Αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη ή μονομπακτάμη + ή αντιψευδομοναδική πενικιλλίνη σιπροφλοξασίνη +αναστολέας ή καρμπαπενέμη ( πλην ερταπενέμης)

MOTIV study: Multi-center double blind randomized clinical trial Μoxifloxacin 400mgQD vs Levofloxacin 500mg BID+Ceftriaxone2gQD in the treatment of CAP Torres et al, CID 2008;46:1499-150

Lodise et al Antimicrob Agents Chemother 2007 51:3977-82 θνητότητα θνητότητα Β-λακταμη+μακρολίδη λεβοφλοξασίνη p 14-ημερη 8.2% 26% Ο.002 30-ημερη 18.4% 36.6% 0.05 Σε ασθενείς με PSI V η νοσηλεία ήταν μακρύτερη σε ασθενείς με συνδυασμένη θεραπεία (p=0.01) ΌΜΩΣ η θνητότητα ήταν μικρότερη !! Πνευμονιοκοκκική βακτηριαιμία & λεβοφλοξασίνη θνητότητα Στο σύνολο των ασθενών δεν υπήρξαν ανάλογες διαφορές

Μονοθεραπεία με κινολόνες? Σε σοβαρή CAP με - σηπτική καταπληξία -βακτηριαιμική πνευμονιοκοκκική πνευμονία -ανάγκη διασωλήνωσης ΌΧΙ μονοθεραπεία! Rello 2011; Annals of intensive Care1:48

9/770 eligible studies Mean delay in diagnosis of TBC in FQ group: 19 days ( CI 95% 10.8-27.2), p<0.001 Int J Infect Dis 2011;15:e211-6 Lower incidence and masking clinical and x-ray TB presentation in pts given moxifloxacin for CAP vs amox/clavulanate ( 66% vs 44%, p=0.03, OR 0.3 (0.1-0.9) Eur Resp J 2010,35:606-13

3/148 στελέχη TBC FQ-R σε ασθενείς με επανειλημμένη λήψη κινολονών CID, 2009:48:1361-3 Στελέχη TBC με μεταλλάξεις DNA γυράσης και μειωμένη ευαισθησία στις κινολόνες σε ασθενείς που έλαβαν κινολόνη πριν την εκδήλωση της φυματίωσης. CID 2009; 48:1354–60 3/148 στελέχη TBC FQ-R σε ασθενείς με επανειλημμένη λήψη κινολονών Μοξιφλοξασίνη: ι σχυρότερη σύνδεση με DNA gyr A M. Tuberculosis AAC 2014; PMID 24419347

Λοιμώξεις αναπνευστικού- πλην πνευμονίας Κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα ( P. aeruginosa) Σιπροφλοξασίνη ( 750-1000 mg /12ωρο) Παροξύνσεις ΧΑΠ -πνευμονία( πολλαπλά επεισόδια, προηγούμενες λοιμώξεις από ψευδομονάδα) Κυστική ίνωση ( και σε παιδιά, βραχύχρονα σχήματα), Pediatr Pulmonol 2012; doi: 10.1002/ppul.22667.)

Λοιμώξεις ουροποιητικού-γεννητικού συστήματος Λοιμώξεις ουροποιητικού-γεννητικού συστήματος Σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη: Θεραπεία εκλογής προστατίτιδας ( 4 εβδομάδες) Χλαμυδιακές Γονοκοκκικές λοιμώξεις Σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη, οφλοξασίνη: 2ης εκλογής σε πυελονεφρίτιδα επί - αλλεργιας, αντοχής σε β-λακτάμες.

Λοιμώξεις γαστρεντερικού & σιπροφλοξασίνη Λοιμώξεις γαστρεντερικού & σιπροφλοξασίνη Θεραπεία εκλογής στις σηπτικές- βακτηριαμικές ή/και σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς Θεραπεία διάρροιας ταξιδιωτών, σιγκέλας. Ωστόσο σε ασθενείς χωρίς σήψη ή υποκείμενα νοσήματα η χορήγηση των αντιβιοτικών δεν ενδείκνυται. ΚΕΕΛΠΝΟ 2007

Οστικές λοιμώξεις Κυρίως σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις Οστικές λοιμώξεις Κυρίως σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις Οι κινολόνες έχουν πλεονεκτική φαρμακοκινητική στα οστά σε ικανές δόσεις. Εμπειρία με οφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη θεραπεία τουλάχιστον 3 μηνών Συνδυασμένη θεραπεία με άλλα αντιβιοτικά Kanellakopoulou K, et al J AC 2000 Aug;46(2):311-4.

Επιπλεγμένη κυτταρίτιδα Επαφή με νερό. Ας θυμόμαστε: Ψευδομονάδα Vibrio spp στο συνδυασμό αντιβιοτικών το μόνο αντιψευδομοναδικό από του στόματος =σιπροφλοξασίνη

Εναλλακτική θεραπεία με κινολόνες Λεβοφλοξασίνη: Εκρίζωση Ηelicobacter pylorii σε στελέχη με αντοχή σε κλασσικά σχήματα. Cost-effective σε διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη Romano M,et al GUT 2010 Nov;59(11):1465-70 Μοξιφλοξασίνη: αποτελεσματική σε λοιμώξεις διαβητικού ποδιού. RELIEF study: συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με β-λακτάμες Lipsky et al, JAC2007) 60, 370–376 Schaper et la, Infection 2013;41;175-186 Λεβοφλοξασίνη: συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με TMP-SMX σε λοίμωξη κατωτέρου αναπνευστικού από Stenotrophomonas maltophilia Wang YL et al, AAC 2013, Oct 21;

Prophylaxis with FQ A. Patients with neutropenia “ Fluoroquinolone prophylaxis should be considered for high-risk patients with expected durations of prolonged and profound neutropenia (ANC <100 cells/mm3 for >7 days) (BI). Levofloxacin and ciprofloxacin (A-II). Clin Infect Dis 2010;52(4):e56-e93 B. Patients with cirrhosis with/out GI bleeding -prevention of SBP - REDUCED RATE OF SBP -GUIDELINES EVIDENCE BY FEW RANDOMIZED TRIALS ALTERATIONS IN GI FLORA RESISTANCE TO FQ Gut. 2012 Feb ;61(2):297-310. Clin Gastroenterol Hepatol 2009 ;7:487-93.

Χειρουργικές λοιμώξεις & κινολόνες Επεμβάσεις κοιλιακής χώρας ΠΑΝΤΑ σε συνδυασμό με αντιβιοτικό για αναερόβια παθογόνα! Προσοχή σε αποστήματα-συνδυασμός με β- λακτάμες Γυναικολογικές λοιμώξεις ( ΧΛΑΜΥΔΙΑ) σε συνδυασμό με κεφοξιτίνη. Αλλά στην ελληνική πραγματικότητα τι θεση έχουν σε χειρουργικές λοιμώξεις?

Κινολόνες Τρόπος δράσης –PK/PD Αντιμικροβιακό φάσμα Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις Αντιμικροβιακή αντοχή

Ανεπιθύμητες ενέργειες φθοριοκινολονών Κρυσταλλουρία Εξάνθημα (0.5%) Φωτοευαισθησία, αγγειοοίδημα Πιθανότητα αιμόλυσης σε έλλειψη G-6-P D Τοξικότητα ΚΝΣ ( αϋπνία, τρόμος, ζάλη, σύγχυση, σπασμοί) ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς ΓΕΣ ( συχνότερα) ναυτία, έμετοι, διάρροιες Διάρροια από Cl difficile ( στέλεχος 027) Λευκοπενία, ηωσινοφιλία. Μεταλλαξιογόνα? Τενοτίτιδα, ρήξη αχιλείου τενοντα Παράταση QT στο ΗΚΓ-torsades de point) Όχι σε μυασθένεια Gravis

Κινολόνες και εξάνθημα Κηλιδοβλατιδώδες, αυτοπεριοριζομενο με τη διακοπή του φαρμάκου 166,736 ασθενείς έλαβαν φθοριοκινολόνη 0.04-0.37% εξάνθημα Στις 150 περιπτώσεις, 93 οφείλονται σε σιπροφλοξασίνη Διασταυρούμενη αντίδραση στο 15% Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα Dermatitis 2011; Jun;22(3):155-60. Infect Dis Rep 2012;4:e11

FDA ALERT 37 περιπτώσεις, 11% διασωλήνωση, 2.5% θάνατος. Μυικη αδυναμία –παράλυση και διασωλήνωση σε ασθενείς με μυασθένεια GRAVIS οι οποίοι έλαβαν σιπροφλοξασίνη http//: www.hc-sc-gc.ca/ahs-asc/advisories-avis 37 περιπτώσεις, 11% διασωλήνωση, 2.5% θάνατος. Drug Saf. 2011 Oct 1;34(10):839-47.

Περιφερική νευροπάθεια και κινολόνες ΗΠΑ 2011: 23.000.000 έλαβαν κινολόνη per os ( outpatient) 3.800.000 ασθενείς έλαβαν IV κινολόνη στο νοσοκομείο Η περιφερική νευροπάθεια είναι ανεξάρτητη από τη δοσολογία, το χρόνο χορήγησης και την ηλικία του ασθενούς και συνήθως εμφανίζεται στην αρχή της θεραπείας. ΑΝΑΓΚΗ αναγνώρισης σημείων περιφερικής νευροπάθειας από τον ασθενή!

Καρδιακή αρρυθμία και κινολόνες Οι φθοριοκινολόνες επιδρούν στους διαύλους των ιόντων Καλίου που ρυθμίζουν την ηλεκτροφυσιολογική καρδιακή λειτουργία προκαλώντας μεταβολές που μπορεί να οδηγήσουν σε κοιλιακές αρρυθμίες. Η πιθανότητα αρρυθμίας εξαρτάται από τον βαθμό της επίδρασης αυτής για κάθε φθοριοκινολόνη. Εικάζεται ότι γενετικοί πολυμορφισμοί έχουν ρόλο στην εκδήλωση καρδιακών αρρυθμιών

Italian registry (Lombardy, Veneto, Emilia Romagna and Tuscany) from the IGP database. “After adjustment for drug consumption, moxifloxacin showed the highest reporting rate (84.6 reports/DDD/1000 inhabitants/day; 15.4 serious reports/DDD/1000 inhabitants/day) followed by prulifloxacin (72.2; 22.2 serious) and levofloxacin (55.3; 30.6 serious)..”. Drug Saf 2010 Sep 1;33(9):789-99

Within the cohort of 605 127 subjects, 1838 cases were identified Fluoroquinolones and the Risk of Serious Arrhythmia: A Population-Based Study Within the cohort of 605 127 subjects, 1838 cases were identified (incidence rate = 4.7/10 000 person/years). The rate of serious arrhythmia was elevated with current fluoroquinolone use (RR = 1.76; 95% [CI], 1.19–2.59), in particular with new current use (RR = 2.23; 95% CI, 1.31–3.80). Clin Infect Dis 2012;55(11):1457–65

Κινολόνες και κίνδυνος αρρυθμιών CID 2005;41(s2) Owens Jr and Ambrose

Μετα-ανάλυση κινδύνου αρρυθμιών και χρήσης κινολονών Μικρός ο κίνδυνος Πολλαπλασιάζεται με τη συνχορήγηση άλλων φαρμάκων που παρατείνουν το QT. Αποφυγή στους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για Torsades de pointes. Περισσότερες οι αναφορές με τη μοξιφλοξασίνη, λιγότερες με τη σιπροφλοξασίνη Falagas et al,Int J Antimicrob Agents. 2007 Apr;29(4):374-9. Epub 2007 Jan 22.

Αλληλεπιδράσεις κινολονών με άλλα φάρμακα Θεοφυλλίνη, καφεΐνη. Βαρφαρίνη,: οι κινολόνες αναστέλλουν το μεταβολισμό τους Αντιόξινα ( Mg++, Al +++), H2 αναστολεις, Fe++ Ζc+: μειώνουν την απορρόφηση κινολονών ΜΣΑΦ(παλια), τετρακυκλινες: #GABA ,σπασμοί Αντιαρρυθμικα ΙΙΙ, # CYP κυτοχρώματος(πχ σιζαπριδη): παράταση QT-torsades de point Aλλα: κυκλοσπορίνη, αντιμικροβιακά in vitro ( ανταγωνισμός) Γλυπυριδίνη ( αντιδιαβητικά δισκία): υπογλυκαιμία

Νεώτερες κινολόνες και αντιόξινα Φαρμακοκινητικά μοντέλα αλληλεπίδρασης σιπροφλοξασίνης με αντιόξινα ( Al +++/Mg++, MAALOX) Η βιοδιαθεσιμότητα των φθοριοκινολονών εξασφαλίζεται κατά 90% αν η χορήγηση MAALOX γίνει είτε 1-2 ώρες πριν είτε 3.5-4.5 μετά τη χορήγηση των κινολονών. Miyata K, Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Jan;45(1):63-70

178.179 pts FQvs same on Amoxicillin RRD: FQ, n= 96(0.054%) vs AMOX, n= 46 (0.026% ), HR 2.07 (1.45-2.96) HR: Cip 3.2, Levo 2.4,Moxi 2.0,Oflo 1.1 Η επιπλοκή της ρηγματογενούς αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς εγινε 35 ημέρες μετά τη λήψη των κινολονών ( 14-57)

Clostridium difficile and FQ Mascart G et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 Apr 5. Η προηγούμενη χρήση κινολονών= =ανεξάρτητος παράγοντας ψευδομεμβαρώνδους κολίτιδας από στέλεχος 027 Clostridium difficile (p = 0.001). Χαμηλότερα ποσοστά ίασης στους ασθενείς με 027 στελέχους. Η θνητότητα που αποδίδεται ήταν 24% !! Η διάρροια μπορεί να εμφανιστεί εως και 20-30 ημέρες ΜΕΤΑ τη διακοπή του αντιβιοτικού

Κύηση και κινολόνες Λόγω δράσης στο DNA, Καλής διέλευσης στο έμβρυο μέσω πλακούντα Απέκκρισης στο μητρικό γάλα οι κινολόνες απαγορεύονται σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας FDA

Παιδιά και κινολόνες Δεν χορηγούνται στα παιδιά λόγω πιθανής βλάβης στον αρθρικό συζευκτικό χόνδρο . Παιδιά < 15 ετών; Αρθρίτιδες Αύξηση ενδοκράνιου πίεσης Μεταβολική οξέωση ( νεογέννητα) ΣΕ ΑΠΟΛΥΤΗ ΕΝΔΕΙΞΗ ( πχ ανθεκτικά μικρόβια, ινοκυστική νόσος) έχει δοθεί χωρίς προβλήματα). AAC 2001;45:2949

Χρήση κινολονών στα παιδιά Κυστική ίνωση Απειλητικές λοιμώξεις (μηνιγγίτιδες, σήψη) από ανθεκτικά σε β-λακτάμες Gram(-) παθογόνα Ανοσοκατεσταλμένοι Η εμπειρία που έχει καταγραφεί δεν ανέδειξε ανεπιθύμητες ενέργειες από το μυοσκελετικό ΌΧΙ χορήγηση σε πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις- ανάπτυξη αντοχής!! Leibovitz E, Current Opinion in Pediatrics, 2006; 18: 64-70 ¨ Current Opinion in Pediatrics: 2006 ;18 64-70

Κινολόνες Τρόπος δράσης –PK/PD Αντιμικροβιακό φάσμα Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις Αντιμικροβιακή αντοχή

Μηχανισμός αντοχή στις κινολόνες Α. Μειωμένη διαπερατότητα Β.Efflux pumps Γ. μετάλλαξη στόχου δράσης κινολονών: DNA γυράση, τοποϊσoμεράση IV Qnr gene: first step mutation, plasmid transfer to other classes of antibiotics! Lancet Infect Dis 2006:6:629

3πλασιασμός κατανάλωσης κινολονών ( « αναπνευστικών») Declining susceptibilities of gram-negative bacteria to the fluoroquinolones: Effects on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical outcomes. Labreche MJ, Frei CR Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 1;69(21):1863-70. 3πλασιασμός κατανάλωσης κινολονών ( « αναπνευστικών») αντοχή των Gram (-) MIC PK/PD Monte Carlo simulations: Ανεπαρκείς οι συνήθεις δοσολογίες για την αντιμετώπιση διηθητικών λοιμώξεων

Αυξηση αντοχής στελεχών σαλμονέλλας στην σιπροφλοξασίνη, Καναδάς

Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia-VAP. predictive factors of treatment failure A total of 314 patients presented 393 PA-VAP. Failure occurred for 112 of them, including 79 recurrences. Factors associated with treatment failure were age (P = 0.02); presence of at least one chronic illness (P = 0.02); limitation of life support (P = 0.0004); a high Sepsis-Related Organ Failure Assessment score (P < 0.0001); PA bacteremia (P = 0.003); and previous use of FQ before the first PA-VAP (P = 0.0007) Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jul 1;188(1):69-76, OUTCOMEREA study group, France

αντοχή στη σιπροφλοξασίνη 33.8%/35.8 26.8/25.3 55.5/42.7 Επιδημιολογικά δεδομένα αντοχής λοιμώξεων από ψευδομονάδα στη σιπροφλοξασίνη στα ελληνικά νοσοκομεία, 2011-2013 Τμήματα Παθολογικά Χειρουργικά ΜΕΘ 2011/2013 αντοχή στη σιπροφλοξασίνη 33.8%/35.8 26.8/25.3 55.5/42.7 www.whonet.gr

Δευτεροβάθμια νοσοκομεία και μικροβιακή αντοχή Λίγα τα στοιχεία Οι κινολόνες πιθανά να είναι δραστικές ειδικά σε τμήματα εκτός ΜΕΘ Αναγκαία η επιδημιολογικη΄επιτήρηση λόγω διαρκώς μεταβαλλόμενης αντοχής

Επιδημιολογία αντοχής γονοκόκκου Επιδημιολογία αντοχής γονοκόκκου Eθνικό Κέντρο αναφοράς γονοκκόκου 14/10/2012. Πηγή: www.keelpno.gr Στελέχη γονοκκόκου, n=144 Αντοχή 78% ( n=113) Ευαισθησία ( MIC <0.06), n=31 (22%)

S.O.S Υπερκατανάλωση κινολονών Ανάπτυξη αντοχής! Υπερκατανάλωση κινολονών Ανάπτυξη αντοχής! η αντοχή είναι διασταυρούμενη για ΟΛΕΣ τις κινολόνες! Υπερκατανάλωση αναπνευστικών κινολονών σημαίνει αυτόματα ανάπτυξη αντοχής και στις υπόλοιπες (και στη σιπροφλοξασίνη κη οποία η είναι το μόνο αντιβιοτικό για λοίμωξη από ψευδομονάδα που μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος. Pseudomonas aeruginosa R s cipro άλλη IV θεραπεία……

Συμπερασματικά Κινολόνες: βακτηριοκτόνα φάρμακα με πλεονεκτική συγκέντρωση στους περισσότερους ιστούς. Αποκτούν γρήγορα αντοχή με την χρήση και κατάχρησή τους. Η αντοχή είναι διασταυρούμενη για όλες τις κινολόνες αλλά και για άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών. Η επιδημιολογία αντοχής σε νοσοκομειακές λοιμώξεις ιδίως σε ΜΕΘ τις καθιστούν απαγορευτικές ως εμπειρική αγωγή ή μονοθεραπεία σε τριτοβάθμια νοσοκομεία. Αναγκη γνώσης 7&επιτηρησηςδεδομένων αντοχής ανά νοσοκομεία

Συμπερασματικά (2) 5. Συνιστώνται βραχύχρονα θεραπευτικά σχήματα και μόνο ως εναλλακτική λύση στην πνευμονία και στην ουρολοίμωξη – 1η επιλογή σε επιλεγμένες λοιμώξεις (πχ προστατίτιδα) 6. Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. 7. Προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς. 8. Γνώση των ιδιαιτεροτήτων κάθε κινολόνης ( πού πότε γιατί)

Κινολόνες “-the more you use them the more you loose them”