ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗ ΣΚΟΠΙΑ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΥ Τέρση Μαρία Νεφρολόγος

Τύποι Σακχαρώδους Διαβήτη ΣΔ τύπου Ι, ινσουλινοεξαρτώμενος, ή νεανικός διαβήτης (οξεία έναρξη, προσδιοριζόμενη με ακρίβεια, ινσουλινοπενία, τάση κετοξέωσης) ΣΔ τύπου ΙΙ, μη ινσουλινοεξαρτώμενος, ή διαβήτης ενηλίκων (περιλαμβάνεται και η γενετική διαταραχή των β κυττάρων - MODY) (φυσιολογική ή αυξημένη ινσουλίνη, αντίσταση των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, συνοδά νοσήματα, καρδιαγγειακή θνητότητα)

Επιπλοκές ΣΔ Μακροαγγειακές επιπλοκές Μικροαγγειακές επιπλοκές Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Καρδιακή νόσος και υπέρταση Περιφερική αγγειακή νόσος Διαβητικό πόδι Μικροαγγειακές επιπλοκές Αμφιβληστροειδοπάθεια Νεφροπάθεια Νευροπάθεια

Διαβητική Νεφροπάθεια Αποτελεί μια μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από σταδιακή αύξηση του ρυθμού έκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα και από σταδιακή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέχρι την νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, επί απουσία βέβαια άλλης νεφρικής νόσου

Συγκεκριμένα στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται: Σταθερή λευκωματουρία (>300 mg/24ωρο) Ελάττωση του GFR (2-20 ml/min/έτος) Διάρκεια ΣΔ ≥10 ετών Υπέρταση Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής

Συνήθως η διάγνωση της διαβητικής νεφροπάθειας γίνεται με κλινικά δεδομένα, ωστόσο πότε είναι αναγκαία η βιοψία;

Εμφάνιση πρωτεϊνουρίας σε λιγότερο από 5 χρόνια από διάγνωση ΣΔ τύπου 1 Οξεία έναρξη της νεφρικής νόσου Ενεργό ίζημα ούρων με ερυθρά (ακανθοκύτταρα) και κυτταρικούς κυλίνδρους Ιστορικό ή εργαστηριακά ευρήματα άλλης νεφρικής νόσου Απουσία αμφιβληστροειδοπάθειας ή νευροπάθειας

Παράγοντες κινδύνου για διαβητική νεφροπάθεια Γενετική προδιάθεση Υπέρταση Σπειραματική υπερδιήθηση (GFR>150 ml/min) Κακός γλυκαιμικός έλεγχος (HbA1c≥8%) Φυλή (Αφρικανο-Αμερικάνοι, Μεξικανοί, Ινδιάνοι Pima) Αυξημένη δραστηριότητα της προρενίνης πλάσματος Υπερλιπιδαιμία, Παχυσαρκία Κάπνισμα Μικρολευκωματινουρία

Παρόλο που όλοι οι παραπάνω παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβητικής νεφροπάθειας κανείς, εκτός της μικρολευκωματινουρίας, δεν είναι προγνωστικός της νεφρικής βλάβης

Τι είναι μικρολευκωματινουρία;

Μικρολευκωματινουρία Αφορά στην απέκκριση λευκωματίνης (αλβουμίνης) στα ούρα 30-300 mg/24ωρο Ένδειξη γενικευμένης διαταραχής του ενδοθηλίου Πρώιμος δείκτης διαβητικής νεφροπάθειας Συσχέτιση με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε διαβητικούς και μη

Ο έλεγχο για μικρολευκωματινουρία πρέπει να γίνεται κάθε χρόνο, σε τρία δείγματα ούρων σε διάστημα τριών μηνών στα 5 χρόνια στο ΣΔ τύπου 1, με τη διάγνωση στο ΣΔ τύπου 2 Σε ούρα 24ώρου ή σε ούρα βραδινού 12ώρου ή 8ώρου ή και σε πρωινά ούρα ο λόγος alb/cr

Στάδια διαβητικής νεφροπάθειας

Η σταδιοποίηση προήλθε από ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και τις εξής προϋποθέσεις: Νεαρή ηλικία Χωρίς συνοδά συστηματικά νοσήματα που προσβάλλουν τους νεφρούς Με ακριβή προσδιορισμό του χρόνου έναρξης του διαβήτη

Ωστόσο παρατηρήσεις στους Ινδιάνους Pima με ΣΔ τύπου 2 (σε ηλικία 40 χρόνων, γενετική προδιάθεση και παχυσαρκία) έδειξαν ότι η εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας στους ΣΔ τύπου 2 ακολουθεί τα ίδια στάδια όπως και εκείνη των ασθενών με ΣΔ τύπου 1

Οδηγίες για τη διαβητική νεφροπάθεια

Χωρίς μικρολευκωματινουρία Χωρίς υπέρταση GFR αυξημένος (140-160 ml/min) Υπερτροφία νεφρών  Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος στόχος HbA1c< 7% (εντατικοποιημένη αγωγή) Δίαιτα: περιορισμός λευκώματος στα 0,6 gr/kgrΒΣ περιορισμός Na+ στα 50-100 mEq/24h περιορισμός λιπιδίων (χορήγηση στατίνης) απώλεια βάρους διακοπή καπνίσματος

 Με μικρολευκωματινουρία 20-200 μg/min (ή 30-300 mg/24h) Και ήπια υπέρταση Ο GFR στα φυσιολογικά όρια (πτώση 1,1-0,8 ml/min/έτος)  Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος, δίαιτα με περιορισμό λευκώματος, αλατιού και λιπών Αντιμετώπιση μικρολευκωματινουρίας και υπέρτασης από νωρίς με χορήγηση οπωσδήποτε α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II

Η χορήγηση α-ΜΕΑ και η μείωση της αρτηριακής πίεσης ≤120/75 mmHg, σε ασθενείς ΣΔ τύπου 1 και μικρολευκωματινουρία μείωσε την αλβουμινουρία και καθυστέρησε την εξέλιξη της νεφροπάθειας Diabetologia 1996; 39: 587 Viberti & Mogensen, JAMA 1994; 271: 275 Parving, Kidney Int 2001; 60: 228

Alder et al, UKPDS 36 trial. BMJ 2000; 321:412 Η χορήγηση αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II ή α-ΜΕΑ σε ΣΔ τύπου 2 και η επίτευξη συστολικής πίεση <130 mmHg μειώνει την πρωτεϊνουρία και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ενώ καθυστερεί την προόδου προς τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας Alder et al, UKPDS 36 trial. BMJ 2000; 321:412 Berl et al, IDN trial. J Am Soc.Nephrol 2005; 16:2170 Keane et al,The RENAAL Study. Kidney Int 2003; 63:1499 Eijkelkamp et al, RENAAL trial. J Am Soc Nephrol 2007 18:1540 Patel et al, The ADVANCE trial. Lancet 2007 370:829

Υπέρταση στο 75% των ασθενών Με λευκωματουρία (>300 mg λευκωματίνης/24h) μέχρι επιπέδου νεφρωσικού συνδρόμου Υπέρταση στο 75% των ασθενών Ο GFR με προοδευτική πτώση (μέχρι και 10 ml/min/έτος)  Δίαιτα και καλή ρύθμιση σακχάρου Αντιυπερτασική αγωγή διπλή ή τριπλή με α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II, για έλεγχο της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας Η θεραπεία επιβραδύνει αλλά δε μεταβάλλει τη φυσική πορεία της νόσου

Στο στάδιο αυτό είναι πιο πιθανή η εμφάνιση παρενεργειών από τη χορήγηση α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση της κρεατινίνης κατά 30-35% σε 2 μήνες είναι ανεκτή) υπερκαλιαιμία (δίαιτα χαμηλού Κ+, διουρητικό της αγκύλης, kayexalate) Έλεγχος Κ+ και κρεατινίνης σε 3-5 ημέρες από έναρξη θεραπείας

Αντιυπερτασική αγωγή εκτός α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Η ομάδα των μη διυδροπυριδινών (διλτιαζέμη και βεραπαμίλη) έχουν την ίδια ευεργετική δράση στην πρωτεϊνουρία όσο και οι α-ΜΕΑ η ΑΤ-1 Ελαττώνουν την ενδοσπειραματική πίεση και μειώνουν την σπειραματική υπερτροφία Ο συνδυασμός βεραπαμίλης και α-ΜΕΑ μειώνει ακόμη περισσότερο την πρωτεϊνουρία

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Οι διυδροπυριδίνες (αμλοδιπίνη, νιφεδιπίνη) βρέθηκε σε μελέτες ότι έχουν διάφορες επιδράσεις στην πρωτεϊνουρία όπως αύξηση, μείωση ή καμία επίδραση Οι β-αποκλειστές Έχουν ποικίλη απάντηση στην πρωτεϊνουρία ωστόσο η μείωση που προκαλούν είναι σχεδόν πάντα σημαντικά μικρότερη από τους α-ΜΕΑ ή αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II Διαταράσσουν την μεταβολική ισορροπία Κίνδυνος υπογλυκαιμίας

Διουρητικά Ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (σπιρονολακτόνη, επλερενόνη) Μειώνουν και την πρωτεϊνουρία εκτός της αντιυπερτασικής τους δράσης Έχουν προσθετική δράση στην πρωτεϊνουρία όταν συνδυάζονται με α-ΜΕΑ Προσοχή στην υπερκαλιαιμία (δίαιτα περιορισμένου Κ+, αποφυγή ΜΣΑΦ ή αναστολείς COX-2, προσθήκη καλιουρητικού διουρητικού) Διουρητικά της αγκύλης (φουροσεμίδη) Ογκοεξαρτώμενη υπέρταση Θειαζίδες (δεν δρουν όταν Cr>2,5 mg/dl)

Συστάσεις Στόχος αρτηριακή πίεση <130-80 mmHg και επί πρωτεϊνουρία >1 gr/24h ακόμα χαμηλότερη (120-75 mmHg) Πρώτα χορήγηση α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II Κατόπιν προσθήκη διουρητικού Επί μη επίτευξης στόχου Προσθήκη αποκλειστή των διαύλων Ca++ των μη διυδροπυριδινών Εάν ήδη υπό αγωγή με β-αποκλειστή (για άλλο λόγο) Προσθήκη μια μακράς δράσης διυδροπυριδίνη

Αντιμετώπιση νεφρωσικού συνδρόμου

Επί νεφρωσικού συνδρόμου χορήγηση α-ΜΕΑ ή ΑΤ-1 ή ακόμα διπλής ή τριπλής αγωγή για επίτευξη ύφεσης Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος Αντιλιπιδαιμική αγωγή (στατίνη) Πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων (αντιαιμοπεταλιακά ή ηπαρίνη) Αντιμετώπιση αναιμίας (χορήγηση σιδήρου και ερυθροποιητίνης) Πρόληψη λοιμώξεων (εμβολιασμοί ) Αντιμετώπιση παροξύνσεων της νεφρικής λειτουργίας (διατήρηση ευογκαιμίας)

Αντιμετώπιση υπορρενιναιμικού υποαλδοστερονισμού

Με υπερκαλιαιμία σε ήπια ΧΝΑ Με υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση Ενήλικα άτομα (κυρίως ηλικιωμένοι) Μειωμένη αλδοστερόνη ορού, δραστική ρενίνη πλάσματος, επίπεδα κατεχολαμινών, προσταγλανδινών (PGE2, PGI2,PGD2) Διάγνωση Επί ανεξήγητης υπερκαλιαιμίας χορήγηση αλατοκορτικοειδούς florinef 0,2 mg/24h για δύο εβδομάδες → αποκατάσταση Κ+ → υπορρενιναιμικός υποαλδοστερινισμός

Αντιμετώπιση Δίαιτα περιορισμένου Κ+, όχι περιορισμός του Na+ και αποφυγή φαρμάκων που προδιαθέτουν σε υπερκαλιαιμία (α-ΜΕΑ, ΑΤ-1, καλιοσυντηρητικών διουρητικών, β-αποκλειστών, ΜΣΑΦ) Επίσης χορηγούνται: kayexalate, αλατοκορτικοειδή, φουροσεμίδη, θειαζίδες όπως και NaHCO3 Όταν αύξηση Κ+ μέτρια → χωρίς θεραπεία

Λοιμώξεις Η αντιβακτηριδιακή δράση των λευκοκυττάρων είναι κατασταλμένη  Αυξημένη συχνότητα από λοιμώξεις ουροποιητικού, αναπνευστικού και από candida

Παρόξυνση της νεφρικής λειτουργίας

Αίτια Σκιαγραφικές ουσίες Λοιμώξεις Χορήγηση α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II Βαριά καρδιακή ανεπάρκεια Άλλα φάρμακα (αμινογλυκοσίδες NSADs κ.α)

Αντιμετώπιση ΟΝΑ (γενικά) Διατήρηση ευογκαιμίας - Χορήγηση απωλειών Αντιμετώπιση λοίμωξης ή άλλου υπεύθυνου παράγοντα Αντιμετώπιση αναιμίας, ηλεκτρολυτικών και οξεοβασικών διαταραχών Τροποποίηση δοσολογίας φαρμάκων (όπως αντιβιοτικά) Διατήρηση θρέψης (δίαιτα 0,6 gr λευκώματος /kgrΒΣ) Αιμοκάθαρση

Οι επιπλοκές της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υπερκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία) Υπερφωσφαταιμία → δεσμευτικά φωσφόρου (χωρίς αργίλιο) Εκδήλωση αναιμίας (φυλλικό οξύ, Fe++, Epo) Η υπερυδάτωση (υπερογκαιμία ή καρδιακή ανεπάρκεια) Οστική νόσος (έλεγχος iPTH) Περιορισμός λευκώματος στα 0,6 gr/kgΒΣ για αποφυγή υποθρεψίας

Όταν ο GFR φθάσει γύρω στα 15 ml/min είναι τελικό στάδιο ΧΝΑ Έναρξη υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας Επιλογή μεθόδου υποκατάστασης (αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση)  Αντιμετώπιση αναιμίας, οστικής νόσου, υπέρτασης, διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας και ηλεκτρολυτών

Επιλογή μεθόδου υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας

Αιμοκάθαρση σε ΣΔ Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Πολύ αποτελεσματική Συχνή ιατρική παρακολούθηση Μη απώλεια λευκώματος στο διάλυμα Μειονεκτήματα Επικίνδυνη για ασθενείς με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια Συχνά επεισόδια υπότασης κατά τη συνεδρία Αδυναμία σχηματισμού και ωρίμανσης φίστουλα Υπερκαλιαιμία πριν την αιμοκάθαρση Προδιάθεση για υπογλυκαιμία

Περιτοναϊκή κάθαρση σε ΣΔ Πλεονεκτήματα Καλή καρδιαγγειακή ανοχή Καλός έλεγχος Κ+ Χωρίς σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Διατήρηση περισσότερο της υπολειμματικής νεφρικής λειτουργίας Μειονεκτήματα Περιτονίτιδα, λοιμώξεις της σήραγγας και του σημείου εξόδου Απώλεια λευκώματος στο διάλυμα Επιδράσεις αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης (κήλες, διαφυγές) Αυξημένη συχνότητα παχυσαρκίας Χρήση βοηθού σε τυφλούς ασθενείς

Αντιμετώπιση υπέρτασης σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου

Ευρεία η χρήση των αποκλειστών διαύλων Ca++ Kestenbaum et al, 2002 Οι β-, α/β-, και α-αδρενεργικοί αποκλειστές έχουν θέση λόγω αυξημένης δραστηριότητας του ΣΝΣ στους αιμοκαθαιρόμενους Κεντρικώς δρώντα συμπαθολυτικά (παρενέργειες) Η χρήση α-ΜΕΑ και ΑΤ-1 (υπερκαλιαιμία) Αγγειοδιασταλτικά ως θεραπεία τρίτης γραμμής (μινοξιδίλη → υπετρίχωση – περικαρδίτιδα) Η χρήση των αποκλειστών διαύλων Ca++ συσχετίσθηκε με χαμηλότερη ολική και καρδιαγγειακή θνητότητα σε ΧΝΑ τελικού σταδίου (Kestenbaum et al.,2002) Οι β-, α/β-, και α-αδρενεργικοί αποκλειστές έχουν θέση λόγω αυξημένης δραστηριότητας του ΣΝΣ. Επίσης η καρβεδιλόλη μειώνει τη θνητότητα σε αιμοκαθαιρόμενους με συστολική δυσλειτουργία (Cice et al., 2003)

Άλλες διαταραχές

Διαβητική κετοξέωση (ΔΚ) Υπεργλυκαιμία (250-500 mg/dl) Μεταβολική οξέωση με αυξημένο χάσμα ανιόντων Κετοναιμία – Κετονουρία Υπογκαιμία – Αφυδάτωση Υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία (απώλειες στα ούρα Κ+, Na+ με τα κετοξέα) Υπερνατριαιμία, υπερκαλιαιμία (αφυδάτωση, μεταβολική οξέωση)

Μη κετωσικό υπεργλυκαιμικό υπερωσμωτικό σύνδρομο (HHS) Υπεργλυκαιμία που φτάνει τα 1000 mg/dl Αυξημένη ωσμωτική πίεση πλάσματος πάνω από 320 mOsmol/kg H2O pH>7,3 και HCO3- >20 mEq/L Χωρίς κετονικά σωμάτια στον ορό και τα ούρα Προνεφρική αζωθαιμία – Αφυδάτωση Νευρολογικές διαταραχές στο 25-50% των ασθενών

Αντιμετώπιση Στη ΔΚ χορηγούμε: Υγρά μέχρις αποκατάστασης της ευογκαιμίας Ινσουλίνη 0,1 U/kgΒΣ και το έλλειμμα των ηλεκτρολυτών Διττανθρακικά όταν pH<7,0 και HCO3- < 9 mEq/L Στο μη κετωσικό υπερωσμωτικό σύνδρομο χορηγούμε: Υγρά μέχρι αποκατάσταση ευογκαιμίας Ινσουλίνη 0,1 U/kgΒΣ με προσοχή (↓σακχάρου<250 mg/dl το 1ο 24/ωρο→εγκεφαλικό οίδημα) Το έλλειμμα των ηλεκτρολυτών

Υπονατριαιμία (αίτια) Διουρητικά Αύξηση γλυκόζης ορού Νεφρωσικό σύνδρομο Καρδιακή ανεπάρκεια

Διαταραχές καλίου Υποκαλιαιμία Διουρητικά Κετοξέωση Υπερκαλαιμία 1. Φάρμακα α-ΜΕΑ Αναστολείς ΑΤ-1 υποδοχέων AG-II Αναστολείς αλδοστερόνης Σπιρονολακτόνη 2. Επλερενόνη 2. Υπορρενιναιμικός υποαλδοστερονισμός

Οξεοβασικές διαταραχές Μεταβολική οξέωση με ΧΑ Κετοξέωση, γαλακτική οξέωση (μετφορμίνη) Μεταβολική οξέωση χωρίς ΧΑ Υπορενιναιμικός υποαλδοστερονισμός Χρήση αναστολέων αλδοστερόνης Άναλος δίαιτα 3. Μεταβολική αλκάλωση (διουρητικά, έμετοι, υπογκαιμία)

Χορηγήσεις ορών Σε εγκεφαλικά 2. Σε υπερτασικούς Χορηγούνται υγρά σύνθεσης ανάλογης των απωλειών

Συμπέρασμα

Στην παρακολούθηση του διαβητικού ασθενή ο νεφρολόγος συμβάλλει στην πρόληψη και καθυστέρηση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας (μείωσης λευκωματουρίας), στην αντιμετώπιση ηλεκτρολυτικών, οξεοβασικών διαταραχών, αλλά και στη δίαιτα, την πρόληψη και αντιμετώπιση λοιμώξεων που πιθανώς προκύπτουν στον ασθενή

Σας ευχαριστώ