Χρόνια Ιογενής Ηπατίτιδα 2008

Ιοί ηπατίτιδας Οικογένεια Mέγεθος Γένος Χρονιότητα Μετάδοση Α Pico 27nm ssRNA Οχι Στοματο- πρωκτική Β Hepand 42nm dsDNA 2-10% Παρε-ντερική C Flavi 30-60nm 70-80% D Ελλειμμα 40nm 2-70% E Calci 32nm

Η ΕΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β: Η ΕΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ 300.εκ. φορείς 250.000 θάνατοι/ετησίως Lok et al 2001

ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Margolis,1991

ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β `````` Α. Lok, 2001

HBV ΛΟΙΜΩΞΗ ΚΑΙ Καρκίνος Ηπατος Seef et al 1986

Ηπατίτιδα Β στην Ελλάδα ΄70 Νεοσύλλεκτοι: 4,9% Φοιτητές: 2,4% Νοσηλεύτριες: 4,6% Βυσσούλης 1972 Papaevangelou, 1976

Hπατίτιδα Β σε αιμοδότες n=288.129(1991-1996) HBsAg (+) = 0,84%  >1995 Kyriakis, 2000 n=65.219(1992-1996) HBsAg (+) = 0,4%  σε νέους άνδρες Koulentaki, 1999

Ηπατίτιδα Β στην Ελλάδα N=3760 επίτοκες γυναίκες, σε 137 μαιευτήρια (2003) V.Papaevangelou, 2003

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΠΥΛΑΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η.Κ.Κ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ Γ.Σ. ΓΡΙΠΩΔΗΣ ΣΥΝΔΡΟΜΗ ΠΥΡΕΤΟΣ ................

Χρόνια Ηπατίτιδα Β Στόχοι θεραπείας Χρόνια Ηπατίτιδα Β Στόχοι θεραπείας Ίαση - εξάλειψη του ΗΒsAg και ΗΒV DNA Ακύρωση ή καθυστέρηση των σοβαρών επιπλοκών της νόσου - κίρρωση - ρήξη αντιρρόπησης - HΚΚ Conjeevaram HS, J Hepatol. 2003

7 εγκεκριμένοι παράγοντες έναντι της ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Χρόνια Ηπατίτιδα Β 2008 7 εγκεκριμένοι παράγοντες έναντι της ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Interferon Peg-Interferon Lamivudine Adefovir dipivoxil Entecavir Τelbivudine Τenofovir

ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Δύο διαφορετικές στρατηγικές θεραπευτικής προσέγγισης ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΝΟΥΚΛΕΟΣ(Τ)ΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΚΑΘΟΡΙΣΜΕΝΗΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ

Ποσοστά ανταπόκρισης σε naïve HBeAg (+) HBeAg(-) /anti-HBe(+) (%) IFN-α 4-6 μήνες ΛΑΜ 100mg 52εβδ ΑΝΤ 10mg 48εβδ ΕΝΤ 0,5mg Peg/IFN 180μgr εβδ LdT 600mg 52εβδ HBV DNA (-) 37* 40-44* 21 67 25 60 HBeAg(-) /anti-HBe(+) 20-25 16-21 12 27/32 (72 εβδ) 22 ALT κφ 41-75 48 68 39 77 Μόνιμη ανταπόκριση 80-90 50-80 90 69** 80**

Ποσοστά ανταπόκρισης σε naïve HBeAg (-) (%) IFN-α 6-12 μήνες ΛΑΜ 100mg 52εβδ ΑΝΤ 10mg 48εβδ ΕΝΤ 0,5mg Peg/IFN 180μgr εβδ LdT 600mg 52εβδ HBV DNA (-) 60-70* 60-73* 51 90 63 88 Iστολογική βελτίωση 60-66 64 70 48 67 ALT κφ 60-70 60-79 72 78 38 74 Μόνιμη ανταπόκριση 20 <10 5 20-25

Θεραπεία χρόνιας HBV Μακροχρόνια δράση ΙFN > 6-12 μήνες μετά πέρας Τx = διάρκεια ετών Μόνιμη απώλεια HBeAg ή HBV DNA 8% HBsAg (-) / έτος επιπλοκών χρόνιας ηπατοπάθειας επιβίωση Niederau, 1996, Lau 1997 Papatheodoridis 2001

Αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι HBV Μελέτη n Ηλικία (έτη) Ρυθμοί οροπροστασίας (mIU/ml) στους 6–12 μήνες Crovari et al., 1988 83 μέση 19.9 Renzulli et al., 1992 241 20–50 [μέση 31] Treadwell et al., 1993 392 39–70 [μέση 48.7] Chiaramonte et al., 1996 507 16–40 96% 98.3% 91% 99.6% Όλα τα εμβόλια χορηγήθηκαν σύμφωνα με ένα σχήμα 0, 1, 6 μηνών.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ 3% παγκοσμίως 170 εκ κίρρωση, ΗΚΚ

Μετάδοση Ομάδες υψηλού κινδύνου Alter M, 1999

Κίνδυνος μετάδοσης HCV ηπατίτιδας με μετάγγιση ΣΗΜΕΡΑ Η ΧΡΗΣΗ iv ΟΥΣΙΏΝ ΈΙΝΑΙ Ο ΣΥΧΝΟΤΕΡΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΝΕΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ανά μονάδα μετάγγίσης Schreiber GB, 1996

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΙΜΟΔΟΤΕΣ Μονάδες αίματος 402.336(΄96) 451.140(΄97) p Αντι-HCV(+) 750 (0.18%) 655(0.14%) ,000003 Πολίτη, 1999

Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα(γενικός πληθυσμός) Κατάκωλο Περιοχή Λαμία Νεμέα Σα ντορίνη Κατακώλου Παπαδημητρόπουλος, 1998

Επιπολασμός HCV στην Κρήτη (γενικός πληθυσμός) n=257 n=164 Lionis, 1997

Φυσική πορεία HCV λοίμωξης οξεία ηπατίτιδα (20-30% ίκτερο) ίαση χρόνια λοίμωξη (70%-80%) χρόνια ηπατίτιδα (90%-95%) κίρρωση (20%) ρήξη αντιρρόπησης (3%-8%/έτος) θάνατος / ΟΜΗ

Αναμενόμενες επιπτώσεις ΧΗC σε ΗΠΑ: 1998 vs 2008 Υποψήφιοι για μεταμόσχευση Μη αντιρρ. κίρρωση Ηπατικοί θάνατοι HKK Kίρρωση 0 100 200 300 400 500 600 Υπολογιζόμενη αύξηση μεταξύ 1998 & 2008 (%) Davis et al. Hepatology 1998

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ Anti-HCV (+) Υψηλός κίνδυνος για HCV Χαμηλός κίνδυνος για HCV (ΠΧΝ, Πολυμεταγγιζόμενοι κλπ.) (Αιμοδότες) HCV RNA ορού -PCR RIBA-2/3 ? (-) (+) (+/) (-) Αποδραμούσα Ψευδώς (+) HCV λοίμωξη ALT/AST (x3/μήνα) anti-ΗCV Αυξημένες Φυσιολογικές

Γιατί οι ασθενείς με HCV χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση Aναστολή εξέλιξης χρονίας ηπατίτιδας C Δευτερογενής πρόληψη διασποράς HCV Εξάλειψη μικρού κινδύνου μεμονωμένης μετάδοσης HCV (ερωτικοί σύντροφοι, μητέρες σε παιδιά, επαγγελμ. μετάδοση) Εξάλειψη άγχους-ανασφάλειας πασχόντων για πιθανή μελλοντική εξέλιξη της νόσου

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C Κατευθυντήριες οδηγίες θεραπευτικής παρέμβασης σε ασθενείς με λοίμωξη με τον HΒV ή HCV Επιτροπή Ιογενούς Ηπατίτιδας ΚΕΕΛ, 2003 Συναινετικές συναντήσεις για Ηπατίτιδα C 2003 (NIH-HΠΑ, Γαλλική)

Γενικές συστάσεις για ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη Αποφυγή αλκοόλης Διατήρηση φυσιολογικού σωματικού βάρους Διακοπή καπνίσματος Έλεγχος για πιθανή συνλοίμωξη ή παρελθούσα λοίμωξη με HBV, HAV, HIV Eμβολιασμός έναντι HBV/HAV σε απουσία ανοσίας

Απόλυτες ενδείξεις θεραπευτικής παρέμβασης σε χρονία ηπατίτιδα C Anti-ΗCV (+) / HCV RNA ορού (+) Αυξημένη ALT (AST) Βιοψία ήπατος*: χρόνια ηπατίτιδακίρρωση (Ishak-grading6, staging2) *Βιοψία ήπατος: απαραίτητη για ασθενείς με HCV γονότυπο 1/4, αμφίβολη για ασθενείς με HCV γονότυπο 2/3

Σχετικές ενδείξεις θεραπευτικής παρέμβασης σε χρονία ηπατίτιδα C Σε ασθενείς με anti-ΗCV (+)/HCV RNA ορού (+) ανεξαρτήτως ALT/AST και ιστολογικών βλαβών Έντονη επιθυμία ασθενούς για εκρίζωση HCV Νεαρά ηλικία Παρουσία γενικών συμπτωμάτων Παρουσία εξωηπατικών εκδηλώσεων HCV Aπουσία σοβαρών συνοδών νοσημάτων

Κύριος στόχος της αντιικής αγωγής Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR) HCV RNA ορού50 IU/ml στους 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας ΠΛΗΡΗΣ ΙΑΣΗ

Θεραπεία Οξείας Ηπατίτιδας C Α/Γ 19/25 Ηλικία 36  11 Ικτερος 30/44(68%) Τοξικομανείς 9/44(20%) ΑLT 885  554 U/L Γονότυπος 1 / 2+3 27(61%) / 12(27%) Aνταπόκριση στη Τχ ΗCV RNA (-) 42/43(98%) Tx 6 Μήνες 5 εκ. ΜU Jaeckel, NEJM, 2001

ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΙΚΑ-ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΑ? PEG-IFNα (PegIntron, Pegasys) ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Rebetol, Copegus) ΙFΝα (Intron-A, Roferon-A, Infergen) 2000 1990 1980

ΚΥΡΙΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ 12MHNHΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΧΗC ιολογική ανταπόκριση % Ασθενείς με μακροχρ. 54% 56% 47% 45% 38% 36% 24% 17% 16% 12% ΙFNα2b+RBV ΙFNα2b PEG-ΙFNα2b ΙFNα2b PEG-ΙFNα2a ΙFNα2a PEG-ΙFNα2b+RBV ΙFNα2b+RBV PEG-ΙFNα2a+RBV ΙFNα2b+RBV McHutchinson Poynard Lindsay Zeuzem Manns Fried 1998 1999 2000 2001 2002

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ HCV ΓΟΝΟΤΥΠΟ PEG-ΙFNα-2b (1.5μg/Kg/wk) +RBV 0.8g PEG-ΙFNα-2a (180μg/wk) +RBV 1-1.2g IFNα-2b (3MUx3/wk) +RBV 1-1.2g x 12 μήνες 82% 76% 79% ιολογική ανταπόκριση % Ασθενείς με μακροχρ. 60% 46% 42% 37% 33% 2/3 1 2/3 1 HCV γονότυπος HCV γονότυπος Manns et al. Lancet 2001 Fried et al . Ν Engl J Med 2002

ΠΡΩΙΜΗ ΠΡΟΓNΩΣΗ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΧΗC ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ή ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΚΟΠΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕΙΩΣΗ ΑΠΟΦΥΓΗ ΚΟΣΤΟΥΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΩΝ

Πρόγνωση μακρ. ανταπόκρισης (SVR) Εβδομ. 12 (N = 453) SVR n = 253 (65%) n = 390 (86%) Ναι No SVR n = 137 (35%) Πτώση 2 log10 ή (-) HCV RNA SVR n = 2 (3%) n = 63 (14%) No SVR Όχι n = 61 (97%) NPV = 97% Fried MW et al. ΝΕJΜ 2002

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΣΕ ΧΗC Φάρμακα παρόμοιας δράσης με τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές (εναλλακτικές μορφές RBV-βιραμιδίνη, νέες μορφές IFN) Αμιγώς αντιικά φάρμακα (αναστολείς ενζύμων HCV, ολιγονουκλεοτίδια, ριβοένζυμα) Ανοσοθεραπεία (θεραπευτικά εμβόλια, μονοκλωνικά Abs) Αντιινωτικοί παράγοντες (συντήρηση με χαμηλές δόσεις PEG-IFNα, RΒV, IL, IFNγ)