Αντώνης Νικολόπουλος MRCP, CCST Γαστρεντερολόγος Νοσοκομείο ΥΓΕΙΑ Ελκώδης κολίτιδα: Διάγνωση, παρακολούθηση, αγωγή Σεμινάριο λαπαροσκοπικών κολεκτομών Σεπτέμβριος 2013 Αντώνης Νικολόπουλος MRCP, CCST Γαστρεντερολόγος Νοσοκομείο ΥΓΕΙΑ

ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ:ΔΙΑΓΝΩΣΗ Χρόνια φλεγμονώδης πάθηση που προσβάλλει το παχύ έντερο, κατά συνέχεια ιστού, ξεκινώντας από το ορθό Προκύπτει από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων Πάθηση κυρίως των αναπτυγμένων χωρών 66% εμποδίζει την εππαγγελματική δραστηριότητα και 73% εμποδιζει τις απολαυσεις της ζωης

ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ:ΔΙΑΓΝΩΣΗ Διάγνωση σε νεαρότερη ηλικία σημαίνει συνήθως και πιο επιθετική νόσος (>16 ετών) Δεύτερο peak στην 5η δεκαετία Kληρονομικότητα: 2% σε πρώτου βαθμού συγγενείς Αποτελεσματικά φαρμακευτικά σκευάσματα αλλά χωρίς ίαση

ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΟΣ Χρονολογία Θνητότητα τον 1ο χρόνο από τη διάγνωση 1933 75% 1950 22% 7% (κορτιζόνη) 2008 2.9% (UK IBD audit) 2013 1% Τι άλλαξε; Κορτιζόνη Υποστηρικτική αγωγή Υπόλοιπα φαρμακευτικά σκευάσματα Έγκαιρη χειρουργική αντιμετώπιση

ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ:ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δεν υπάρχει «παθογνωμονική» εξέταση Η διάγνωση προκύπτει από συνδυασμό συμπτωμάτων (συνήθως χρόνιες αιματηρές διάρροιες, κοιλιακό άλγος, τεινεσμός) και ενδοσκοπικών ευρημάτων με μακροσκοπική ή μικροσκοπική φλεγμονή (βιοψίες) Αρνητικός έλεγχος για λοιμώξεις (καλλιέργεια κοπράνων, τοξίνη A+B Cl.difficile) Πανω από 6 εβδομαδες Σαλμονελα σιγκελα κλωστηριδιο

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΟΣ Κατανομή κατά Montreal: Ελκώδης πρωκτίτιδα Αριστερή κολίτιδα (έως τη σπληνική καμπή) Εκτεταμένη κολίτιδα (πανκολίτιδα) H κατανομή της νόσου, καθορίζει την επιλογή της θεραπείας (φαρμακευτικό σκεύασμα αλλά και τρόπο χορήγησης) καθώς και τη συχνότητα της ενδοσκοπικής παρακολούθησης Η κατανομη της νόσου επηρρεαζει την επιλογη των φαρμακευτικών θεραπειων αλλα και του τρόπου χορηγησης αυτων Κατανομη νόσου αποτελει κύριο παραγοντα κινδύνου αναπτυξης καρκινου παχεος εντερου αριστερη κολιτιδα σχετικος κινδυνος καρκινου 2.8 και πανκολιτιδα 14.8 πρωκτιτιδα ιδιος ο κινδυνος με το γενικό πλυθησμο

ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΟΣ Ήπια Μέτριας βαρύτητας Βαριά Αιματηρές διαρροϊκές κενώσεις/ ημέρα <4 4 ή περισσότερες εφόσον >6 και Σφύξεις <90 σφ/λεπτό <- 90 σφ/λεπτό >90 σφ/λεπτό ή Θερμοκρασία <37.5 C <37.8 C >37.8 C ή Αιμοσφαιρίνη >11.5 g/dL >10.5 g/dL <10.5 g/dl ή ΤΚΕ <20 mm/h <30 mm/h >30 mm/h ή CRP Κ.φ. <30 mg/L >30 mg/L Από truelove witts κριτηρια Ήπια-Μέτριας βαρύτητας και βαριά Όχι κεραυνοβόλος αλλά βαριά (πρώτη προσβολή η οποία τελικώς καταλήγει σε θάνατο μεσα σε 1 χρόνο 1950 Μέτριας βαρύτητος περιλαμβάνει και ευθρυπτότητα βλεννογόνου κατά τη σιγμοειδοσκόπηση Ύφεση: <3 κενώσεις χωρίς αίμα ή έπειξη και ενδοσκοπική επούλωση βλεννογόνου (mucosal healing)

ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ:ΘΕΡΑΠΕΙΑ Βασικό ερώτημα: Εισαγωγή στο νοσοκομείο ή όχι Truelove and Witts index Αιματηρές διαρροϊκές κενώσεις ≥6/ ημερησίως Ταχυκαρδία, Σφύξεις >90/λεπτό Πυρετός, θ>37.8 °C Αναιμία, Hb<10.5 g/dL ή αυξημένη ΤΚΕ >30 mm/h 15% των ασθενών θα έχουν τουλάχιστον 1 επεισόδιο βαριάς ελκώδους κολίτιδος κάποια στιγμή στη ζωή τους Truelove and Witts, BMJ,1955

Βαριά ελκώδης κολίτιδα:Θεραπεία Θεραπευτικές επιλογές πριν…

Ασθενής Κ.Ν. 82 ετών Γνωστή ελκώδη πανκολίτιδα από 3ετίας Ύφεση υπό Mezavant Πολλαπλές αιματηρές, διαρροϊκές κενώσεις (>20/24ωρο) Κοιλιακό άλγος Θ: 37.6 C

Ασθενής Κ.Ν. Θεραπεία για βαριά ελκώδη πανκολίτιδα WCC: 5.37 Hct: 35.8 PLTs: 223 CRP: 17.6 mg/dl Alb: 2.7 gr/dl U: 145 mg/dl Cr: 2.4 mg/dl Na: 128 mmol/l K: 4.6 mmol/l Αρνητικός έλεγχος για λοιμώξεις (καλλιέργεια κοπράνων και τoξίνη Α + Β Cl. Difficile) Θεραπεία για βαριά ελκώδη πανκολίτιδα

Βαριά ελκώδης κολίτιδα:Θεραπεία Κορτιζόνη Κυκλοσπορίνη Ινφλίξιμαμπ (Remicade)

Ενδοφλέβια κορτιζόνη σε βαριά ελκώδη κολίτιδα Συστηματική ανασκόπηση 32 μελετών 581/1991 ασθενείς χρειάστηκαν κολεκτομή (27%) 22 θάνατοι (1%) Κανένα όφελος σε δόσεις κορτιζόνης > 60 mg/ημερησίως Τα ποσοστά κολεκτομής παραμένουν ίδια τα τελευταία 30 χρόνια Toronto canada, Cohort studies, controlled trials 1974-2008 that reported short term colectomy rate in severe uc or variables that could predict treatment failure, no dose colectomy response beyond 60 mg .colectomy ratew remain the same despite the introduction of cyclosporine Turner D Clin Gastroenterol Hepatol 2007:5(1):103-110

Ασθενής Κ.Ν. Prezolon 25mg IV 1X2 Solucortef enema 125 mg 1x1 per rectum Clexane 40 mg SC 1X1 2lt IV Dextrose 5% +2K +2Na 24ωρου Flagyl 500 mg IV 1X2 Προοδευτική βελτίωση μετά από 8 ημέρες θεραπείας (την 3η ημέρα 9 κενώσεις και τη 8η 6 /24ωρου και CRP:1.2 mg/dl) Εξιτήριο με per os prezolon 45 mg

Ασθενής Κ.Ν. Νέα εισαγωγή μετά από 3 ημέρες με: 15 αιματηρές, διαρροϊκές κενώσεις Θ: 38.2 C Hct: 33.9 WCC: 5.00 Plts: 173 CRP: 11.9 mg/dl Alb: 1.8 gr/dl Επανέναρξη iv κορτιζόνης, flagyl, ciproxin και κλύσματος solucortef Αποκλεισμός λοιμώξεων, βιοψιες για cmv

Ασθενής Κ.Ν.

Ασθενής Κ.Ν. Θα μπορούσαμε να προβλέψουμε πιθανή αποτυχία της κορτιζόνης; Ποιό είναι το επόμενο βήμα;

Κορτιζόνη: Ποιός θα αποτύχει; Αριθμός κενώσεων ημερησίως Βαθμοί 4-6 1 6-8 2 >9 4 Αλβουμίνη < 3 g/dl Διάταση παχέος εντέρου 85% αποτυχία της κορτιζόνης σε Score> 4 την 3η ημέρα Μεγαλύτερα ποσοστά αποτυχίας σε «βαθιά έλκη» στην ενδοσκόπηση Σε γενικές γραμμες κορτιζόνη εχει ποσοστα επιτυχίας 70% Ho GT et al Aliment Pharmacol Ther 2004:19:1079

Ασθενής Κ.Ν. Η αποτυχία της κορτιζόνης ήταν πιθανή Και τώρα φάρμακα ή χειρουργείο;

Βαριά ελκώδης κολίτιδα:Θεραπεία Κορτιζόνη Κυκλοσπορίνη Ινφλίξιμαμπ (Remicade)

Ασθενείς με βαριά ελκώδη, ανθεκτική σε κορτιζόνη Κυκλοσπορίνη: 82% κλινική ανταπόκριση σε 7 ημέρες Placebo: 0% Lichtiger N Eng J M,1994

Η κυκλοσπορίνη είναι αποτελεσματική αλλά… Μείζουσες επιπλοκές % Νεφροτοξικότητα 24 Λοιμώξεις 20 Επιληπτικοί σπασμοί 4 Αναφυλακτική αντίδραση 1 Θάνατος 2 Ελάσσονες επιπλοκές % Παραισθησίες 51 Υπέρταση 39 Αύξηση τριχοφυΐας 27 Υπομαγνησιαιμία 20 Υπερκαλιαιμία 13 Stemthal et al, Gastroenterology 1996

Η κυκλοσπορίνη είναι αποτελεσματική αλλά… n % ασθενών χωρίς κολεκτομή Μέση διάρκεια μελέτης (χρόνια) Cohen (1999) 42 62 5.5 Arts (2004) 86 55 5 Cambell (2005) 76 58 7 Moskovitz (2006) 142 12 Actis (2007) 61 35 6.3 65% των ασθενών με κυκλοσπορίνη για βαριά ελκώδη κολίτιδα δεν αποφεύγουν την κολεκτομή στην 7ετία Ποσοστό βελτιώνεται με «συντήρηση» με αζαθειοπρίνη αντί για κυκλοσπόρίνη Αρα το 65% θα υποβληθει σε κολεκτομή στη 7ετια Η μεταβαση σε αζαθειοπρινη πιο επιτυχημένη σε ασθενείς που δεν έχουν ξαναπάρει θειοπουρίνες

Βαριά ελκώδης κολίτιδα:Θεραπεία Κορτιζόνη Κυκλοσπορίνη Ινφλίξιμαμπ (Remicade)

Ινφλίξιμαμπ 45 ασθενείς με οξεία, βαριά ελκώδη κολίτιδα, ανθεκτική σε κορτιζόνη (steroid resistant), έλαβαν 1 δόση Infliximab 5 mg/kg ή placebo Κολεκτομή: 7/24 (29%) ασθενείς σε Infliximab και 14/21 (67%) σε placebo (p = 0.017) μέσα σε 3 μήνες από την τυχαιοποίηση Sweden Διπλη τυφλη placebo controlled μελέτη 24 ινφλιξιμαμπ 21 placebo 80% γλιτώνουν την κολεκτομή αλλά για πόσο? Ποσοστά κολεκτομής ή θάνατος σε 90 ημέρες όλες οι κολεκτομες μεσα στον πρωτο μηνα (μεσος χρονος οι 8 ημερες Ενδοσκοπική ύφεση σε 1 και 3 μήνες Jarnerot G et al Gastroenterology 2005:128:1805

Ινφλίξιμαμπ: Ποιός θα αποτύχει; Προγνωστικοί παράγοντες πιθανής αποτυχίας του ινφλίξιμαμπ: Μεγάλη ηλικία ασθενούς κατά την 1η έγχυση ANCA + ASCA – Μη ανιχνεύσιμο ινφλίξιμαμπ trough Συγκεκριμένα γονίδια

Ασθενής Κ.Ν. Ασθενής 82 ετών: Η μεγάλη ηλικία του ασθενούς, αποτελεί παράγοντα που μειώνει τις πιθανότητες επιτυχίας του Ινφλίξιμαμπ Μεγαλύτερος κίνδυνος λοιμώξεων σε ηλικιωμένα άτομα Τελικώς… χειρουργική αντιμετώπιση (υφολική κολεκτομή και ειλεοστομία)

Γιατί αξίζει να γίνεται ενδοσκοπική παρακολούθηση στην ελκώδη κολίτιδα; Διάρκεια ελκώδους κολίτιδος Αύξηση κινδύνου CRC 10 έτη 2% 20 έτη 8% 30 έτη 18% Eaden meta-analysis

Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο CRC σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα Διάρκεια νόσου Φλεγμονώδης δραστηριότητα νόσου (activity) PSC Οικογενειακό ιστορικό CRC Φλεγμονώδεις πολύποδες

Ενδοσκοπική παρακολούθηση: ECCO guidelines 2012

Ενδοσκοπική παρακολούθηση ECCO guidelines 2012

Μειώνει η ενδοσκοπική παρακολούθηση τον κίνδυνο για CRC; Μάλλον ναι … Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες παρά μόνο case series

Συμπεράσματα Θεραπείας βαριάς ελκώδους κολίτιδας Όλοι οι ασθενείς και αφού επιβεβαιωθεί η διάγνωση και αποκλεισθεί το ενδεχόμενο λοίμωξης, θα πρέπει να λαμβάνουν ενδοφλέβια κορτιζόνη και στη συνέχεια να αξιολογούνται για το πιθανή λήψη «θεραπείας διάσωσης» (rescue therapy) με ινφλίξιμαμπ ή κυκλοσπορίνη (3η ημέρα). Καθυστέρηση στην απόφαση για χειρουργείο, αυξάνει τη διεγχειρητική θνητότητα 25 mg prezolon iv 1x2

Συμπεράσματα Θεραπείας βαριάς ελκώδους κολίτιδας Προτίμηση Ινφλίξιμαμπ αντί κυκλοσπορίνης Εφόσον υπάρχει κλινική βελτίωση, η χορήγηση της ενδοφλέβιας κορτιζόνης μπορεί να συνεχισθεί χωρίς τη συγχορήγηση άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και πέραν των τριών ημερών Χειρουργική εκτίμηση να γίνεται νωρίς