Είναι όλα τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα ίδια ; Είναι όλα τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα ίδια ; Βούρος Ιωάννης Επιμελητής Α’ Ουρολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Φαρμακολογική αντιμετώπιση της υπερδραστήριας κύστης Η ΟΑΒ είναι μια πολύ συχνά εμφανιζόμενη κατάσταση Το ποσοστό αυξάνεται ανάλογα με την ηλικία Επηρεάζει σημαντικά τη ποιότητα ζωής Τα αντιμουσκαρινικά είναι η θεραπεία εκλογής της ΟΑΒ Τα συμπτώματα αμβλύνονται λόγω: Ελάττωσης των ακούσιων συσπάσεων της ουροδόχου κύστης Αύξησης της χωρητικότητας Καθυστερεί η πρώτη επιθυμία για ούρηση Μειώνεται η συχνουρία και τα επεισόδια ακράτειας Η θεραπεία μπορεί να περιοριστεί εξ αιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών Ανταπόκριση στο 70-75% των ασθενών Currently, antimuscarinic agents are the gold standard for the pharmacologic treatment of OAB Antimuscarinic agents inhibit involuntary bladder contractions and increase bladder capacity, thereby relieving the symptoms of OAB, including urgency, frequency, and urge urinary incontinence However, some antimuscarinic agents, particularly the older ones, are associated with typical anticholinergic side effects that may limit treatment

Μουσκαρινικοί υποδοχείς 5 υποτύποι μουσκαρινικών υποδοχέων Μ1 , Μ2 , Μ3 , Μ4 , Μ5 Στην ουροδόχο κύστη Μ2, Μ3 Την ισχυρότερη δράση ασκούν οι Μ3 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται στα όργανα που υπάρχουν αυτοί οι υποδοχείς Ξηροστομία Δυσκοιλιότητα Κεφαλαλγία Θολή όραση

Κατανομή μουσκαρινικών υποδοχέων Εγκέφαλος Μ1 , Μ2 , Μ3 , Μ4 , Μ5 Διαταραχές μνήμης, γνωστικές διαταραχές, ναυτία Οφθαλμός Μ1 , Μ2 , Μ3 , Μ4 , Μ5 θολή όραση (προσαρμογή) Δακρυικοί Μ3 (Μ1) ξηροφθαλμία Σιελογόνοι Μ3 (Μ1) ξηροστομία Γαστρεντερικό Μ3 (Μ2) δυσκοιλιότητα, δυσπεψία Βλεννογόνοι (ρινικός) Μ1 , Μ3 Ξηρότητα ρινός, ρινίτιδα Καρδιά Μ2 , Μ3 ταχυκαρδία, παράταση QT

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακευτικές ουσίες Oxybutynin Tolterodine Fesoterodine Solifenacin Darifenacin Propiverine Trospium

Συγγένεια και εκλεκτικότητα των αντιχολινεργικών φαρμάκων με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς

Ιδιότητες φαρμάκων Βιοδιαθεσιμότητα Η σχετική ποσότητα ενός χορηγημένου φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος σε συνάρτηση με το ρυθμό χορήγησης. (Aκαδημία των Φαρμακευτικών επιστημών) Λιποφιλικότητα Όσο πιο λιπόφιλο είναι το μόριο ενός φαρμάκου τόσο πιο εύκολα περνά τον αίματο-εγκεφαλικό φραγμό και μπορεί να επηρεάσει το ΚΝΣ Ενεργός μεταβολίτης Η δράση ασκείται μέσω ενεργού μεταβολίτη Χρόνος ημιζωής Ο παρατεταμένος χρόνος ημιζωής διατηρεί πιο σταθερά τα επίπεδα θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου

Λιποφιλι-κοτητα Χρόνος Ημιζωής (ώρες) Ενεργός Μεταβολίτης Βιοδιαθε-σιμότητα Μεταβολισμός Εκλεκτικότητα Συγγένεια Υποδοχείς Μ3 oxybutin Ναι 13 (ER) DEO + Ήπαρ-Έντερο Οχι +++ Tolterodine Λίγο 8 (SR) 5-HMT ++ Ήπαρ Fesoterodine ΝΑ NA Εστεράσες πλάσματος Solifenacin 45-68 Darifenacin Πολύ υψηλή 12 Propiverine 15 Propiverine N-Oxide Ήπαρ- Έντερο ++ (Μ2 ) Trospium Oχι 20

Oxybutynin Λιπόφιλη τριτοταγής αμίνη Έχει μικτή δράση, αντιμουσκαρινική και μυοχαλαρωτική Η μυοχαλαρωτική δράση είναι κατά πολύ ασθενέστερη από την αντιμουσκαρινική Η δράση ασκείται από ενεργό μεταβολίτη DEO ( N-desethyl-oxybutynin), ο οποίος ενοχοποιείται για τις ανεπιθύμητες ενέργειες Η Oxybutynin IR έχει τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως ξηροστομία Έχει το μεγαλύτερο ποσοστό απόσυρσης Με την νέα μορφή σταδιακής αποδέσμευσης οξυβουτινίνης- OROS υπάρχει αποτελεσματικότητα με ελαττωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες Tο OXY-TDS είναι καλά ανεκτό, με χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών, παρατηρούνται όμως δερματικές αντιδράσεις και τελικά οδηγεί σε αποσύρσεις

Tolterodine Ήπια λιπόφιλη τριτοταγής αμίνη H εκλεκτικότητά της στην ουροδόχο κύστη είναι μεγαλύτερη από τα άλλα όργανα στόχους Διατίθεται σε μορφή απλών δισκίων και δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης Έχει υψηλό προφίλ ανοχής και ενδείκνυται για μακροχρόνια χορήγηση

Fesoterodine Είναι η εξελιγμένη μορφή της τολτεροδίνης Δρά ως προφάρμακο Μετατρέπεται ταχέως από τις εστεράσες του πλάσματος σε ενεργό μεταβολίτη 5-HMT (5υδροξυ – μεθυλο τολτεροδίνη), παρακάμπτοντας το ήπαρ Έχει μεγάλη κλινική αποτελεσματικότητα και ανοχή

Solifenacin Λιπόφιλη τριτοταγής αμίνη Παρατεταμένη δράση (χρόνος ημιζωής 45-68 ώρες) Υψηλό προφίλ ανοχής και σταθερότητα στην μακροχρόνια χορήγηση Μεταβολίζεται στο ήπαρ Σε μέτρια ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (CLcr < 30 mL/min) η δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 5 mgr ημερησίως Σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια η χορήγηση αντενδείκνυται Διατίθεται σε Tab 5 και 10mgr, λήψη μια φορά την ημέρα *1. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int. 2004 Feb;93(3):303-10. 2. Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, et al. Randomized, double-blind, placebo- and propiverine controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int. 2007 Sep;100(3):579-87. 3. Chapple CR, Fianu-Jonsson A, Indig M, et al. Treatment outcomes in the STAR study: a subanalysis of solifenacin 5 mg and tolterodine ER 4 mg. Eur Urol. 2007 Oct;52(4):1195-203. **Karram MM, Toglia MR, Serels SR, et al. Treatment with solifenacin increases warning time and improves symptoms of overactive bladder: results from VENUS, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology. 2009 Jan;73(1):14-8. 14

Darifenacin Υψηλώς λιπόφιλη τριτοταγής αμίνη Υψηλώς λιπόφιλη τριτοταγής αμίνη Υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τους Μ3 υποδοχείς Οι παρενέργειες που προκαλεί από το ΚΝΣ και το καρδιαγγειακό είναι ανάλογες με του placebo Σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια η χορήγηση αντενδείκνυται Διατίθεται σε δισκία 7,5 και 15 mgr, μια φορά ημερησίως

Propiverine Έχει διπλή δράση Ως αναστολέας ροής ιόντων ασβεστίου έχει σπασμολυτική δράση στις λείες μ.ι. της ουρ. κύστης Ως αντιχολινεργικό προκαλεί αναστολή των αισθητικών ερεθισμάτων της ουροδόχου κύστης (Μ2) Λόγω του διπλού τρόπου δράσης έχει αποτελεσματικότητα με ήπιες αντιμουσκαρινικες ανεπιθύμητες ενέργειες Ελάττωση των ανεπιθύμητων ενεργειών με την πάροδο του χρόνου

Trospium chloride Τεταρτοταγής αμίνη Δεν είναι λιπόφιλο Τροφές πλούσιες σε λίπος καθυστερούν την απορρόφηση Δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Δεν επηρεάζει το ΚΝΣ Έχει διπλή δράση, σπασμολυτική και αντιχολινεργική *1. Staskin D, Sand P, Zinner N, et al. Once daily trospium chloride is effective and well tolerated for the treatment of overactive bladder: results from a multicenter phase III trial. J Urol. 2007 Sep;178(3 Pt 1):978-83; discussion 983-4. 2. Rudy D, Cline K, Harris R, et al. Time to onset of improvement in symptoms of overactive bladder using antimuscarinic treatment. BJU Int. 2006 Mar;97(3):540-6. 3. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, et al. Trospium 60 mg once daily (QD) for overactive bladder syndrome: results from a placebo-controlled interventional study. Urology. 2008 Mar;71(3):449-54. 4. Zinner N, Gittelman M, Harris R, et al. Trospium chloride improves overactive bladder symptoms: a multicenter phase III trial. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2311-5, quiz 2435. **5. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A, et al. Controlled, double-blind, multicentre clinical trial to investigate longterm tolerability and efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability. World J Urol. 2003 May;20(6):392-9. 17

Χορήγηση αντιχολινεργικών σε παιδιά Χορηγήθηκε για 2 εβδομάδες oxybutynin ER ή tolterodine SR σε παιδιά ηλικίας 5-12 ετών με νυκτερινή ενούρηση, έπειξη ή ακράτεια από έπειξη, προκειμένου να εκτιμηθεί η επίπτωση τους στη μνήμη ή στην συγκέντρωση Δεν αποδείχθηκε βλαπτική επίδραση των φαρμάκων αυτών στη μνήμη ή στη συγκέντρωση στα παιδιά αυτά. The Effects of Anticholinergic Drugs on Attention Span and Short-Term Memory Skills in Children Karla M. Giramonti,1* Barry A. Kogan,1 and Leslie F. Halpern2. Neurourol. Urodynam. 27:315–318, 2008. 2007 Wiley-Liss, Inc. Η Propiverine σε παιδία παρουσιάζει λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με την Oxybutynin. 1.Madersbacher et al. Eur Urol. 2006 2.Alloussi et al. Eur Urol. 2006

Συμπέρασμα - Σαφώς υπάρχουν διαφορές μεταξύ των αντιχολινεργικών - Σαφώς υπάρχουν διαφορές μεταξύ των αντιχολινεργικών φαρμάκων - Τα αποτελέσματα του ίδιου φαρμάκου δεν είναι ίδια σε όλους - Πρέπει να αξιολογούμε σωστά τον ασθενή ώστε να του χορηγήσουμε το κατάλληλο φάρμακο

Ευχαριστώ