Έλεγχος Σακχαρώδη Διαβήτη σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ Έλεγχος Σακχαρώδη Διαβήτη σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ Ηλιάδης Φώτης Παθολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Α΄ΠΡΠ - ΑΧΕΠΑ

Εμφάνιση υπεργλυκαιμίας σε οξύ ΑΕΕ Υπαρκτό πρόβλημα; ΟξύΑΕΕ Υπεργλυκαιμία

Οξύ ΑΕΕ και υπεργλυκαιμία 100 Διαβητικοί ασθενείς Μη διαβητικοί ασθενείς 50 Χρόνος από την έναρξη του ΑΕΕ (ώρες) Diabetes Care 29:1839–1844, 2006

Οξύ ΑΕΕ και διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης 20,2% 19,7% 19,7% 16,4% 23,9% Diabetes Care 29:792–797, 2006 Υπεργλυκαιμία 14% γνωστός ΣΔ 11,3% νεοδιαγνωσμένος ΣΔ 20% IGT 22,7% παροδική υπεργλυκαιμία 32% 68% Age and Ageing; 33: 71–77, 2004

Είναι η υπεργλυκαιμία επιβλαβής ;

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της υπεργλυκαιμίας και της δυσμενούς έκβασης των οξέων ΑΕΕ ; Παθοφυσιολογική συσχέτιση ; Κλινική συσχέτιση ; Υπεργλυκαιμία Ευγλυκαιμία = βελτίωση έκβασης ; GA Donnan, C Levi Lancet Neurol 2007

Υπάρχει παθοφυσιολογική συσχέτιση;

Κεντρική νεκρωτική ζώνη Παθογένεση οξέος ΑΕΕ Περιφερική ζώνη χωρίς πλήρη ισχαιμία στην οποία τα κύτταρα εμφανίζουν λειτουργική διαταραχή δυνητικά αναστρέψιμη Κεντρική νεκρωτική ζώνη Penumbra Έμφρακτο 6 – 8 ώρες

Εγκεφαλικό αγγείο Ισχαιμία νευρώνας ↓ Παραγωγή ενέργειας Λευκοκύτταρο Ισχαιμία Μεσολαβητές φλεγμονής Απόληξη νευράξονα ↓ Παραγωγή ενέργειας ↑ Γλουταμικό Δυσλειτουργία ιοντικών αντλιών ↑ Na+, K+, Ca+2 Μιτοχονδριακή βλάβη Ελεύθερες ρίζες Ο2 Διέγερση πρωτεασών Διέγερση φωσφολιπασών ↑ ελεύθερων λιπαρών οξέων Διάσπαση κυτταρικού σκελετού και DNA νευρώνας Αραχιδονικό οξύ Προσταγλανδίνες Προσταγλανδίνες, λευκοτριένια Βλάβη κυτταρικής μεμβράνης

Παθοφυσιολογική συσχέτιση Εγκεφαλική ισχαιμία Υπεργλυκαιμία Αναερόβιος μεταβολισμός Παραγωγή γαλακτικού / Η+ Ενδοκυττάριο Ca+2 Ελεύθερες ρίζες Ενδονουκλεάσες Γλουταμικό Μιτοχονδριακή βλάβη Μη αναστρέψιμη βλάβη νευρικού κυττάρου Journal of Clinical Neuroscience 9: 618-626, 2002

Υπάρχει κλινική συσχέτιση;

Κλινική συσχέτιση Πειραματικά μοντέλα: υπεργλυκαιμία = εκτεταμένα ΑΕΕ J Cereb Blood Flow Metab 19:288-297,1999 , Stroke 19;623-630,1988 Μέση τιμή Glu > 126 mg/dl τις πρώτες 72 h : ↑ επέκταση εμφράκτου και χειρότερη κλινική έκβαση Stroke 34;2208-2214,2003 Για κάθε ↑ Glu προσέλευσης κατά 100 mg/dl : ↓ νευρολογικής βελτίωσης κατά 24% και ↑ ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας κατά 75% Neurology 59;669–674,2002 Glu > 130 mg/dl : παράταση νοσηλείας, ↑ κόστος, ↑ θνητότητα σε 30 ημέρες, 1 έτος, 6 έτη Neurology 59;67–71,2002 Glu > 126 mg/dl σε μη σακχαροδιαβητικούς: 3πλασιασμός θνητότητας Stroke 32;2426-2432,2001 Glu > 150 mg/dl : ↑ θνητότητας από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Journal of the Neurological Sciences 255;90–94,2007

Επίδραση υπεργλυκαιμίας στην Penubra 150 100 Διασωθείσα penubra % 60% 50 90 180 270 Γλυκόζη οξείας φάσης (mg/dl) Ann Neurol 52;20–28,2002

Επίδραση υπεργλυκαιμίας στην επαναιμάτωση με t-PA Πλήρης επαναιμάτωση σε 2 ώρες % <158 >158 Γλυκόζη κατά την προσέλευση Stroke 36;1705-1709,2005

Υπεργλυκαιμία και επαναιμάτωση με t-PA 30 20 10 NIHSS score σε 24 ώρες επαναιμάτωση ΝΑΙ - 10 ΟΧΙ - 20 - 30 0 100 200 300 400 Γλυκόζη προσέλευσης (mg/dl) Stroke 34;1235-1241,2003

Επίτευξη ευγλυκαιμίας Βελτίωση έκβασης ; Μέχρι πρόσφατα απουσία μελετών παρέμβασης σε οξύ ΑΕΕ

Μελέτες παρέμβασης Μελέτη Ασθενείς Παρέμβαση Στόχος (Glu mmol/L) Έκβαση Malmberg et al (DIGAMI) Με ΣΔ και ΟΕΜ ΕΘ (n=306) 7-10 ↓ μακροπρόθεσμης θνητότητας με ΕΘ κατά 26% Συνήθης (n=314) όχι Van den Berghe et al Σε χειρουργικές ΜΕΘ ΕΘ (n = 765) 4.4-6.1 ↓ενδονοσομειακής θνητότητας, λοιμώξεων, μεταγγίσεων, πολυνευροπάθειας, ΟΝΑ Συνήθης (n = 783) 10-11.1 Μετανάλυση 35 μελετών ΟΕΜ, ΜΕΘ ΕΘ ; ↓ βραχυπρόθεσμης θνητότητας με ΕΘ κατά 15% Σε παθολογικές ΜΕΘ με παραμονή ≥ από 3 ημέρες ↓ ενδονοσοκομειακής θνητότητας κατά 9,5% με ΕΘ Συνήθης J Am Coll Cardiol 26;57-65,1995 , N Engl J Med 345;1359–1367, 2001 Arch Intern Med 164; 2005-2011,2004 , N Engl J Med 354;449–461, 2006

Μη υπογλυκαιμικές δράσεις ινσουλίνης ↓ Θρόμβωση, ↑ Ινωδόλυση ↓ Εγκεφαλικό οίδημα PAI-1 Egr 1 AP-1 MMP-9 TF Ινσουλίνη ROS NF Kappa B NO TNFa MCP-1 sICAM-1 Αγγειοδιαστολή ↓ Φλεγμονής Garg R,Stroke 37;267-273, 2006

Συστάσεις αντιμετώπισης οξέων ισχαιμικών ΑΕΕ Προτείνεται : Glu < 140 mg/dl ιδίως κατά το 1ο 24ωρο Glu > 140 – 185 mg/dl Class IIa, Level of Evidence C Προτείνεται χορήγηση ινσουλίνης, γλυκόζης και καλίου I.V. American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups Circulation. 115;e478-e534,2007

Αναπάντητα ερωτήματα Ποιο είναι το επιθυμητό επίπεδο ρύθμισης του σακχάρου;

Μελέτη παρέμβασης σε stress υπεργλυκαιμία 933 ασθενείς με οξύ ΑΕΕ , χωρίς ιστορικό ΣΔ και με ήπια υπεργλυκαιμία (140 mg/dl) GKI Φυσιολογικός ορός 24ωρη διάρκεια έγχυσης. ↓ σακχάρου στην ομάδα GIK ~ κατά 10 mg/dl > σε σχέση με την ομάδα ελέγχου Ποσοστό επιβίωσης ↓ Glu > 40 mg/dl: θνητότητα 34% ↓ Glu < 40 mg/dl: θνητότητα 22% p = 0.009 Χρόνος από την έναρξη της θεραπείας (ημέρες) GIK: 15,7% υπογλυκαιμία που αντιμετωπίσθηκε GIST-UK, Lancet Neurol 6; 397–406, 2007

Υψηλά ποσοστά υπογλυκαιμίας Van den Berghe et al : σε σηπτικούς ασθενείς ποσοστό υπογλυκαιμίας 19,6% VISEP trial : σε σηπτικούς ασθενείς διακοπή λόγω υψηλού ποσοστού υπογλυκαιμίας (12,1%) Glucocontrol Study: σε μικτούς ασθενείς διακοπή λόγω υψηλού ποσοστού υπογλυκαιμίας N Engl J Med 354;449–461, 2006 , Infection 33(Suppl 1);19,2005 http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00107601

Αναπάντητα ερωτήματα Έχει σημασία το μέσο, η οδός και ο χρόνος χορήγησής του;

Ευγλυκαιμία vs ινσουλινοθεραπεία Μελέτη Ασθενείς Παρέμβαση Στόχος (Glu mmol/L) Έκβαση Mehta et al (CREATE-ECLA) Με ΟΕΜ GIK IV (n = 10.110) όχι Όχι διαφορά Συνήθης (n = 10.091) Malmberg et al (DIGAMI 2) Με ΣΔ και ΟΕΜ ΕΘ βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη (n = 474) 7-10 5–10 ΕΘ βραχυπρόθεσμη- συνήθης μακροπρόθεσμη (n = 473) 7–10 Συνήθης βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη(n = 306) Van den Berghe et al Σε χειρουργικές ΜΕΘ ΕΘ 4.4-6.1 ↓ θνητότητας μόνο σε ευγλυκαιμία Συνήθης 10-11.1 JAMA 293;437–446,2005 , Eur Heart J 26650–661,2005 , Crit Care Med 31;359 –366,2003

Ευγλυκαιμία vs ινσουλινοθεραπεία Van den Berghe G, Crit Care Med 31;359 –366, 2003 Finney JS, JAMA 290;2041-2047, 2003 Ευνοϊκή επίδραση μέσω επίτευξης ευγλυκαιμίας και όχι λόγω των μη υπογλυκαιμικών δράσεων της ινσουλίνης Ellger B, Diabetes 55:1096–1105, 2006 Read JL, Cheng EY, AACN 18;200–212, 2007 Mebis L, Curr Opin Crit Care 13:392–398, 2007

Αναπάντητα ερωτήματα Διαβητικοί και μη διαβητικοί ασθενείς πρέπει να έχουν την ίδια αντιμετώπιση;

Θνητότητα 30 ημέρες μετά από οξύ ΑΕΕ με stress υπεργλυκαιμία Υπεργλυκαιμία και θνητότητα σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς μετά από οξύ ΑΕΕ 4πλασιασμός θνητότητας Μετανάλυση 34 μελετών Θνητότητα 30 ημέρες μετά από οξύ ΑΕΕ με stress υπεργλυκαιμία Διαβητικοί Μη Διαβητικοί OR 1,30 3,07 P < 0,0001 Annals of Medicine 37;357–364, 2005 Stroke 32;2426-2432, 2001

Αναπάντητα ερωτήματα Όλοι οι τύποι των οξέων ΑΕΕ πρέπει να έχουν την ίδια αντιμετώπιση;

Υπεργλυκαιμία και οξύ lacunar AEE Non-Lacunar ΑΕΕ Lacunar ΑΕΕ OR Έκβασης στους 3 μήνες Glu προσέλευσης (mg/dl) NEUROLOGY 52;280-284, 1999

Glu προσέλευσης (mmol/L) Υπεργλυκαιμία και οξύ lacunar AEE OR ευνοϊκής έκβασης Glu προσέλευσης (mmol/L) Brain, 130;1626-1630, 2007

Τύποι ΑΕΕ και συχνότητα εμφάνισης Εμβολικά 32% Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Θρομβωτικά μικρών αγγείων 10% 20% Υπαραχνοειδή αιμορραγία 7% 31% Θρομβωτικά μεγάλων αγγείων Stroke/Brain Attack Reporter’s Handbook Endelwood, Colo: National Stroke Association, 1997

ΣΔ – τύποι αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων με βάση την κατάταξη TOAST Διαβητικοί (%) Μη διαβητικοί (%) OR (95% CI) p LAAS 36,2 49,5 0,38 0,01 CEI 9,8 19,6 0,57 0,02 LAC 47 24,5 3,89 < 0.01 ODE 1,9 1,4 0,13 0,05 UDE 4,9 3,9 2,00 0,17 Tuttolomondo A et al. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2007

Τρόπος επίτευξης γλυκαιμικού ελέγχου

Αντιδιαβητικά δισκία και οξύ ΑΕΕ Δεν υπάρχουν μελέτες ασφαλούς χορήγησης των αντιδιαβητικών δισκίων σε οξύ ΑΕΕ Ελάχιστες μόνο μελέτες με σουλφονυλουρίες Stroke 32;2029-2032, 2001, Stroke 38;2526-2530, 2007

Αντιδιαβητικά δισκία και οξύ ΑΕΕ- Εκκριταγωγά κίνδυνος παρατεταμένης υπογλυκαιμίας σε νοσηλευόμενους ασθενείς με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που δεν σιτίζονται ή λαμβάνουν εντερική ή παρεντερική διατροφή Δεν επιτρέπουν γρήγορες αναπροσαρμογές της δόσης τους και δεν παρέχουν την κατάλληλη ευελιξία στην επαρκή ρύθμιση των νοσηλευόμενων σακχαροδιαβητικών ασθενών πολλοί από τους νοσηλευόμενους ασθενείς παρουσιάζουν μία ή περισσότερες αντενδείξεις για τη χορήγησή τους Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004 Lien LF, Med Clin N Am 88;1085–1105, 2004

Αντιδιαβητικά δισκία και οξύ ΑΕΕ- Μετφορμίνη Πολλοί νοσηλευόμενοι ασθενείς παρουσιάζουν τουλάχιστον μία αντένδειξη χορήγησης της μετφορμίνης ναυτία, διάρροια και ανορεξία που μπορεί να εμφανισθούν από τη χορήγηση της μετφορμίνης δημιουργούν επιπρόσθετα προβλήματα σε οξεία νόσο κρίνεται φρόνιμο η χορήγηση της μετφορμίνης να διακόπτεται στους περισσότερους νοσηλευόμενους ασθενείς Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004 Lien LF, Med Clin N Am 88;1085–1105, 2004

Αντιδιαβητικά δισκία και οξύ ΑΕΕ- Θειαζιλιδινεδιόνες Εξαιρετικά βραδεία έναρξη δράσης : όχι απόδοση εντός νοσοκομείου για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου Κατακράτηση υγρών - ↑ διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας : ↑ κίνδυνος για ασθενείς με αιμοδυναμικές διαταραχές Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004 Lien LF, Med Clin N Am 88;1085–1105, 2004

Ινσουλινοθεραπεία S.C. και οξύ ΑΕΕ Θεραπεία εκλογής Δυσκολία ρύθμισης ασθενών που δεν σιτίζονται ή λαμβάνουν εντερική ή παρεντερική διατροφή Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004 Lien LF, Med Clin N Am 88;1085–1105, 2004

Ινσουλινοθεραπεία i.v. και οξύ ΑΕΕ Αναφέρεται σε όλες τις μελέτες παρέμβασης Βελτιώνει την έκβαση Γρήγορη επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου Η εφαρμογή της απαιτεί εντατικοποιημένη νοσηλεία Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004 Lien LF, Med Clin N Am 88;1085–1105, 2004

Pharmacotherapy 25;352–359, 2005

Pharmacotherapy 26;1410–1420, 2006

Ενδείξεις I.V. χορήγησης ινσουλίνης Διαβητική κετοξέωση και μη κετωτική υπερωσμωτική Α κατάσταση Βαρέως πάσχοντες χειρουργημένοι ασθενείς υπό μηχανικό Α αερισμό ΟΕΜ ή καρδιογενής καταπληξία Α Μετεγχειρητικά, μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση Β Προεγχειρητικά, διεγχειρητικά και μετεγχειρητικά C Πρόβλεψη απαιτούμενης δόσης s.c. ινσουλίνης C Μεταμόσχευση οργάνων E ΑΕΕ E Υπεργλυκαιμία από υψηλές δόσεις κορτικοειδών E Μη λήψη τροφής από το στόμα σε ΣΔ τύπου 1 E Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004

Ασθενείς σε καλή γενική κατάσταση που σιτίζονται Ασθενείς σε καλή γενική κατάσταση που σιτίζονται Διατήρηση εκκριταγωγών με αποδεκτό γλυκαιμικό έλεγχο Διακοπή μετφορμίνης Διακοπή θειαζολιδινεδιονών Υπεργλυκαιμία σε μη γνωστό ΣΔ: Ινσουλίνη Ασθενείς με γνωστό ΣΔ και υπεργλυκαιμία: Ινσουλίνη

NPO ασθενείς Στάγδην iv χορήγηση ινσουλίνης Ινσουλίνη μακράς δράσης Χ 1 Ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης Χ 2 Glargine Ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης 10 20 30 Χρόνος μετά από s.c. ένεση (ώρες) Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004

Ασθενείς υπό εντερική διατροφή Συνεχής 24ωρη: Ινσουλίνη μακράς δράσης Χ 1 ή ενδιάμεσης δράσης Χ 2 Ινσουλίνη ταχείας δράσης Χ 4 ή ανάλογο ταχείας δράσης Χ 6 Ημερήσια: Ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης Χ 1 Ινσουλίνη ταχείας δράσης ή ανάλογο ταχείας δράσης κατά το χρόνο διατροφής Κατά ώσεις 24ωρη: Ινσουλίνη μακράς δράσης Χ 1 ή ενδιάμεσης δράσης Χ 2 Ινσουλίνη ταχείας δράσης ή ανάλογο ταχείας δράσης πριν από την ώση Ημερήσια: Ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης Χ 1 Ινσουλίνη ταχείας δράσης ή ανάλογο ταχείας δράσης πριν από την ώση Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004

Διαλυτή ινσουλίνη και ανάλογα ταχείας δράσης Γρηγορότερη έναρξη δράσης Ταχύτερη και εντονότερη αιχμή δράσης Μικρότερη διάρκεια δράσης Ανάλογο ταχείας δράσης 400 350 300 250 200 Plasma Insulin (pmol/L) Διαλυτή ινσουλίνη 150 100 50 30 60 90 120 150 180 210 240 Time (min) Meal SC injection Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629 Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506 6-28

Ασθενείς υπό παρεντερική διατροφή Ινσουλίνη ταχείας δράσης στους σάκους της ολικής παρεντερικής διατροφής Clement S. Diabetes Care 27;533-591, 2004

Αγωγή μετά την έξοδο από το νοσοκομείο Προσοχή : μεταβολή διατροφής, φυσικής δραστηριότητας, stress. Τακτική παρακολούθηση σακχάρου Αλλαγή αγωγής τουλάχιστον 24 ώρες πριν την έξοδο Ασθενείς υπό εκκριταγωγά: συνέχιση αγωγής Ασθενείς υπό ινσουλίνη < 20 U: εκκριταγωγά Προτιμάμε πάντα τα εκκριταγωγά που ενέχουν μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Ασθενείς υπό ινσουλίνη: ινσουλίνη με το απλούστερο δοσολογικό σχήμα που μπορεί να ελέγξει την υπεργλυκαιμία

Σακχαροδιαβητικοί ασθενείς με ΑΕΕ: πρόγνωση ↑ πιθανότητα επανεμφάνισης ΑΕΕ σε ΣΔ μετά από 30 ημέρες (4,9% έναντι 2,7%) Stroke 20;983–989,1989 ↑ πιθανότητα επανεμφάνισης ΑΕΕ σε ΣΔ μετά από δύο έτη (15.2% έναντι 11,4%) Stroke 22;155-161,1996 Ο ΣΔ διπλασιάζει τον κίνδυνο επανεμφάνισης ΑΕΕ Stroke 29;2491–500,1998 1 έτος μετά από ΑΕΕ διπλασιασμός θνητότητας στους διαβητικούς Diabet Med 11; 678–84,1994 5 έτη μετά από ΑΕΕ επιβιώνει το 25% των διαβητικών Diabetologia 33;244–249,1990

Συμπεράσματα Αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας Αποφυγή υπογλυκαιμιών GRASP trial, THIS trial IRIS trial, NICE and SUGAR study Αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας Αποφυγή υπογλυκαιμιών Glu < 180 mg/dl ;