Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα Γ. Τσουφάκης ΓΝΑ Γ. Γεννηματάς

Ορισμοί Anti-GBM ΣΝ Oξεία ή (συχνότερα) ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ με μηνοειδείς σχηματισμούς, οφειλόμενη στην εναπόθεση στο σπείραμα κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων έναντι ενδογενών αντιγόνων της GBM

Anti-GBM νόσος Αμιγής νεφρική προσβολή Πνευμονονεφρικό αγγειιτιδικό σύνδρομο Νόσος Goodpasture

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ Χυμική ανοσία Παραγωγή αυτοαντισωμάτων Κυτταρική ανοσία Τ-αυτοαντιδρώντα κύτταρα Περιβαλλοντικοί παράγοντες: Άγνωστοι Εισπνοή υδρογονανθράκων Κάπνισμα Γενετικοί παράγοντες HLA-DR15, HLA-DR4

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ Αυτοαντισώματα (anti-GBM) IgG1, IgG3 Aντιγόνο NC1 περιοχή α3(ΙV)

Δομή Κολλαγόνου IV

Επίτοπος αντιγόνου Goodpasture

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 10–20% των ΤΕΣΝ Προσβολή όλων των ηλικιών (μεγαλύτερα παιδιά έως ηλικιωμένοι) Δικόρυφη κατανομή συχνότητας 1ο peak: 2η–3η δεκαετία 2o peak: 6η–7η δεκαετία Νέοι: Συχνότερα ανδρικό φύλο Υψηλότερη επίπτωση πνευμονικής συμμετοχής (Goodpasture) Ηλικιωμένοι: Συχνότερα γυναίκες Συχνότερα αμιγής νεφρική προσβολή

KΛINIKH EIKONA Νεφρική νόσος (Α) Οξεία ή ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια (± ολιγουρία) Μέτριου βαθμού λευκωματουρία Νεφριτιδικό ίζημα ούρων

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Νεφρική νόσος (Β) 15–35% των περιπτώσεων: ήπια νεφρική προσβολή (μικροσκοπική αιματουρία, μέτρια λευκωματουρία, «φυσιολογική» νεφρική λειτουργία) Χωρίς θεραπεία: Εξέλιξη σε πλήρες νεφριτιδικό σύνδρομο

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Πνευμονική νόσος (60–70%) Πνευμονική αιμορραγία – Βήχας, δύσπνοια, αιμόπτυση Πνευμονικά διηθήματα Υποξαιμία Διαταραχή διάχυσης CO Αναιμία (αρχικά ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική και αργότερα σιδηροπενική)

Διάχυτη ενδοκυψελιδική αιμορραγία

Παράγοντες κινδύνου για πνευμονική αιμορραγία ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Πνευμονική νόσος Παράγοντες κινδύνου για πνευμονική αιμορραγία Κάπνισμα Έκθεση σε υδρογονάνθρακες Λοίμωξη αναπνευστικού Σημείωση: Στις νεκρωτικές ανοσοπενικές αγγειίτιδες το κάπνισμα δεν συσχετίζεται με την εμφάνιση πνευμονικής αιμορραγίας

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Χαρακτηριστική η απουσία συστηματικών εκδηλώσεων (πυρετός, αρθραλγίες, μυαλγίες, καταβολή, απώλεια βάρους) Η παρουσία τους υποδηλώνει τη συνύπαρξη ανοσοπενικής ANCA(+) αγγειίτιδας Υπέρταση: Όχι

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ Μονοφασική νόσος Υποτροπές σπάνιες (συχνότερα σε συνύπαρξη ANCA+ αγγειίτιδας) Αληθείς υποτροπές <2% Υψηλότερο ποσοστό υποτροπών πνευμονικής αιμορραγίας σε κάπνισμα και έκθεση σε υδρογονάνθρακες Έκβαση υποτροπών: Ευνοϊκότερη (γνωστή η νόσος, άμεση έναρξη θεραπείας)

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ Νεφρική έκβαση: – Αρχική νεφρική λειτουργία – Χρόνος έναρξης αγωγής Δυσμενής νεφρική πρόγνωση: – Ανάγκη αιμοκάθαρσης – 100% μηνοειδείς σχηματισμοί Θνητότητα: Καθορίζεται κυρίως από τη βαρύτητα της πνευμονικής συμμετοχής, αλλά και από τις παρενέργειες της θεραπείας

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Γενική ούρων Μικρή – μέτρια λευκωματουρία Σπειραματική αιματουρία Ερυθροκυτταρική κυλινδρουρία

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Συνήθεις εξετάσεις Αναιμία (ορθόχρωμη νορμοκυτταρική, αργότερα σιδηροπενική) CRP κ.φ. ΤΚΕ ≈ ↑ Ουρία, κρεατινίνη

Έλεγχος αναπνευστικού Ακτινογραφία θώρακος CT θώρακος Διαχυτική ικανότητα CO

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ανοσολογικός έλεγχος Αnti-GBM (+) IF: Χαμηλή ευαισθησία (ψευδώς αρνητικά μέχρι και 40%) ΕLISA: Ευαισθησία 63–100% Υψηλή ειδικότητα (>90%) Western blot: Επιβεβαίωση των ELISA (+)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ανοσολογικός έλεγχος Αναζήτηση ANCA Κατά την αρχική διερεύνηση – Παρόμοια νεφρική προσβολή (ΤΕΣΝ) – ANCA(+) στο 10–40% (σχεδόν πάντα anti-MPO) Σε υποτροπές Ειδικά αν υπάρχουν κλινικά σημεία συστηματικής αγγειίτιδας, φλεγμονώδους αντίδρασης

Χαρακτηριστικά anti-GBM(+)-ANCA(+) σπειραματονεφρίτιδας Τάση για υποτροπές Θεραπεία ίδια με αυτήν της anti-GBM Παρακολούθηση ασθενών: Μακροχρόνια Πρόγνωση ίδια με αυτήν της anti-GBM

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βιοψία νεφρού Μηνοειδείς σχηματισμοί (συσχέτιση με τα επίπεδα Cr ορού, ίδια ηλικία βλαβών) Ινιδοειδής νέκρωση Σωληναριοδιάμεσες βλάβες Αρτηριόλια κ.φ. Γραμμική εναπόθεση IgG (παθογνωμονική)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βιοψία νεφρού Μηνοειδείς σχηματισμοί Ινιδοειδής νέκρωση Σωληναριοδιάμεσες βλάβες Αρτηριόλια κ.φ. Γραμμική εναπόθεση IgG

Άλλες νεφροπάθειες με γραμμική εναπόθεση ΙgG στο σπείραμα Διαβητική σπειραματοσκλήρυνση Ινιδοειδής σπειραματονεφρίτιδα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Βιοψία νεφρού: Επισφράγιση διάγνωσης, οδηγός της θεραπείας Ανίχνευση anti-GBM στον ορό: ΕLISA, επιβεβαίωση με Western blot (αν είναι διαθέσιμη)

ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πνευμονική αιμορραγία – Διακοπή καπνίσματος – Διακοπή επαγγελματικής έκθεσης σε υδρογονάνθρακες – Θεραπεία λοιμώξεων κατώτερου αναπνευστικού – Αποφυγή υπερφόρτωσης όγκου – Προσεκτική οξυγονοθεραπεία Νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρήζει αιμοκάθαρσης κατά τη στιγμή της διάγνωσης

ΕΙΔΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ Ασθενείς χωρίς πνευμονική αιμορραγία, αλλά νεφρική ανεπάρκεια που χρήζει αιμοκάθαρσης: ΟΧΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πιθανές εξαιρέσεις: – Νεαροί ενήλικες – Ιστολογικά στοιχεία σοβαρής σωληναριακής βλάβης – Διπλά (+) ασθενείς (anti-GBM+ANCA) Ασθενείς χωρίς πνευμονική αιμορραγία και ήπια νεφρική νόσο: ΠΛΗΡΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ κατά το παρελθόν Διαχωριστικό όριο (cutt-off point): Κρεατινίνη ορού 5,7 mg/dl

Μέσος χρόνος παρακολούθησης 90 μήνες Μέσος χρόνος παρακολούθησης 90 μήνες Επιβίωση Νεφρική ασθενούς επιβίωση Cr<5,7 mg/dl 12M 100% 95% 90M 84% 74% Cr>5,7 mg/dl 12M 83% 82% OXI TN 90M 72% 69% Aνάγκη TN 12Μ 65% 8% 90Μ 36% 5% Levy et al. Ann Intern Med 2001, 134:1033

ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Χωρίς καθυστέρηση Σε υποψία: Άμεση έναρξη κορτικοειδών (± πλασμαφαίρεσης) και ολοκλήρωση θεραπείας μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλασμαφαίρεση: Ανοσοκατασταλτική αγωγή: Απομάκρυνση κυκλοφορούντων anti-GBM και μεσολαβητών φλεγμονής Ανοσοκατασταλτική αγωγή: Καταστολή παραγωγής νέων αυτοαντισωμάτων

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλασμαφαίρεση 4 L πλάσματος καθημερινά για 2–3 εβδομάδες Υγρό αντικατάστασης: Λευκωματίνη Πνευμονική αιμορραγία, πρόσφατη βιοψία: FFP Διακοπή: Υποχώρηση αιμοπτύσεων, αρνητικοποίηση anti-GBM

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανοσοκατασταλτική αγωγή Κορτικοειδή Έναρξη: 3 καθημερινές ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 1000 mg Συντήρηση: Πρεδνιζόνη 1 mg/kg (max 60–80 mg) ΡO Έναρξη μείωσης δόσης (tapering): Ύφεση νόσου (συνήθως 3 εβδομάδες) Συνολική διάρκεια: 6 μήνες

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανοσοκατασταλτική αγωγή Κυκλοφωσφαμίδη 2 mg/kg PO ή 1 g/μήνα ή 500 mg/15 ημέρες ΕΦ Διάρκεια θεραπείας: Συνήθως 3 μήνες

Διάρκεια θεραπείας Πλασμαφαίρεση – Υποχώρηση αιμοπτύσεων – Αρνητικοποίηση anti-GBM (2–3 εβδ.) Κορτικοειδή – Έναρξη tapering: 3 εβδομάδες (ύφεση της νόσου) – Συνολική διάρκεια: 6 μήνες Κυκλοφωσφαμίδη – 3 μήνες

Παρακολούθηση θεραπείας Υποχώρηση αιμοπτύσεων Τίτλος anti-GBM – Αρχικά ανά εβδομάδα (ΠΑ) – Ανά 15 ημέρες Διάρκεια ελέγχου: 2 συνεχόμενες μετρήσεις (–) Ανά μήνα για 6 μήνες ΑΝCΑ – Κατά την αρχική εκτίμηση – Σε υποτροπή της νόσου – Σε παρουσία εκδηλώσεων συστηματικής αγγειίτιδας

Ανθεκτική νόσος Σπάνιο ενδεχόμενο Συνέχιση ΠΑ + ανοσοκαταστολής Αν anti-GBM (+) >4 μήνες: – Κορτιζόνη + ΜΜF ή ΑΖΑ ή rituximab για 6–9 μήνες (ελλιπή στοιχεία)

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Τουλάχιστον 6 μήνες κλινικής ύφεσης και 12 μήνες anti-GBM (–) μετά το πέρας της θεραπείας Γραμμική εναπόθεση IgG στην GBM του μοσχεύματος: 50% Κλινικά εμφανής νόσος: Σπάνια Απώλεια μοσχεύματος: Εξαιρετικά σπάνια De novo anti-GBM νόσος σε μεταμοσχευμένους με σύνδρομο Alport (5–10%)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ – ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (Α) Σπάνια νόσος Κλινική εκδήλωση: Ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ ± πνευμονική αιμορραγία Επισφράγιση διάγνωσης: anti-GBM στον ορό – γραμμική εναπόθεση IgG στο νεφρικό σπείραμα Κρίσιμη η έγκαιρη διάγνωση Υποτροπές σπάνιες (έλεγχος για ANCA)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ – ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (Β) Θεραπεία εκλογής: Πλασμαφαίρεση + Κορτικοειδή + Κυκλοφωσφαμίδη Διάρκεια θεραπείας: – ΠΑ μέχρι την υποχώρηση των αιμοπτύσεων και την αρνητικοποίηση των anti-GBM (2–3 εβδομάδες) – Κορτιζόνη: 6 μήνες – Κυκλοφωσφαμίδη 3 μήνες Μεταμόσχευση: Τουλάχιστον 6 μήνες με κλινική ύφεση και 12 μήνες με anti-GBM (–) χωρίς θεραπεία

♀ 62 ετών προσήλθε για διερεύνηση έκπτωσης νεφρικής λειτουργίας (Cr 4,4 mg/dl) Παρούσα νόσος: Από 15ημέρου: ανορεξία, καταβολή, αιμόφυρτα πτύελα Ατομικό αναμνηστικό: Βρογχεκτασίες, επεισόδια αιμόφυρτων πτυέλων κατά το παρελθόν Aρχικός έλεγχος: Cr 4,4 mg/dl, Ht 30%, CRP 2 mg/L, Anti-GBM 15 U/ml (ΦΤ<2), ANCA (–). α/α θώρακος (–). CT θώρακος: (–) για οζώδεις αλλοιώσεις ή διηθήματα, μικρές βρογχεκτασίες κάτω πνευμονικών πεδίων, ήπια επίταση διάμεσου δικτύου, ταινιοειδή στοιχεία σε αμφότερες τις κορυφές ως επί ινωδών στοιχείων Βιοψία νεφρού: 3 σπειράματα: ολοσπειραματική ίνωση, 2 σπειράματα: μεγάλοι κυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί με έντονη ινιδοειδή νέκρωση, 2 σπειράματα: ινοκυτταρικοί ΜΣ, 4 σπειράματα: κ.φ. Ικανού βαθμού αλλοιώσεις οξείας διάμεσης νεφρίτιδας και οξείας σωληναριακής νέκρωσης. Αρτηριόλια: (–) για ινιδοειδή νέκρωση. IF: Γραμμική εναπόθεση IgG στην GBM

Αγωγή: Πλασμαφαίρεση (ΠΑ): 14 καθημερινές συνεδρίες Solumedrol 1 g ΕΦ για 3 ημέρες. Medrol 48 mg/ημέρα Endoxan 500 mg ΕΦ ανά 15 ημέρες Με το πέρας των ΠΑ: anti-GBM <2. Μετά τον 1ο μήνα προοδευτική μείωση Medrol μέχρι δόση συντήρησης 16 mg. Συνολική αγωγή με Endoxan: 2 μήνες λόγω λευκοπενίας Προφυλακτική αγωγή: Stabilanol, Bactrimel, Rifinah. Διακοπή Rifinah μετά από 6 ημέρες λόγω ηπατοτοξικότητας Καθόλο το διάστημα παρακολούθησης: anti-GBM <2, CRP <2, Ht 40%, Cr 2 mg/dl, γενική κατάσταση καλή πλην έκδηλης εγγύς μυοπάθειας

5 μήνες μετά την εισαγωγή: αδυναμία, καταβολή, διαλείπουσα απογευματινή πυρετική κίνηση, παραγωγικός βήχας χωρίς πρόσμιξη αίματος. Χορήγηση Zinadol για 7 ημέρες με προσωρινή βελτίωση του παραγωγικού βήχα. Λόγω επιμονής των ενοχλημάτων επανεξέταση Αντικειμενική εξέταση: Έλκη χειλέων καλυπτόμενα από εφελκίδες Εργαστηριακός έλεγχος: Cr 2,3 mg/dl, Ht 32%, CRP 48 mg/L, α/α θώρακος (+). Άμεση διακομιδή στο ΝΝΘΑ ΝΝΘΑ: Άμεσο παρασκεύασμα πτυέλων και PCR για β. Koch (–). Quantiferon (–). CT θώρακος (+) αλλά χωρίς χαρακτήρες ΤΒ σπηλαίου. Τέθηκε η πιθανή διάγνωση Wegener. Στάλθηκαν anti-GBM και ANCA.