Αν. Καθ. Παθολογίας- Νεφρολογίας Ιατρογενείς Μεταβολικές Αλκαλώσεις και Μεταβολικές Αλκαλώσεις από Φάρμακα Κ. ΦΟΥΡΤΟΥΝΑΣ Αν. Καθ. Παθολογίας- Νεφρολογίας Νεφρολογικό Κέντρο- Τομέας Παθολογίας Π.Π.Ν. ΡΙΟ-ΠΑΤΡΑ .

Η μεταβολική αλκάλωση αποτελεί συχνή οξεοβασική διαταραχή και έχει ποικίλα αίτια Ανάμεσα σ’ αυτά σημαντικό ρόλο παίζουν διάφορες ιατρικές παρεμβάσεις (ιατρογενείς μεταβολικές αλκαλώσεις) ή η χορήγηση διαφόρων φαρμακευτικών σκευασμάτων (μεταβολικές αλκαλώσεις από φάρμακα)

Α. Ιατρογενείς μεταβολικές αλκαλώσεις Μεταβολική αλκάλωση από μετάγγιση μεγάλης ποσότητας αίματος Μεταβολική αλκάλωση από τη χρήση διαλυμάτων παρεντερικής διατροφής Μεταβολική αλκάλωση μετά από αντιμετώπιση γαλακτικής οξέωσης ή κετοξέωσης (rebound alkalosis) Μεταβολική αλκάλωση μετά από υπερκαπνία (posthypercapnea alkalosis) Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια πλασμαφαίρεσης Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια συνεχών μεθόδων υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Μεταβολική αλκάλωση σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση Μεταβολική αλκάλωση μετά από μεταμόσχευση ήπατος

Κλινική προσέγγιση μεταβολικής αλκάλωσης : τα 2 ερωτήματα α) Ποια είναι η αρχική αιτία; απώλεια υδρογονο-κατιόντων (H+) από το γαστρεντερικό σύστημα ή τους νεφρούς (σύνηθες αίτιο) εξωγενής χορήγηση διττανθρακικών (μάλλον σπάνιο αίτιο) προϋπόθεση η συνύπαρξη και άλλων προδιαθεσικών παραγόντων με προεξάρχουσα τη νεφρική δυσλειτουργία β) Ποιοι είναι οι λόγοι διατήρησης της μεταβολικής αλκάλωσης; - διαταραχή στη νεφρική αποβολή των διττανθρακικών, συνήθως λόγω ελάττωσης του ενδαγγειακού όγκου, υποχλωραιμίας ή υποκαλιαιμίας

Μετάγγιση μεγάλης ποσότητας αίματος Μεγάλη ποσότητας μεταγγιζόμενου αίματος (>10 μονάδες) Κύρια αιτία τα κιτρικά (αντιπηκτικό) Η συνύπαρξη υπογκαιμίας συμβάλλει στη δημιουργία και στη διατήρηση της μεταβολικής αλκάλωσης

Μεταβολική αλκάλωση από τη χρήση διαλυμάτων παρεντερικής διατροφής Κύρια αιτία τα οξικά ή τα γαλακτικά τα οποία εμπεριέχονται στα διαλύματα παρεντερικής διατροφής Η συνοδός υπογκαιμία αλλά και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, που συχνά συνυπάρχει στους ασθενείς αυτούς συμβάλλουν στη δημιουργία και στη διατήρηση της μεταβολικής αλκάλωσης

Μεταβολική αλκάλωση μετά από αντιμετώπιση γαλακτικής οξέωσης ή κετοξέωσης (rebound alkalosis) Κοινός παθογενετικός μηχανισμός και για τις δύο καταστάσεις: άστοχη χορήγηση ενδοφλέβιων διαλυμάτων HCO3- με σκοπό τη διόρθωση του μεγάλου ελλείμματος βάσης που συνήθως παρατηρείται Η επιτυχής αντιμετώπιση των καταστάσεων αυτών έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία άνοδο των επιπέδων των HCO3-, λόγω αναγέννησης από το μεταβολισμό του γαλακτικού ή των κετοσωμάτων Η άστοχη χορήγηση HCO3- μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική αλκάλωση με ακραίες τιμές pH (rebound alkalosis) Η ενδοφλέβια χορήγηση HCO3- θα πρέπει να περιορίζεται μόνο σε περιπτώσεις πολύ σοβαρής μεταβολικής οξέωσης (pH<7)

Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια πλασμαφαίρεσης Παρατηρείται κύρια όταν χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα (Fresh Frozen Plasma, FFP) Οφείλεται στη αυξημένη συγκέντρωση κιτρικών τα οποία εμπεριέχονται στο FFP και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση τετανίας, λόγω πτώσης των επιπέδων του ιονισμένου ασβεστίου Μπορεί να παρατηρηθεί και κατά τη διενέργεια πλασμαφαίρεσης με υποκατάσταση με αλβουμίνη, κύρια όταν χρησιμοποιείται ως αντιπηκτικό, διάλυμα κιτρικών

Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια πλασμαφαίρεσης Λόγω του κινδύνου της υπασβεστιαιμίας προτείνεται η προφυλακτική ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου κατά τη διάρκεια της συνεδρίας Η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με τον όγκο αναπλήρωσης, τη συχνότητα των συνεδριών, τα επίπεδα του ασβεστίου και τη συμπτωματολογία του ασθενούς

Μεταβολική αλκάλωση μετά από υπερκαπνία (post-hypercapnea alkalosis) Η παρατεταμένη ↑↑ των επιπέδων του CO2 (χρόνια αναπνευστική οξέωση), έχει ως αποτέλεσμα την ↑↑ επαναρρόφηση HCO3- από τους νεφρούς και την ↑↑ συγκέντρωσή τους στο αίμα Η ταχεία διόρθωση της υπερκαπνίας μέσω μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής (αναπνευστήρας) έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταβολικής αλκάλωσης (post-hypercapnea alkalosis), αφού τα επίπεδα των HCO3- δε μπορούν να μειωθούν γρήγορα Η κατάσταση αυτή μπορεί να γίνει εξαιρετικά επικίνδυνη λόγω της ταχείας αύξησης του pH των εγκεφαλικών κυττάρων, προκαλώντας σοβαρές νευρολογικές διαταραχές ή ακόμη και θάνατο

Μεταβολική αλκάλωση μετά από υπερκαπνία (post-hypercapnea alkalosis) Η ↓↓ των HCO3- είναι βαθμιαία και συνοδεύεται από αυξημένη αποβολή καλίου από τα ούρα. Στη διαδικασία αυτή συμβάλλει η ύπαρξη δευτεροπαθούς υπεραλδοστερονισμού η οποία συνοδεύει καταστάσεις χρόνιας υπερκαπνίας Η υπογκαιμία που συνυπάρχει εμποδίζει την πλήρη διόρθωση, μέχρι να αποκατασταθεί πλήρως το έλλειμμα χλωρίου

Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια συνεχών μεθόδων υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (CVVTs) Ευρεία εφαρμογή στις ΜΕΘ σε ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη Χορήγηση αντιπηκτικών παραγόντων (ηπαρίνη) προβληματική λόγω διαταραχών πήξης Εναλλακτική λύση: περιοχική (regional) αντιπηκτική αγωγή του εξωσωματικού κυκλώματος με χρήση κιτρικών (trisodium citrate) = ΑΙΤΙΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΑΛΚΑΛΩΣΗΣ Η χρήση διαφορετικών σκευασμάτων κιτρικών (citrate dextrose formula A) έχει σχετιστεί με μειωμένη εμφάνιση μεταβολικής αλκάλωσης Αντιμετώπισή με ενδοφλέβια χορήγηση HCI

Μεταβολική αλκάλωση κατά τη διενέργεια συνεχών μεθόδων υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (CVVTs) Αντιμετώπισή με ενδοφλέβια χορήγηση διαλύματος υδροχλωρικού οξέως (0,1 Ν) Άλλος λόγος (μάλλον σπάνιος) η χρήση διαλυμάτων με υψηλή συγκέντρωση HCO3- για τη διενέργεια των CVVTs Εξατομίκευση της θεραπείας (διαφορετικές συγκεντρώσεις HCO3- ή χρήση διαλυμάτων με γαλακτικά

Μεταβολική αλκάλωση σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση Σπάνια όταν χρησιμοποιούνται «κλασικά» διαλύματα με γαλακτικά Οφείλεται σε αίτια που δε σχετίζονται με την ΠΚ Συνήθως σε ασθενείς με αξιοσημείωτη RRF που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις διουρητικών ή/και φωσφοροδεσμευτικών (calcium carbonate) ΠΚ με αμιγώς διττανθρακικά διαλύματα (BicaVera®, Fresenius Medical Care) υψηλής συγκέντρωσης (39 mmol/L), αλλά και με μίγμα διττανθρακικών/γαλακτικών (Physioneal ®, Baxter HealthCare)

Feriani M et al : Randomized long-term evaluation of bicarbonate buffered CAPD solution. Kidney Int 1998;54:1731 Bicarbonate (34 mEq/L) vs Lactate (35 mEq/L) Τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη Διάρκεια 6 μήνες 69 ασθενείς (Βicarb:36 – Lactate: 33) Μεταβολική αλκάλωση: 6 ασθενείς Μεταβολική οξέωση : 51 ασθενείς Φυσιολογικό pΗ : 8 ασθενείς

Feriani M et al : Individualized bicarbonate concentrations in the peritoneal dialysis fluid to optimize acid-base status in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:195 Ανοιχτή συγκριτική πολυκεντρική μελέτη 47 ασθενείς Διάρκεια 36 εβδομάδες HCO3-> 25,3 mEq/L: bicarbonate 34 mmol/L HCO3-< 25,3 mEq/L: bicarbonate 39 mmol/L

Μεταβολική αλκάλωση σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση H εκλογή του καταλληλότερου διαλύματος ΠΚ θα πρέπει να εξατομικεύεται, έτσι ώστε να αποφεύγεται η εμφάνιση μεταβολικής αλκάλωσης, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εξω-οστικής ασβεστοποίησης

Μεταβολική αλκάλωση μετά από μεταμόσχευση ήπατος Αρκετά συχνή (40-50%) κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης ήπατος ή κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο Θεωρητικά οφείλεται κύρια στη χορήγηση πολύ μεγάλων ποσοτήτων αίματος κατά τη διεγχειρητική περίοδο (αυξημένη ποσότητα κιτρικών) Παθογένειά μάλλον πολυπαραγοντική

Μεταβολική αλκάλωση μετά από μεταμόσχευση ήπατος: Προδιαθεσικοί Παράγοντες Χορήγηση μεγάλων δόσεων διουρητικών Υπογκαιμία Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία (tacrolimus) Προ-εγχειρητικά επίπεδα των διττανθρακικών Νεφρική λειτουργία πριν την ηπατική μεταμόσχευση Raj D et al, Am J Transplant 2003;3:1566 Contreras D et al, Am J Kidney Dis 2002;40:517

Μεταβολική αλκάλωση μετά από μεταμόσχευση ήπατος Δεν σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα Περισσότερες ημέρες υπό μηχανική υποστήριξη της αναπνοής (αναπνευστήρας) Μακρότερη νοσηλεία στη ΜΕΘ Σοβαρή μεταβολική αλκάλωση = υπερκαπνία και δυσκολίες στον «απογαλακτισμό» από την μηχανική υποστήριξη της αναπνοής Συντηρητική αντιμετώπιση με διόρθωση της υπογκαιμίας Σε σοβαρές μορφές (HCO3-> 39 mEq/L) ενδοφλέβια χορήγηση διαλύματος υδροχλωρικού οξέως (0,1 Ν) ή/και χορήγηση ακεταζολαμίδης

Β. Φάρμακα που σχετίζονται με πρόκληση μεταβολικής αλκάλωσης Διουρητικά - Θειαζιδικά διουρητικά - Μετολαζόνη - Διουρητικά της αγκύλης Συμπληρώματα / δεσμευτικά φωσφόρου που περιέχουν ασβέστιο Εξωγενής χορήγηση αλκάλεως Αντιβιοτικά - Πενικιλλίνη - Καρβενικιλλίνη - Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη - Μεροπενέμη - Γενταμυκίνη - Κολιστίνη

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ Το πιο συχνό αίτιο φαρμακευτικής μεταβολικής αλκάλωσης Προκαλούν αυξημένη αποβολή χλωρίου (Cl-) από τα ούρα, χωρίς να αυξάνουν τη αποβολή HCO3- Ελαττώνουν τον ενδαγγειακό όγκο χωρίς να μεταβάλλουν αυτή καθεαυτή την ολική ποσότητα των διττανθρακικών Αποτέλεσμα ↑↑ της συγκέντρωσης τους λόγω της ελάττωσης του όγκου κατανομής τους (contraction alkalosis), ενώ δεν παρατηρείται αντιρροπιστική αύξηση του PCO2 Τελικό αποτέλεσμα είναι η δημιουργία μιας ήπιας μεταβολικής αλκάλωσης

Τα δεδομένα συνηγορούν ότι η πρωτοπαθής διαταραχή έγκειται στο έλλειμμα χλωρίου (chloride depletion) Η αποκατάσταση των επιπέδων του χλωρίου διορθώνει την μεταβολική αλκάλωση, ακόμη και αν συνεχίζει να υφίσταται: Υποκαλιαιμία Υπογκαιμία Υπεραλδοστερονισμός Συνεχής χορήγηση αλκάλεος

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ Λόγοι διατήρησης: Ελάττωση ενδαγγειακού όγκου Δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισμός Υποκαλιαιμία Αυξημένη παραγωγή αμμωνίου Η διόρθωση της μπορεί να επιτευχθεί μάλλον εύκολα με την αναπλήρωση του ελλείμματος χλωρίου και για αυτό το λόγο ανήκει στην κατηγορία των αλκαλώσεων που απαντούν στη χορήγηση φυσιολογικού ορού (saline responsive alkalosis)

Σύνδρομο «γάλακτος-αλκάλεος» (milk-alkali syndrome) Ιστορικά, ασθενείς με πεπτικό έλκος οι οποίοι ελάμβαναν μεγάλες ποσότητες γάλατος και αντιόξινων σκευασματων (maalox, aludrox κ.ά) για την ανακούφιση της επιγαστραλγίας Σήμερα, παρόμοιο σύνδρομο σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας οι οποίες λαμβάνουν μεγάλες ποσότητες συμπληρωμάτων που περιέχουν ασβέστιο για τη θεραπεία ή την πρόληψη της οστεοπόρωσης και οι οποίες δεν διατρέφονται σωστά Η υπερασβεσταιμία που οφείλεται στα συμπληρώματα με ασβέστιο και η συγχορήγηση σκευασμάτων με βιταμίνη D, έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη επαναρρόφηση HCO3- και την εμφάνιση μεταβολικής αλκάλωσης, νεφρασβέστωσης και χρόνιας νεφρικής νόσου.

Εξωγενής χορήγηση αλκάλεως (σε μεγάλη ποσότητα) Εξωγενής χορήγηση αλκάλεως (σε μεγάλη ποσότητα) Περιπτώσεις εμφάνισης μεταβολικής αλκάλωσης μετά από του στόματος λήψη μεγάλων ποσοτήτων αλκάλεος, κύρια με τη μορφή διττανθρακικού νατρίου (σόδας) Fitzgibbons et al, J Emerg Med 1999;17:57 Η μαγειρική σόδα σε σκόνη περιέχει τη μεγαλύτερη ποσότητα διτττανθρακικών (60 mEq/L σε κάθε κουταλάκι του γλυκού) Σε υγρή μορφή (Gaviscon®) η ποσότητά της δεν είναι καθόλου αμελητέα Gawarammana et al, Clin Toxicol (Phila) 2007;45:176

Συνδυασμός χορήγησης υδροξειδίου του αλουμινίου/μαγνησίου με ισοανταλλακτικές ρητίνες Το αλουμίνιο/μαγνήσιο συνδέεται με τη ρητίνη απελευθερώνοντας HCO3- Τα H+ εξουδετερώνονται από το υδροξείδιο (βάση) Απελευθερώνονται διττανθρακικά στο γαστρεντερικό σωλήνα τα οποία και απορροφώνται σε αυξημένη ποσότητα Προϋπόθεση για όλα τα παραπάνω είναι η συνύπαρξη σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας Ο συνδυασμός αυτός (φωσφοροδεσμευτικό + ισοανταλλακτική ρητίνη) έχει ένδειξη για την αντιμετώπιση υπερφωσφαταιμίας και υπερκαλιαιμίας μόνο στους ασθενείς αυτούς

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ Πολλά αντιβιοτικά όπως η πενικιλλίνη ή η καρβενικιλλίνη εμπεριέχουν μεγάλες ποσότητες νατρίου Η νατριούχος καρβενικιλλίνη περιέχει 4,7 mEq/gr νάτριο ή συνολικά 141 mEq εάν χορηγηθεί μια δόση 30 g Μετά από τη διήθηση της από το σπείραμα, η καρβενικιλλίνη δεν μπορεί να απορροφηθεί από το νεφρικό σωληνάριο Αντίθετα η μεγάλη συγκέντρωση νατρίου οδηγεί σε αυξημένη επαναρρόφηση, η οποία συνοδεύεται από αποβολή καλίου και H+ έχοντας ως αποτέλεσμα την εμφάνιση υποκαλιαιμίας και μεταβολικής αλκάλωσης Παρόμοιο περιστατικό έχει αναφερθεί μετά από χορήγηση συνδυασμού πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης σε παιδιατρικό ασθενή, αλλά και με τη χρήση μεροπενέμης σε ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ Η χορήγηση αμινογλυκοσιδών (γενταμυκίνη) έχει σχετιστεί με ένα σύνδρομο το οποίο παρουσιάζει ομοιότητες με το σύνδρομο Bartter (Bartter like syndrome, type V Bartter syndrome) και χαρακτηρίζεται από: Υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση Υπομαγνησιαιμία Υπασβεστιαιμία φυσιολογική νεφρική λειτουργία Shetty AK et al, Clin Pediatr (Phila) 2000;39:529 Zietse R et al, Nat Rev Nephrol 2009;5:193

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ H γενταμυκίνη δρα στον υποδοχέα ευαισθησίας ασβεστίου (Calcium Sensing Receptor, CaSR) στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο, προκαλώντας όλες τις παραπάνω ηλεκτρολυτικές διαταραχές

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ Το φαινόμενο αυτό αφορά κυρίως γυναίκες, δεν είναι δοσοεξαρτώμενο και συνήθως λύεται μετά τη διακοπή της χορήγησης γενταμυκίνης Zietse R et al, Nat Rev Nephrol 2009;5:193 Πρόσφατα παρόμοια παθογένεια μεταβολικής αλκάλωσης (Bartter like syndrome) αναφέρθηκε και μετά από χορήγηση κολιστίνης σε παιδιατρικό ασθενή Cakir U et al, Ren Fail 2013;35:411