Νικόλαος Κ. Καπλάνης Νεφρολόγος ΜΧΑ «Θεραπευτική», Θεσσαλονίκη Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών και Οξεοβασικής ισορροπίας 8ο Σεμινάριο : Διαταραχές Ύδατος και Νατρίου Κομοτηνή, 26-27 Σεπτεμβρίου 2014 Υπονατριαιμία στην προχωρημένη κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια Νικόλαος Κ. Καπλάνης Νεφρολόγος ΜΧΑ «Θεραπευτική», Θεσσαλονίκη

Κίρρωση ήπατος Σχετίζεται με προοδευτική ηπατική ίνωση Χαρακτηρίζεται από: Διάχυτη αποδιοργάνωση της αρχιτεκτονικής του ηπατικού παρεγχύματος Σχηματισμό αναγεννητικών οζιδίων Συνοδεύεται με λειτουργική ανεπάρκεια Σε προχωρημένο στάδιο θεωρείται μη αναστρέψιμη

Μακροσκοπική και μικροσκοπική εμφάνιση κιρρωτικού ήπατος Υγιές ήπαρ Κιρρωτικό ήπαρ

Αίτια κίρρωσης ήπατος Ιογενείς ηπατίτιδες (B, C) Αλκοολική ηπατοπάθεια Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) Αυτοάνοση ηπατίτιδα Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Δευτεροπαθής χολική κίρρωση (συνδέεται με χρόνια απόφραξη των εξωηπατικών χοληφόρων Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειΐτιδα Αιμοχρωμάτωση Νόσος Wilson Ανεπάρκεια α1- αντιθρυψίνης Κοκκιωματώδεις νόσοι (λ.χ. σαρκοείδωση) Νόσος αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου IV Ηπατοπάθεια από φάρμακα (methotrexate, amiodarone, α-methyldopa κ.α) Απόφραξη φλεβικής απορροής (Budd-Chiari, φλεβοαποφρακτική νόσος) Καρδιακή κίρρωση (Δεξιά Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια, ανεπάρκεια τριγλώχινης

Συσχέτιση κίρρωσης ήπατος και υπονατριαιμίας Eisenmenger et al, J Clin Invest Nov 1950; 29(11)

Υπονατριαιμία και κίρρωση ήπατος Hepatology 1998;28:851-864

Υπονατριαιμία και κίρρωση ήπατος Η υπονατριαιμία στους κιρρωτικούς ασθενείς ορίζεται ως [Na+] <135 mEq/L και έχει πολύ μεγαλύτερη επίπτωση Σε αυτά τα επίπεδα (130-135 mEq/L) η υπονατριαιμία φαίνεται να έχει εξίσου σημαντική κλινική και προγνωστική αξία με τιμές <130 mEq/L Gines & Guevara, Hepatology 2008; 48(3): 1002-1010

Επίπτωση υπονατριαιμίας στους κιρρωτικούς ασθενείς Angeli et al, Hepatology 2006; 44(6); 1002-1010

Επίπτωση υπονατριαιμίας στους κιρρωτικούς ασθενείς Angeli et al, Hepatology 2006; 44(6); 1002-1010

Συσχέτιση βαρύτητας υπονατριαιμίας και κίρρωσης Yu et al, Exp Clin Transplant 2013; 11(1) : 3-11

Υπονατριαιμία στην κίρρωση ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και το αίτιο Η υπονατριαιμία στους κιρρωτικούς ασθενείς είναι ανεξάρτητη από το αίτιο, τη ηλικία και το φύλο. Kim et al, Korean J Intern Med 2009; 24(2) : 106-112

Ταξινόμηση υπονατριαιμίας στην κίρρωση Υπογκαιμική Υπερογκαιμική

Υπογκαιμική υπονατριαιμία στην κίρρωση Σε πρωιμότερα στάδια της νόσου Οφείλεται σε γαστρεντερικές απώλειες και σε έντονη διουρητική αγωγή Δεν χαρακτηρίζεται από γενικευμένο οίδημα και ασκίτη Βελτιώνεται κλινικά και εργαστηριακά με την αναπλήρωση των υγρών Gianotti & Cardenas , Gastroenterol Rep 2014; 2: 21-26

Υπερογκαιμική υπονατριαιμία στην κίρρωση Είναι συχνότερη Εξ αραίωσης (dilutional hyponatremia) Σε προχωρημένα στάδια της νόσου Χαρακτηρίζεται από γενικευμένο οίδημα και ασκίτη Ενδέχεται να συνυπάρχει νεφρική βλάβη

Παθοφυσιολογία Υπονατριαιμίας στην Κίρρωση (1) Κίρρωση ήπατος Πυλαία Υπέρταση ΝΟ Παράγοντας P Ενδοηπατικές αντιστάσεις Αγγειοδιασταλτικές ουσίες στην κυκλοφορία Ενδογενή Καναβινοειδή Ενδοτοξίνη Σπλαχνική αγγειοδιαστολή ΔΡΑΣΤΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣ

Παθοφυσιολογία Υπονατριαιμίας στην Κίρρωση (2) ΔΡΑΣΤΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Μη Ωσμωτική Υπερέκκριση ADH Ενεργοποίηση ΣΝΣ Ενεργοποίηση ΣΡΑΑ Εμμένουσα πτώση ΔΚΟΑ V2 υποδοχείς Επαναρρόφηση Na+ και Η2Ο στους νεφρούς Επαναρρόφηση ελευθέρου ύδατος από αθροιστικό σωληνάριο Υπερογκαιμική Υπονατριαιμία Gianotti & Cardenas, Gastroenterol Rep 2014; 2: 21-26

Μη ωσμωτική έκκριση ADH

Δράση της ADH

Ρόλος της ADH στην ανάπτυξη υπονατριαιμίας στους κιρρωτικούς Φαίνεται να είναι θεμελιώδης : τα επίπεδα της ADH στο πλάσμα είναι ιδιαίτερα αυξημένα σε ασθενείς με κίρρωση και ασκίτη και είναι ανάλογα του βαθμού του ασκίτη σε πειραματικά μοντέλα κίρρωσης υπάρχει χρονική συσχέτιση της υπερέκκρισης της ADH και της μείωσης της απέκκρισης ελευθέρου ύδατος έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα υδατοπορίνης-2 σε πειραματικά μοντέλα ασκίτη δεν αναπτύσσεται διαταραχή της απέκκρισης του ύδατος σε πειραματόζωα με συγγενή έλλειψη ADH τα επίπεδα του Na+ σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση φαίνεται να διορθώνονται μετά τη χορήγηση ανταγωνιστών των V2-υποδοχέων της ADH Gines & Guevara, Hepatology 2008; 48(3): 1002-1010

Στους κιρρωτικούς ασθενείς η Υδατοπορίνη-2 μειώνεται ασθενώς στα ούρα μετά από φόρτιση με νερό per os κιρρωτικοί υγιείς Pedersen et al, Kidney Int 2003; 63: 1417-1425

Πώς επηρεάζει η υπονατριαιμία την πρόγνωση των κιρρωτικών ασθενών; Κοινή εμπειρία είναι ότι η υπονατριαιμία είναι δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για τη: Θνητότητα Ανάπτυξη επιπλοκών της κίρρωσης Ηπατική εγκεφαλοπάθεια Αυτόματη βακτηριδιακή περιτονίτιδα Ηπατονεφρικό σύνδρομο Ηπατογενής υδροθώρακας Ποιότητα ζωής των ασθενών Επιβίωση των ασθενών μετά από μεταμόσχευση ήπατος Arroyo & Jimenez, J Hepatol 2000; 32(1): 157-170 Kim et al, Korean J Int Med 2009; 24(2): 106-112

Συχνότητα επιπλοκών κίρρωσης και επίπεδα Na+ Kim et al, Korean J Int Med 2009; 24(2): 106-112

Βαρύτητα επιπλοκών κίρρωσης και επίπεδα Na+ Kim et al, Korean J Int Med 2009; 24(2): 106-112

Θνητότητα στην κίρρωση και επίπεδα Na+ Cardenas et al, Renal Complications and Hepatorenal Syndrome 2007 Schiff΄s Diseases of the Liver 10th edition; 17: 498-512

Θνητότητα στην κίρρωση και επίπεδα Na+ Kim et al, Korean J Int Med 2009; 24(2): 106-112

Η υπονατριαιμία είναι ανεξάρτητος παράγοντας θνητότητας στην κίρρωση; Σενάριο 3 Σενάριο 1 Σενάριο 2 ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΚΙΡΡΩΣΗ ΚΙΡΡΩΣΗ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ Hoom & Zietse, Am J Kidney Dis 2013; 62(1): 139-149

Τι ισχύει τελικά; Η ανάπτυξη υπονατριαιμίας σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση καθιστά την διαχείριση και αντιμετώπιση των ασθενών αυτών ακόμη πιο περίπλοκη και δύσκολη Sigal, J Hosp Med 2012; 7(4): 14-17

Υπονατριαιμία και ηπατική εγκεφαλοπάθεια Η εγκεφαλοπάθεια οφείλεται σε ανατομικές και λειτουργικές διαταραχές των αστροκυττάρων Ανατομικές Οίδημα λόγω υπότονου περιβάλλοντος Λειτουργικές Απώλεια οργανικών ωσμωλίων (ταυρίνη, χολίνη, μυοϊνοσιτόλη κ.ά) Αύξηση της ενδοκυττάριας γλουταμίνης λόγω αύξησης της NH3 στην κυκλοφορία Περαιτέρω επιδείνωση με την έντονη διουρητική αγωγή ή με την TIPS Gines & Guevara, Hepatology 2008; 48(3): 1002-2010

Υπονατριαιμία και χείροτερη ποιότητα ζωής στην κίρρωση Ahluwalia et al, J Hepatol 2013; 59(3): 467-473

Υπονατριαιμία και ηπατονεφρικό σύνδρομο Η υπονατριαιμία θα μπορούσε να θεωρηθεί πρόδρομο στάδιο ανάπτυξης ηπατονεφρικού συνδρόμου Cardenas et al, Renal Complications and Hepatorenal Syndrome 2007 Schiff΄s Diseases of the Liver 10th edition 17: 498-512 Arroyo & Fernandez, Nat Rev Nephrol 2011; 7(9): 517-526

Υπονατριαιμία και ηπατονεφρικό σύνδρομο Η ανάπτυξη υπονατριαιμίας θεωρείται πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για ανάπτυξη ηπατονεφρικού συνδρόμου συγκριτικά με τις τιμές των χολερυθρινών και των δοκιμασιών πήξης Janicko et al, Z Gastroenterol 2013; 51(7): 628-634

Υπονατριαιμία και λοιμώξεις μαλακών μορίων σε κιρρωτικούς ασθενείς Υπονατριαιμία αναπτύσσεται συχνότερα σε κιρρωτικούς ασθενείς που έχουν αναπτύξει λοίμωξη δέρματος και μαλακών μορίων έναντι ασθενών χωρίς το συγκεκριμένο τύπο λοίμωξης (40% έναντι 25%) Pereira et al, J Hepatol 2012; 56(5):1040-1046

Γιατί επιμένουμε στον καθορισμό της πρόγνωσης στην κίρρωση; Καθορίζει το μετέπειτα πλάνο αντιμετώπισης (λ.χ. μεταμόσχευση ήπατος ή όχι;)

Προγνωστικοί δείκτες κίρρωσης Child-Pugh score Α= 5-6 πόντοι B= 7-9 πόντοι C=10-15 πόντοι Δεν αξιολογεί ιστορικό αιμορραγίας από το ΓΕΣ Δεν αξιολογεί νεφρική συμμετοχή Δεν αποτελεί ειδικό δείκτη για το αίτιο της ηπατικής νόσου Οι δείκτες (Bil T, INR) μεταβάλλονται και σε σήψη Βαθμοί 1 2 3 Εγκεφαλοπάθεια Καθόλου Μέτρια ελεγχόμενη με αγωγή Προχωρημένη (κώμα) Ασκίτης Απών Ελεγχόμενος Ανθεκτικός Χολερυθρίνη (mg/dl) <2 2 - 3 >3 Αλβουμίνη (g/L) >3,5 2,8 - 3,5 <2,8 Προθρομβίνη (INR) <1,7 1,7 - 2,3 >2,3

Προγνωστικοί δείκτες κίρρωσης MELD score (Model for End-stage Liver Disease) MELD = 9,6 x loge (κρεατινίνη mg/dl) + 3,8 x loge (χολερυθρίνη mg/dl) +11,2 x loge (INR) + 6,4 Διακύμανση 6-40 Υψήλότερη τιμή = σοβαρότερη ηπατική νόσος υψηλότερη θνητότητα Επιδέχεται προσαρμογές ανάλογα με το αίτιο Δύσκολο πρακτικά εξαιτίας των λογαρίθμων

Προγνωστικοί δείκτες κίρρωσης MELD- Na+ score MELD - Na+ = MELD + 1,59 x (135 - Na+ [mEq/L]) Αύξησε την ευαισθησία και την ειδικότητα συγκριτικά με το MELD-score Υπερτερεί ως προγνωστικός δείκτης στην λίστα ασθενών για λήψη ηπατικού μοσχεύματος, τόσο στους ενήλικες, όσο και στα παιδιά Biggins et al, Gastroenterology 2006; 130(6): 1652-1660 Kim et al, N Eng J Med 2008; 359(10): 1018-1026 Pugliese et al, Hepatology 2014; 59(5): 1964-1971

Επίπεδα Na+ ορού και λίστα προς μεταμόσχευση ήπατος Μεταξύ των ασθενών με το ίδιο MELD-score, προτεραιότητα για μεταμόσχευση ήπατος έχουν οι ασθενείς με υπονατριαιμία, ειδικά στην πρωιμότερη φάση της κίρρωσης Kim et al, N Eng J Med 2008; 359(10): 1018-1026

Η μεταμόσχευση ήπατος διορθώνει την υπονατριαιμία; Όχι πάντα Η συνύπαρξη υπονατριαιμίας, πολλαπλών μεταγγίσεων ΣΕ και υποστήριξης με εξωνεφρική κάθαρση μειώνει την τρίμηνη επιβίωση (από 91% στο 25%) Η υπονατριαιμία αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση στις Μ.Ε.Θ., την αποδέσμευση από τη μηχανική υποστήριξη, τη νευρολογική κατάσταση και τη νεφρική λειτουργία Η υπονατριαιμία, όταν συνοδεύεται από μεγάλη διεγχειρητική περίοδο και προεγχειρητική ηπατική εγκεφαλοπάθεια, προκαλεί ταχεία νευροτοξικότητα από τους CNIs Li et al, Ann Hepatol 2012; 11(4): 471-477 Karapanagiotou et al, Transplant Proc 2012; 44(9): 27242-6 Balderramo et al, Transpl Int 2011; 24(8): 812-819

Αντιμετώπιση υπονατριαιμίας στην προχωρημένη κίρρωση Ισχύουν τα γενικά μέτρα αντιμετώπισης της υπονατριαιμίας με κάποιες ιδιαιτερότητες Η διόρθωση πρέπει να είναι πολύ αργή (4-6 mEq/L στο 24ωρο), διότι η βλάβη είναι χρόνια και υπάρχει υψηλός κίνδυνος κεντρικής γεφυρικής μυελινόλυσης Πρέπει να αποφεύγεται η υπερδιόρθωση λόγω χρονιότητας της νόσου Περιορισμός λήψης υγρών (1-1,5 L/24ωρο) Δύσκολη εφαρμογή Δεν επηρεάζεται η κάθαρση ελευθέρου ύδατος Απαγορεύεται η χορήγηση υπέρτονων διαλυμάτων εξαιτίας της επακόλουθης επιδείνωσης του ασκίτη και των οιδημάτων Εξαίρεση η εμφάνιση οξέων νευρολογικών σημείων και συμπτωμάτων που είναι πολύ σπάνια Gines & Guevara, Hepatology 2008; 48(3): 1002-2010

Ειδικά μέτρα για την αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας στους κιρρωτικούς Χορήγηση Human Albumin Έκπτυξη ενδαγγειακού όγκου που μειώνει την μη ωσμωτική υπερέκκριση ADH Χορήγηση Terlipressin Διόρθωση Na+ κατά 10 meq/lt μετά από 7 ημέρες αγωγής Βελτίωση του MELD-score Αύξηση της επιβίωσης των ασθενών στην προμεταμοσχευτική λίστα Μειονέκτημα η ανάπτυξη πνευμονικού οιδήματος Nguyen et aI, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014 PMID 24833711 Prakoso et al, Intern Med J 2013; 43(3): 240-246

Βαπτάνες Aditya & Rattan, Intern J Applied and Med Res 2012; 2 (2): 77-82

Βαπτάνες Ενδείκνυνται ειδικά στην αντιμετώπιση περιπτώσεων υπερογκαιμικής υπονατριαιμίας Αυξάνουν την αποβολή ελευθέρου ύδατος Δεν απαιτείται αυστηρός περιορισμός λήψης υγρών από τον ασθενή Στους κιρρωτικούς ασθενείς χρησιμοποιήθηκε η tolvaptan σε per os χορήγηση (μελέτες SALT-1,SALT-2) Aditya & Rattan, Intern J Applied and Med Res 2012; 2 (2): 77-82

Studies of Ascending Levels of Tolvaptan (SALT-1, SALT-2) Mελέτη μετά από 30 ημέρες χορήγησης tolvaptan και παρακολούθηση για 7 ημέρες επιπλέον Υποτροπή της υπονατριαιμίας μετά τη διακοπή Berl et al, JASN 2010 ;21(4):705-12

Tolvaptan και υπονατριαιμία στους κιρρωτικούς ασθενείς Ανάλογα αποτελέσματα βραχυχρόνιας χρήσης με το γενικό πληθυσμό Gaglio et al, Dig Dis Sci 2012; 57: 2774-2785

SALTWATER: χρήση tolvaptan για 4 έτη στην υπονατριαιμία του γενικού πληθυσμού Berl et al, JASN 2010; 21(4): 705-12

Τι ισχύει για τη μακροχρόνια χορήγηση tolvaptan στην προχωρημένη κίρρωση; Στους κιρρωτικούς η διόρθωση της υπονατριαιμίας δεν είναι τόσο έντονη, όσο σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH Berl et al, JASN 2010; 21(4): 705-12

Ανεπιθύμητες δράσεις tolvaptan Πολυουρία Έντονη δίψα Έντονη ξηροστομία Αύξηση τρανσαμινασών και πιθανή ηπατική βλάβη σε ασθενείς με αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών (επιφύλαξη χορήγησης σε κιρρωτικούς ασθενείς) Επηρεάζεται η φαρμακοκινητική από τα γενικευμένα οιδήματα Υψηλό κόστος Καθιστούν τον περιορισμό λήψης υγρών δύσκολο Baur & Meaney, J Pharmacotherapy 2014; 34(6): 605-616 Gaglio et al, Dig Dis Sci 2012; 57: 2774-2785

Προσοχή στη χορήγηση tolvaptan στους κιρρωτικούς Αυστηρή στέρηση ύδατος Διαταραχή του αισθήματος δίψας Αδυναμία πρόσβασης σε νερό Μεταβολισμός από το σύστημα CYP 3A4 (απαιτείται προσαρμογή με συγχορήγηση φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ίδιο σύστημα π.χ. κυκλοσπορίνη, αντιμυκητιασικά, ριφαμπικίνη κ.α) Κίνδυνος ταχείας διόρθωσης υπονατριαιμίας Cárdenas et al, J Hepatol 2012; 56(3): 571-578 Aditya & Rattan, Intern J Applied and Med Res2012; 2 (2): 77-82

Άλλες βαπτάνες Conivaptan Satavaptan IV χορήγηση Δεν υποτροπιάζει η υπονατριαιμία ακόμη και ένα μήνα μετά τη διακοπή Ανταγωνισμός στους V1 υποδοχείς της ADH, προκαλώντας σπλαχνική αγγειοδιαστολή και ρήξη κιρσών οισοφάγου Satavaptan Η μελέτη διακόπηκε, γιατί η θνητότητα ήταν 1,47 φορές μεγαλύτερη έναντι των ασθενών, οι οποίοι έλαβαν placebo

Αλλάζει η διόρθωση του Na+ την πρόγνωση της ηπατικής νόσου; Waikar et al, Am J Med 2009; 122:857-865

Συνοψίζοντας… Ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση εμφανίζουν σε ποσοστό που φτάνει κοντά στο 50% επίπεδα Na+ ορού <135 mEq/L Η υπονατριαιμία είναι συχνά ανάλογη της βαρύτητας της κίρρωσης Οφείλεται, κατά κύριο λόγο, στην υπερέκκριση της ADH και την αυξημένη επαναρρόφηση ελευθέρου ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο Η υπονατριαιμία αυτή αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα στους κιρρωτικούς ασθενείς, ως προς τη θνητότητα, την εμφάνιση και την ένταση των επιπλοκών της κίρρωσης, όπως αυτόματη βακτηριδιακή περιτονίτιδα, ηπατονεφρικό σύνδρομο, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, υδροθώρακα κ.ά

Συνοψίζοντας… Επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών, ακόμη και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος Δεν έχει διευκρινιστεί, αν η υπονατριαιμία είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας ή συμπεριλαμβάνεται στην εξέλιξη της ηπατικής νόσου Η προσπάθεια διόρθωσης επιβάλλεται να είναι αργή για την αποφυγή κεντρικής γεφυρικής μυελινόλυσης Η μόνη αποτελεσματική αντιμετώπιση είναι η μεταμόσχευση ήπατος Η χρήση των βαπτανών και ειδικά της tolvaptan κρίνεται κατά περίπτωση ανάλογα με την πιθανή ζημία και το όφελος, το οποίο μακροπρόθεσμα κρίνεται αμφίβολο

Σας ευχαριστώ