Ισοζύγιο νατρίου και ύδατος σε απρόσφορη έκκριση ADH (διάγνωση και θεραπεία της υπονατριαιμίας) ΓΕΩΡΓΟΥΛΙΔΟΥ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Β´ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΓΝ ΚΟΜΟΤΗΝΗΣ

Σε υποωσμωτική υπονατριαιμία αναστέλλεται φυσιολογικά η έκκριση της ADH και αποβάλλεται μεγάλη ποσότητα ούρων με χαμηλή περιεκτικότητα σε Na+

Απρόσφορη έκκριση ADH Ο όρος απρόσφορη ή ακατάλληλη έκκριση υποδηλώνει την υπερβολική έκκριση της ADH παρά την ύπαρξη υποωσμωτικής υπονατριαιμίας

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH Είναι η συχνότερη αιτία ευογκαιμικής υπονατριαιμίας Οι Leaf και Mamby περιέγραψαν το σύνδρομο Το 1957 ο Schwartz διαπίστωσε αυξημένη αντιδιούρηση σε ασθενείς με βρογχογενή καρκίνο πνεύμονα Παρατηρείται σε ποικίλες κλινικές καταστάσεις Αποτελεί διάγνωση εξ αποκλεισμού Upadhyay, Am J Med 2006; 119: 30-35 Leaf & Mamby, J Clin Invest 1952; 31: 60-71 Schwartz, Am J Med 1957; 23: 529-545

Φυσιολογία της ADH

ADH Είναι ένα μικρό πεπτίδιο Παράγεται από τον παρακοιλιακό και υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου Εκκρίνεται από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης

ADH Δρα στα αθροιστικά σωληνάρια Αυξάνει τη διαπερατότητα σε H2O Η κινητήρια δύναμη είναι η διαφορά ΩΠ μεταξύ σωληναρίων και διάμεσου χώρου

ADH Συνδέεται με τους V2 υποδοχείς Προκαλείται μετακίνηση των διαύλων ύδατος Η υδατοπορίνη-2 μετατοπίζεται στην αυλική μεμβράνη Προκύπτει επαναρρόφηση H2O Nielsen, Physiol Rev 2002; 82: 205-244

Ταξινόμηση του SIADH

Παθοφυσιολογία του SIADH Νεοπλάσματα Τύπος Β: Εκλεκτική διαταραχή, όπου η μείωση της ωσμωτικότητας δεν καταστέλλει την έκκριση της ADH Τύπος Γ: Επανατοποθέτηση του ωσμωστάτη, όπου η έκκριση της ADH σχετίζεται με χαμηλότερη ΩΠ ορού Τύπος Δ: Φυσιολογική έκκριση της ADH Μετάλλαξη στη λειτουργία του υποδοχέα της ADH Robertson, Am J Med 2006; 119: 36–42

Normal value of plasma AVP Robertson, Am J Med 2006; 119: 36-42 11

SIADH Τα επίπεδα της ADH δεν είναι πάντοτε αυξημένα Έχει προταθεί ο όρος σύνδρομο απρόσφορης αντιδιούρησης Ellison, N Engl J Med 2007; 356: 2064-2072

Αίτια

ΑΙΤΙΑ SIADH Κακοήθειες Παθήσεις ΚΝΣ Αναπνευστικές νόσοι Φάρμακα Βρογχογενής καρκίνος πνεύμονα (80%) Θύμωμα Μεσοθηλίωμα Καρκίνος στοματοφάρυγγα Καρκίνος στομάχου Καρκίνος 12/δακτύλου Καρκίνος παγκρέατος Καρκίνος ουροδόχου κύστεως Σάρκωμα Ewing Κρανιακές κακώσεις Χωροκατακτητικές εξεργασίες Φλεγμονώδη και απομυελινωτικές νόσοι ΑΕΕ Ιογενείς και βακτηριακές πνευμονίες Πνευμονικό απόστημα Φυματίωση Ασπεργίλλωση Αερισμός με θετική πίεση ΧΑΠ Κυστική ίνωση Δεσμοπρεσσίνη Ωκυτοκίνη Χλωροπροπαμίδη Καρβαμαζεπίνη Βινκριστίνη Νικοτίνη Ψυχοτρόπα Οπιούχα Ακεταμινοφαίνη NSAIDS Κυκλοφωσφαμίδη Ιδιοπαθής AIDS Επεμβάσεις Συχνά σε ηλικιωμένους Ευκαιριακές λοιμώξεις Μηνιγγίτιδα

Διάγνωση

Βασικά Διαγνωστικά Κριτήρια Διαγνωστικά κριτήρια Βασικά Διαγνωστικά Κριτήρια Μειωμένη δραστική ωσμωτικότητα εξωκυττάριου υγρού (<270 mOsm/kg H2O) Απρόσφορη συμπύκνωση των ούρων (>100 mOsm/kg H2O) Κλινική ευογκαιμία Υψηλή συγκέντρωση Na+ ούρων (>40 mEq/L) υπό κανονικές συνθήκες πρόσληψης νερού και άλατος Απουσία επινεφριδιακής, θυρεοειδικής, υποφυσιακής ή νεφρικής βλάβης ή πρόσφατης λήψης διουρητικού Bartter & Schwartz, Am J Med 1967; 42: 790-806 Ellison & Berl, N Engl J Med 2007; 356: 2064-2072

Συμπληρωματικά Κριτήρια Διαγνωστικά κριτήρια Συμπληρωματικά Κριτήρια Διαταραγμένη δοκιμασία φόρτισης με νερό (αδυναμία αποβολής τουλάχιστον του 90% της φόρτισης με 20 mg/kgΣΒ νερού σε 4 ώρες ή/και αδυναμία αραίωσης ούρων με ΩΠ<100 mOsm/kg H2O) Επίπεδα ADH στο πλάσμα δυσανάλογα αυξημένα σε σχέση με την ωσμωτικότητα του πλάσματος Μη σημαντική διόρθωση του Na+ ορού με την έκπτυξη όγκου, αλλά βελτίωση μετά από περιορισμό του ύδατος Bartter & Schwartz, Am J Med 1967; 42: 790-806 Ellison & Berl, N Engl J Med 2007; 356: 2064-2072 17

Υπονατριαιμία - υποωσμωτικότητα Η απρόσφορη έκκριση της ADH αυξάνει την επαναρρόφηση H2O, με αποτέλεσμα την κατακράτηση της ποσότητας νερού που λαμβάνεται ή χορηγείται Προκύπτει αραίωση του ορού, υπονατριαιμία και υποωσμωτικότητα 18

Na+ ούρων Η διαστολή του εξωκυττάριου χώρου διεγείρει τη νατριούρηση Είναι χαρακτηριστική η παράδοξα αυξημένη συγκέντρωση του Na+ των ούρων (>40 mEq/L) υπό κανονικές συνθήκες πρόσληψης νερού και άλατος Hoorn et al, NDT Plus 2009; 2 (Suppl 3): 5-11 Gross, Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3 (2): 61-73 19

Ωσμωτικότητα ούρων Διαπιστώνεται απρόσφορη συμπύκνωση των ούρων με ΩΠ ούρων >200 mOsm/kg H2O Αυξάνεται το ΕΒ των ούρων Η αυξημένη ωσμωτικότητα ούρων >300 mOsm/kg H2O είναι ενδεικτική για την παρουσία της ADH στην κυκλοφορία Σε απουσία της ADH η ΩΠ ούρων είναι μικρότερη από 100 mOsm/kg H2O 20

Ουρικό οξύ Παρατηρείται ελάττωση του ουρικού οξέος στον ορό <4 mg/dl Οφείλεται σε αυξημένη κλασματική απέκκριση του ουρικού στα ούρα Εμφανίζεται στο 70% των ασθενών Χρησιμοποιείται στη διαφορική διάγνωση όσων λαμβάνουν διουρητικά Fenske, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2991-2997 21

Ευογκαιμία Κλινικά δεν διαπιστώνεται οίδημα Ο εξωκυττάριος χώρος φαίνεται φυσιολογικός Οφείλεται σε ενεργοποίηση των ογκοϋποδοχέων και στην αυξημένη απελευθέρωση του ANP Manoogian, J Clin Endocrinol Metab 1998; 67: 571-575 22

Οξεοβασική ισορροπία Διατηρείται η οξεοβασική ισορροπία, καθώς δεν μειώνεται η συγκέντρωση των HCO3- Αντίθετα το ΧΑ μειώνεται ανάλογα με το βαθμό αραίωσης Decaux et al, Clin Nephrol 1994; 42: 102-108 23

Ηλεκτρολύτες - Ουρία Διαπιστώνονται φυσιολογικά επίπεδα K+ ορού και αυξημένη νεφρική του απέκκριση Τα επίπεδα ουρίας και Cl- ορού είναι ελαττωμένα Η κλασματική απέκκριση της ουρίας είναι αυξημένη Decaux, Clin Nephrol 1994; 42: 102-108 24

Διάγνωση SIADH Αποτελεί διάγνωση εξ αποκλεισμού Πρέπει να αποκλειστεί: Η επινεφριδιακή βλάβη Η θυρεοειδική βλάβη Η υποφυσιακή βλάβη Η νεφρική βλάβη Η πρόσφατη λήψη διουρητικών Bartter & Schwartz, Am J Med 1967; 42: 790-806

Διαφορική διάγνωση SIADH Σύνδρομο κεντρικής απώλειας άλατος Μυξοίδημα Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Πρωτοπαθής πολυδιψία Ψευδοϋπονατριαιμία Υπεργλυκαιμία Υπερλιπιδαιμία Παραπρωτεϊναιμία Pillai, Indian J Endocrinol Metab 2011; 15: 208-215

Διαφορική διάγνωση SIADH Το σύνδρομο κεντρικής απώλειας άλατος είναι σπάνιο Χαρακτηρίζεται από: Απρόσφορα αυξημένο Na+ των ούρων Αυξημένη ωσμωτικότητα ούρων Υπογκαιμία Διαπιστώνεται σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία και νευροχειρουργικές επεμβάσεις Χρήζει διαφορετικής αντιμετώπισης Peters, Trans Assoc Am Physicians 1950; 63: 57-64

Θεραπεία

Θεραπεία SIADH Αντιμετώπιση των αναστρέψιμων αιτίων Έμμεσα και άμεσα θεραπευτικά μέτρα για την αύξηση και διατήρηση του Na+ του ορού 29

Θεραπεία SIADH Η επιλογή της θεραπευτικής μεθόδου εξαρτάται από: Τη διάρκεια εμφάνισης της υπονατριαιμίας Τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων Verbalis et al, Am J Med 2007; 120: 1-21 30

Αντιμετώπιση υποκείμενης νόσου Θεραπεία Μηνιγγίτιδας Πνευμονίας από Legionella Φυματίωσης Διακοπή φαρμάκων Χλωροπροπαμίδη Αν αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά προκύπτει οριστική θεραπεία της υπονατριαιμίας 31

Περιορισμός υγρών Σε ασθενείς με χρόνια ασυμπτωματική υπονατριαιμία είναι σημαντικός ο περιορισμός των υγρών Παράλληλα διατηρείται η πρόσληψη άλατος Furst, Am J Med Sci 2000; 319: 240–244 32

Υπέρτονο διάλυμα NaCl Σε ασθενείς με SIADH και οξεία ή χρόνια συμπτωματική υπονατριαιμία χρησιμοποιείται υπέρτονο διάλυμα NaCl 3% και ενδοφλέβια χορήγηση διουρητικού της αγκύλης Berl, Robertson, In: Brenner, The Kidney, Philadelphia, Saunders, 2000; 866–924 33

Οξεία συμπτωματική υπονατριαιμία σε SIADH Εμφανίζεται μέσα σε 48 ώρες Έχει σοβαρές νευρολογικές εκδηλώσεις Χρήζει άμεσης αντιμετώπισης (εγκεφαλικό οίδημα) Mohmand et al, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 1110-1117 34

Οξεία συμπτωματική υπονατριαιμία σε SIADH Χορηγείται υπέρτονο διάλυμα NaCI 3% σε ρυθμό 1-2 ml/kgΒΣ ή 150 ml (1-2 φορές) σε 20 min, μαζί με διουρητικό της αγκύλης Προτείνεται ο ρυθμός διόρθωσης του Na+ κατά 1-2 mEq/L/ώρα για 3-4 ώρες μέχρι τη βελτίωση των συμπτωμάτων Το Na+ δεν πρέπει να αυξάνεται >12 mEq/L το πρώτο 24ωρο ή >18 mEq/L το πρώτο 48ωρο Adrogué & Madias, N Engl J Med 2000; 342: 1581-1589 35

Χρόνια συμπτωματική υπονατριαιμία Έχει διάρκεια > 48 ώρες Εκδηλώνεται με νευρολογικά συμπτώματα Αντιμετωπίζεται με υπέρτονο διάλυμα NaCI 3% και διουρητικό της αγκύλης Προτείνεται ο ρυθμός διόρθωσης του Na+ < 8-10 mEq/L/24ωρο Το Na+ δεν πρέπει να αυξάνεται >18 mEq/L για το πρώτο 48ωρο Ellis, Q J Med 1995; 88: 905-909 36

Ειδικά μέτρα αντιμετώπισης SIADH Διουρητικά της αγκύλης Προκαλούν κάθαρση ελεύθερου ύδατος Ουρία Προκαλεί ωσμωτική διούρηση Δεμεκλοκυκλίνη Decaux, N Engl J Med 1981; 304: 329-330 Decaux, Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 283: 1081-1083 Cox, Ann Intern Med 1977; 86: 113-114

Βαπτάνες Είναι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ADH Προκαλούν αυξημένη αποβολή ύδατος χωρίς να μεταβάλλεται η αποβολή ηλεκτρολυτών Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες Κυκλοφορούν στις ΗΠΑ: Κονιβαπτάνη Τολβαπτάνη Soupart & Decaux, Acta Clin Belgica 2009; 563: 64-66 Greenberg & Verbalis, Kidney Int 2006; 69: 2124-2130

Σοβαρές νευρολογικές εκδηλώσεις (σπασμοί, ημιπληγία, κώμα) Θεραπεία SIADH Συμπτώματα Σοβαρές νευρολογικές εκδηλώσεις (σπασμοί, ημιπληγία, κώμα) Μέτρια συμπτώματα (σύγχυση, έμετοι) Ήπια συμπτώματα NaCl 3% και διουρητικό της αγκύλης Βαπτάνες NaCl 3% και διουρητικό της αγκύλης Περιορισμός νερού Βαπτάνες Ουρία Δεμεκλοκυκλίνη 39

Συμπεράσματα Το SIADH είναι η συχνότερη αιτία ευογκαιμικής υπονατριαιμίας Χαρακτηρίζεται από υποωσμωτική υπονατριαιμία σε ευογκαιμικούς ασθενείς, με αυξημένη ωσμωτικότητα ούρων και με αύξηση του Na+ των ούρων Αποτελεί διάγνωση εξ αποκλεισμού

Συμπεράσματα Σε ορισμένες περιπτώσεις η αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου αποτελεί την οριστική θεραπεία του SIADH Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από τη διάρκεια εμφάνισης της υπονατριαιμίας και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων

Ευχαριστώ