ΓΕΝΟΣΗΜΑ ΚΑΙ ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΕΝΟΣΗΜΑ ΚΑΙ ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ Αντωνία Κώτσιου Επίκ. Καθηγ. Φαρμακολογίας Αρεταίειο Νοσοκομείο Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Φάρμακο: Κοινωνικό Αγαθό Απρόσκοπτη πρόσβαση στην καλύτερη θεραπεία Κοινωνική απαίτηση για απεριόριστες υγειονομικές δαπάνες Πρόβλημα εξεύρεσης πόρων Νέα ιατρική τεχνολογία δαπανηρή

ΚΟΣΤΟΣ Οικονομικές διαστάσεις φαρμάκου Δεῖ δὲ χρημάτων, καὶ ἄνευ τούτων οὐδὲν ἔστι γενέσθαι τῶν δεόντων (Δημοσθένης Ολυνθιακός/Α ) Φαρμακοοικονομία κόστος -όφελος QALYs ποιοτικά έτη ζωής μείωση δαπάνης : γενόσημα φάρμακα

Γενόσημο φάρμακο ΟΡΙΣΜΟΣ Οδηγία 2001/83/EC ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση φαρμακευτική μορφή   με φάρμακο αναφοράς αποδεδειγμένη βιοϊσοδυναμία πρωτότυπο ανταλλάξιμα γενόσημο

γενόσημο φάρμακο – εμπορική άποψη φάρμακο του οποίου η δραστική ουσία δεν καλύπτεται πλέον από δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (patent) μικρότερο κόστος παραγωγής (δοκιμασμένη τεχνολογία) παραγωγή από πολλές εταιρείες φαρμάκων ανταγωνισμός - πτώση τιμών ((20-90%) ΕΕ εξοικονόμηση €25 billion κατ έτος.

αγορά και γενόσημα 60% Ευρώπη και ΗΠΑ 40 % Ελλάδα 3.000 γενόσημα σύνολο περίπου 7.300 (ΕΟΦ) οι μεγάλες φαρμακοβιομηχανίες παράγουν πρωτότυπα και γενόσημα φάρμακα οι ελληνικές φαρμακοβιομηχανίες παράγουν γενόσημα φάρμακα από δεκαετιών

Νόμος 4052/2012 νοσοκομεία ΕΣΥ -Φορείς Κοινωνικής Ασφάλισης υποχρεωτική αναγραφή δραστικής ουσίας φαρμάκων Αντιβιοτικά αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, κεφπροζίλη, κεφουροξίμη, σιπροφλοξασίνη Αντιμυκητιασικά φλουκοναζόλη Γαστροπροστασία ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη Αντιισταμινικά κετιριζίνη Αντιφλεγμονώδη μελοξικάμη

Αρεταίειο Νοσοκομείο Κινολόνη μείωση τιμής έως 75% ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ ΤΙΜΩΝ Αρεταίειο Νοσοκομείο Κινολόνη μείωση τιμής έως 75%

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ ΤΙΜΩΝ-ΚΙΝΟΛΟ Πρωτότυπο Γενόσημο 1 Γενόσημο 2 Γενόσημο 3 Γενόσημο 4

Cefuroxime injection 750 mg Μείωση τιμής έως 50 % 1: Πρωτότυπο 2,5->1,55 2: Γενόσημο 1 1,37->1,23 3: Γενόσημο 2 1,36->1,23

Omeprazole injection 40mg Μείωση τιμής 31-40% 1: Πρωτότυπο 4,87€ 2: Γενόσημο 1 4,38€->3,0€ 3: Γενόσημο 2 4,38€-> 3,5€ 4: Γενόσημο 3 4,38€->1,75€

Απόσυρση πρωτότυπης ροπιβακαϊνης Ροπιβακαϊνη γενόσημη Κόστος 5 εταιρείες Ropivacaine Braun Ropivacaine Generics Ropivacaine Kabi Ropivacaine Molteni Ropivacaine Teva Πολλές περιεκτικότητες και συσκευασίες

Κριτήριο χρήσης γενοσήμων μόνο η χαμηλότερη τιμή? ΕΜΑ- GMP (Good Manufacturing Practice- Oρθή Παρασκευαστική Πρακτική) Ελεγχοι από Ε Ο Φ Κίτρινη κάρτα από ιατρικό προσωπικο

Βιοϊσοδυναμία Βιοδιαθεσιμότητα % επιφάνεια υπό την καμπύλη (AUC) χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης

Βιοϊσοδυναμία =θεραπευτική ισοδυναμία ? Ο Mc Devitt-Potter et al γύρισαν από πρωτότυπο σε γενόσημο tacrolimus, 70 μεταμοσχευμένους (Ν,Η,κ.ἀ) σε βάση mg:mg 15 (21%) προσαρμογή στη δοσολογία 7 αύξηση και 8 μείωση 3 στους 4 επιστροφή στο πρωτότυπο Α multicentre experience with generic tacrolimus conversion. Transplantation: 2011;92(6):653-7

Crossover data Tacrolimus Oι Μomber et al 103 μεταμοσχευμένους ασθενείς (48 ήπαρ, 55 νεφρά) σε γενόσημο tacrolimus μείωση συγκέντρωσης 15.9 % ηπαρ 11.9% νεφρά. Τhe impact of conversion from Prograf to generic Tacrolimus in liver and kidney transplant recipients with stable graft function.Am J Transpl;ant 2011; 11(9):1861-7

Crossover data Tacrolimus Abdulnour et al γύρισαν σε γενόσημο tacrolimus 4 σταθερούς παιδιατρικούς μεταμοσχευμένους νεφρού 1 αμέσως οξεία απόρριψη η νεφρική λειτουργία δεν επανήλθε στα προ της απόρριψης επίπεδα .Abdulnour HA et al.Comparison of generic tacrolimus to Prograf drug levels in a paediatric kidney transplant programme.Brief communication Pediatric Transplantation 2010;14(8):1007-11

Μελέτη βιοϊσοδυναμίας 3 φαρμάκων αποδεκτά όρια από 80-125% Μελέτη βιοϊσοδυναμίας 3 φαρμάκων αποδεκτά όρια από 80-125% CI 90%

Ειδικές περιπτώσεις Θεραπευτικός Δείκτης (ΘΔ) = Τοξική Τ/ Α Αποτελεσματική Δόση

Φάρμακα με μικρό ΘΔ (FDA) Αμινοφυλλίνη Κινιδίνη Διγοξίνη Ισοπροτερενόλη Καρβαμαζεπίνη Προκαϊναμίδιο Βαρφαρίνη Φαινυτοϊνη Λίθιο Μινοξιδίλη Θεοφυλλίνη Πραζοσίνη Δισοπυραμίδη Γουανεθιδίνη Κλονιδίνη Βαλπροϊκό οξύ Κλινδαμυκίνη Πριμιδόνη

κυκλοσπορίνη 2000 γενόσημη κυκλοσπορίνη ως διάλυμα από το στόμα οδηγία : να λαμβάνεται με χυμό μήλου ή πορτοκαλιού αργότερα διαπιστώθηκε ότι ο χυμός μήλου προκαλούσε μειωμένη απορρόφηση του φαρμάκου ο FDA το απέσυρε.

Διορθωτικές κινήσεις EMA (European Medicines Evaluation Agency) 2010 Φάρμακα με μικρό ΘΔ EMA (European Medicines Evaluation Agency) 2010 αποδεκτό όριο βιοϊσοδυναμίας 90-110% Μεταμοσχεύσεις, χαμηλότερες δόσεις από τις επιθυμητές και μάλιστα εξατομικευμένες, οδηγούν σε απόρριψη μοσχευμάτων και υψηλότερες σε τοξικότητα επιβλαβή για το εκάστοτε όργανο

ΕΚΔΟΧΑ Καρβαμαζεπίνη πρωτότυπο Γενόσημο 1 Γενόσημο 2 βραδύτερος ρυθμός διάλυσης έλλειψη carboxymethycellulose έκδοχο για ευχερή διάλυση Αλλεργικές αντιδράσεις Nanke E, Stevens DG.Excipients and additives: hidden hazards in drug products and in product substitution. Can Med Assoc J. Dec 15, 1984; 131(12): 1449–1452. Barbaud A.Place of excipients in systemic drug allergy. ΙmmunolAllergy Clin North Am 2014 Aug;34(3):671-9.

Γενόσημα και κοινή γνώμη- τύπος Γενόσημα-απειλή με ονοματεπώνυμο Αυτά είναι τα επικίνδυνα γενόσημα που αποσύρθηκαν από τα ράφια φαρμακείων και νοσοκομείων, σύμφωνα με το δημοσίευμα της ….: Το διουρητικό γενόσημο της …..εταιρείας αποσύρθηκε από τα γαλλικά ράφια και έγινε αντικείμενο έρευνας για πιθανή σχέση με τους θανάτους δύο ηλικιωμένων. Ο Aμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ανακάλεσε τις παρτίδες του αντικαταθλιπτικού γενόσημου ….., επειδή προκαλούσε άγχος, πονοκεφάλους, αϋπνίες, ακόμα και τάσεις αυτοκτονίας. Τοξικά γενόσημα. «Τοξικό» σιρόπι για το βήχα προκάλεσε μαζική δηλητηρίαση με αποτέλεσμα το θάνατο 13 ανθρώπων, τον Δεκέμβριο του 2012. Τον Ιανουάριο του ίδιου έτους, περισσότεροι από 100 άνθρωποι έχασαν τη ζωή τους εξαιτίας τοξικών φαρμάκων για την καρδιά. Τα γενόσημα είχαν κατασκευαστεί στ …...

Ευρωπαϊκός Σύνδεσμoς Γενοσήμων ( EUROPEAN GENERIC MEDICINES ASSOCIATION)  Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (Good Manufacturing Practice (GMP) GMP certificate Πιστοποιητικό Κανόνων Καλής Παραγωγής παραγωγή σε τρίτες χώρες (πχ. Ινδία) εισαγωγή ΕΕ το αντίστοιχο εργοστάσιο αποδέσμευσης παρτίδας πρέπει οπωσδήποτε να βρίσκεται στην Ευρωπαϊκή Ένωση

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (Ε.Ο.Φ.) Α/ εργαστηριακοί έλεγχοι δειγμάτων φαρμάκων τακτικές προγραμματισμένες δειγματοληψίες καταγγελίες υγειονομικού προσωπικού, ασθενών νοσοκομείων   Β/ τακτικές και αιφνίδιες επιθεωρήσεις – εργοστάσια παραγωγής και χώρους διακίνησης (φαρμακαποθήκες φαρμακεία, νοσοκομεία) . Γ/ σύστημα Φαρμακοεπαγρύπνησης ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ 2011 81 αναφορές 28 πρωτότυπα φάρμακα 53 γενόσημα. 9 από επαγγελματίες υγείας ( κίτρινη κάρτα) 72 από φαρμακευτικές εταιρείες

αντίγραφα : βιο-ομοειδή Μπορούν να παραχθούν Γενόσημα για όλες τις κατηγορίες φαρμάκων και κυρίως τα υψηλού κόστους ? ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ αντίγραφα : βιο-ομοειδή

ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΕΣ Φάρμακο όμοιο με βιολογικό που έχει ήδη άδεια κυκλοφορίας από τις αρχές Η δραστική ουσία ενός βιο-ομοειδούς είναι παρόμοια με εκείνη του βιολογικού προϊόντος αναφοράς

αναιμία, διαβήτης, καρκίνος, ηπατίτις, αυτοάνοσα, σκλήρυνση Βιοφάρμακα: θεραπευτική επανάσταση αναιμία, διαβήτης, καρκίνος, ηπατίτις, αυτοάνοσα, σκλήρυνση 1η γενιά : αντίγραφα ενδογενών ανθρώπινων πρωτεϊνών (ερυθροποιητίνη, ινσουλίνη, αυξητική ορμόνη, κυτοκίνες) Insuline

Παραγωγή βιοφαρμάκων τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA(rDNA) (rDNA) αλλαγμένο DNA : εισαγωγή στην άλυσο νέας ακολουθίας αμινοξέων rDNA ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ rHGH Αυξητική ορμόνη - πτωματική ανθρώπινη BHI βιοσυνθετική ανθρώπινη ινσουλίνη –χοίρεια και βόεια Erythropoetin (rHuEPO) Filgrastim (G-CSF) Interferons (IF) rDNA ΙΩΝ Εμβόλιο ηπατίτιδας Β και HPV  

Μονοκλωνικά αντισώματα εξέλιξη βιοτεχνολογικών Καθαρά αντισώματα Προκαθορισμένο στόχο Αέναη παραγωγή στο εργαστήριο Με σύντηξη ή γενετική μέθοδο Δράση φυσικών αντισωμάτων

Μονοκλωνικά αντισώματα καρκίνος, αυτοάνοσα, RA 3333 1. rituximab λέμφωμα 2 cetuximab Ca ορθού 3. bevacizumab Mετ. Ca 4. trastuzumab Ca μαστού 5. adalimumab (ρευματοειδή)   6. etanercept (ρευματοειδή) Θεραπεία , βελτίωση, χρόνια και ποιότητα ζωής 4 uuerape;ia 33

Κόστος € Mabs ανα μονάδα cetuximab 293.06 rituximab 100 mg 487.71 500mg 1182,00 bevacizumab 100 mg 324,12 400 mg 1150,92 trastuzumab 570,60 etanercept 214,17 - 915,09 πατέντες έληξαν πρόσφατα ή λήγουν σύντομα εμπορικό ενδιαφέρον παραγωγής αντιγράφων ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΩΝ

Απρόσκοπτη πρόσβαση ασθενών Βιο-ομοειδ ή βιολογικά ιατρικά προϊόντα παρόμοια με πρωτότυπα Biosimilars (follow-on biologics USA)(subsequent entry biologics Canada Απρόσκοπτη πρόσβαση ασθενών στην Οχι γενόσημες εκδόσεις των αρχικών βιοφαρμάκων α   Ο όρος ‘biogeneric’ θα σήμαινε ταυτόσημα δ Τα βιοτεχνολογικά φάρμακα δεν αντιγράφονται πλήρως 100-1000 πλάσιο ΜΒ πολύπλοκη 3-διάστατη δομή εκ φύσεως δυνητικά μεταβαλλόμενη διαδικασία παραγωγής Εκ

ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Μεγάλα πολύπλοκα Μόρια ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Μεγάλα πολύπλοκα Μόρια Μέγεθος και δομή κλασσικών και βιολογικών φαρμάκων Aσπιρίνη ΜΒ 180 Iντερφερόνη βήτα ΜΒ 19,000 36

Λιδοκαϊνη

Προποφόλη

ΓΕΝΌΣΗΜΑ vs. BΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΗ Συμβατικά Μικρά Μόρια Ταυτόσημα Reference Drug Generic Equivalent Βιολογικά Traditional small molecule drugs are relatively simple structures produced by chemical synthesis that can be precisely analyzed for composition and purity. Because of this, following patent expiry of the originator (innovator or reference) drug, it is a relatively straightforward process to produce an exact replica or generic-equivalent of the originator or reference drug. [Mellstedt 2008, p412, C1, P1] On the other hand, biosimilars can essentially never be identical or exact replicas of the reference drug they are trying to copy, at least not with currently available tools. [Declerk 2010/p1221/c1/p2] Biosimilars are not generic equivalents of the reference drug. [Mellstedt 2008, p412, C1, P2] References: Mellstedt H, Niedersieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008;19:411-419. Declerck PJ, et al. Biosimilars: controversies as illustrated by rhGH. Curr Med Res Opin. 2010;26(5):1219-1229. Παρόμοια αλλά διαφορετικά Reference Biologic Biosimilar 39 39

διαφορετικό τελικό προϊόν Generics can play an important role in public health Δραστική ουσία βιοφαρμακευτικών όχι ένα μόριο σύνολο ισοφόρμων μεγάλων πρωτεϊνών  ελάχιστες αλλαγές σε διαδικασία παραγωγής This role can be optimized through: - supportive legislation and regulations - capable and credible regulatory authorities - favorable economic environment - information and advocacy initiatives διαφορετικό τελικό προϊόν

The process is the product Δύο κυτταρικές σειρές που αναπτύσσονται ανεξάρτητα δεν θα είναι ταυτόσημες Διαφορά και μεταξύ παρτίδων   Ομοιότης ανταλλαξιμότης ???

Βιο-ομοειδή στη θεραπευτική Προσοχή-Φαρμακοεπαγρύπνηση Βιο-ομοειδή στη θεραπευτική Προσοχή-Φαρμακοεπαγρύπνηση Μείζον Θέμα : Ανοσογονικότης Φαρμακοκινητικές αλλαγές Μείωση δραστικότητας Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Πρόβλεψη Δύσκολη με τα παρόντα μέσα Ανοσογονικότης Πρόβλεψη Δύσκολη με τα παρόντα μέσα γλυκοζυλίωση προϊόντος (στην παραγωγή) υπόστρωμα ασθενούς διάρκεια θεραπείας (αναπτύσσεται αργά, αντισώματα εξαφανίζονται κατά/ με διακοπή θεραπείας οδός χορήγησης im, sb > iv και πλήρως ανθρώπινα mAbς ανοσογονικά (adalimumab) Όχι πάντα κλινικές συνέπειες

Ανοσογονικότης-κλινικές συνέπειες Ανοσογονικότης-κλινικές συνέπειες μείωση θεραπευτικής ισχύος μεταβολή φυσικής αντίστοιχης πρωτεϊνης του οργανισμού πρόκληση σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης (σπάνια)

Ανοσογονικότης-κλινικές συνέπειες περίπτωση ερυθροποιητίνης- PRCA ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη rHuEPO Αντικατάσταση αλβουμίνης με polysorbate 80 στη διαδικασία παραγωγής (μόνο Ευρώπη) Νέο προϊόν : αντισώματα έναντι rHuEPO και ενδογενούς 1998- 2003 υποδόρια απλασία ερυθροκυττάρων pure red cell aplasia PRCA 2/10 000 (ανάγκη για μεταγγίσεις) Διαπίστωση : Με Φαρμακοεπαγρύπνηση Με κλινική μελέτη > 3000 ασθενείς για στατιστικά αξιολογήσιμα στοιχεία Bioanalysis March 2013, Vol. 5, No. 5, Pages 561-574

5 Βιο-ομοειδή rHuEPO με έγκριση από EMA rHuEPO epoetin alfa (αναιμία ΧΝΑ, χημειοθεραπείες)   1.biosimilar 2.biosimilar Διαφορές στο επίπεδο γλυκοζυλίωσης 3.biosimilar 4.biosimilar . INN epoetin zeta, διαφορά σε δραστικότητα και αντιγονικότητα 5.biosimilar

Recombinant somatropin (σε έλλειψη αυξητικής ορμόνης)   Πρωτότυπο : r DNA σε E. coli 1.biosimilar αντιγονικότης σε 60% των παιδιών διόρθωση με επιπλέον καθαρισμό της πρωτεϊνης 2.biosimilar επαγρύπνηση - r DNA σε Saccharomyces cerevisiae.

EMA ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΗ 2006-2011 Πρώτο βιο-ομοειδές σοματροπίνη Πρώτο βιο-ομοειδές σοματροπίνη Αργή αποδοχή -Αμφιβολίες για ασφάλεια και ανταλλαξιμότητα Filgastrim αποδεκτή από κλινικούς ( ουδετεροπενία ΧΜΘ. Αμεσα ορατή κλινική δράση, λιγότερο ανοσογονική από epoetin (μικρή διάρκεια θεραπείας) ΠΡΟΣΟΧΗ σε κινητοποίηση βλαστοκυττάρων υγιών εθελοντών Χρόνια ουδετεροπενία Τα οικονομικά οφέλη υπήρξαν μέτρια (20-30%)

ΗΠΑ FDA παρακολουθεί την ΕΜΑ Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) Patient Protection and Affordable Care Act (PPACA)Obamacare 2010 2014 βιο-ομοειδής filgastrim υπό έγκριση WHO Προσθήκη κωδικού 4 γραμμάτων μοναδικού για κάθε βιο-ομοειδές

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Γενόσημα : ασφαλή εάν τηρείται σωστή διαδικασία παραγωγής Γενόσημα : ασφαλή εάν τηρείται σωστή διαδικασία παραγωγής Βιο-ομοειδή: πολλά θέματα προς διευκρίνιση προσοχή στην ανταλλαξιμότητα ιχνηλασιμότητα κλινικές μελέτες φαρμακοεπαγρύπνηση έναρξη και συνέχιση θεραπείας με το ίδιο σκεύασμα (πρωτότυπο ή βιο-ομοειδές)

Product formulation Recent concern over use of HSA in Europe because of potential transmission of infectious viruses or BSE prions In 1998, HSA was replaced with polysorbate 80 in prefilled syringes of Eprex® distributed ex-US

Επιστροφή στο πρωτότυπο. 21/26 ασθενείς - επανεμφάνιση των Ε κρίσεων - χαμηλότερα επίπεδα αντιεπιληπτικού μετά την αλλαγή σε γενόσημο. Τα επίπεδα αποκαταστάθηκαν μετά από αλλαγή στο πρωτότυπο σκεύασμα. κόστος αύξηση ανά ασθενή 25,8% ομάδα γενοσήμων Andermann et al. Epilepsia, Vol. 48, No. 3, 2007

ΕΓΚΡΙΣΗ ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΟΥΣ ΕΓΚΡΙΣΗ ΒΙΟ-ΟΜΟΕΙΔΟΥΣ Διαδικασίες αποδοχής ενός βιο-ομοειδούς σε συνεχή εξέλιξη Τρέχουσες αποδεκτές : κλινικές μελέτες φαρμακοεπαγρύπνηση Ονομασία βιοφαρμάκων : μοναδική και όχι παρόμοια αποφυγή σύγχυσης Ενημέρωση ιατρών : δυνητική κλινική έκφραση ακόμη και μικροδιαφορών μεταξύ πρωτοτύπου βιοφαρμάκου και βιο-ομοειδούς του

Ανταλλαξιμότητα - Υποκατάσταση   Ανταλλαξιμότητα - Υποκατάσταση Ανταλλαξιμότητα το ένα αντικαθίσταται πλήρως από το άλλο χωρίς απώλεια αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας Switching αλλαγή θεραπεία με ίδιου τύπου βιο-ομοειδές από διαφορετικές παρασκευάστριες εταιρείες όχι μόνο πρωτότυπο έναντι βιο-ομοειδούς αλλά και μεταξύ βιο-ομοειδών Συλλογή στοιχείων σε εξέλιξη Παρόν : θεραπεία με το ίδιο φάρμακο από την ίδια εταιρεία ανεξάρτητα αν είναι πρωτότυπο ή βιο-ομοειδές

There should be no confusion between biosimilar biologic products and Omontys (peginesatide)—a PEGylated peptide ESA—which is no longer available for prescription following instances of anaphylactic death.

Genetic Engineering of a Fusion Protein Enbrel® (etanercept) is a fusion protein – created by combining a major portion of the Fc region of human IgG-1 with the soluble TNF receptor p75 ENBREL consists of 934 amino acids and has an apparent molecular weight of approximately 150 kD TNFR Enbrel (etanercept) is a fully humanized dimeric fusion protein consisting of the extracellular ligand-binding domain of the human 75 kilodalton (kDa) TNF-α receptor linked to the Fc portion of human immunoglobulin G1 (IgG1). [PI 2011/pg16/Sect 11/p1] TNFR provides specificity for binding to TNF-α while the antibody Fc segment is believed to add stability and deliverability of the drug. Enbrel is produced by recombinant DNA technology in a Chinese hamster ovary (CHO) mammalian cell expression system. It consists of 934 amino acids and has an apparent molecular weight of approximately 150 kilodaltons. [PI 2011/pg16/Sect 11/p1] Reference: Enbrel [Prescribing Information]. New York, NY: Pfizer Inc: 2011. IgG-1 Fc 59 59

Developing a Biosimilar Confirm Biosimilarity Develop a highly similar product McCamish. MAbs. 2011;3(2):209-17

Quality of biosimilars in the EU is high Conclusions Quality of biosimilars in the EU is high Still a lot of low quality biologics (“bioquestionables”) around Still a number of unresolved issues 61

Guideline biosimilars WHO Clinical data necessary Immunogenicity should always be tested Pharmacovigilance essential

Prediction of immunogenicity PHYSICAL CHEMICAL CHARACTERIZATION EPITOPE ANALYSIS (IN SILICO/IN VITRO) REACTION WITH PATIENT SERA ANIMAL EXPERIMENTS Convential animals (relative immunogenicity?) Non-human primates Immune tolerant transgenic mice Buttel I.C. and al. Taking immunogenicity assessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals 39 (2011) 100-109

Only clinical trials and post marketing surveillance will reveal the immunogenicity of biologics 64

Immunogenicity is still the main safety issue with biosimilars Conclusions Immunogenicity is still the main safety issue with biosimilars To establish immunogenicity clinical trails are essential Still unresolved issues regarding establishing similarity in immunogenicity

Γλυκοζυλίωση - Ανοσογονικότης   Γλυκοζυλίωση - Ανοσογονικότης 66 Συνήθης κατά την παραγωγή Δομή γλυκάνης καθοριστική Π.χ. cetuximab mAb περιέχει a-Gal(galactose-a-1,3-galactose) a-Gal επάγει IgE σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας εντός λεπτών της ὠρας από την πρώτη έκθεση σε cetuximab a-Gal δεν εκφράζεται ενδογενώς στον άνθρωπο από την κυτταρική σειρά παραγωγής της cetuximab αντιμετώπιση: τροποποίηση γονιδίου ή αλλαγή σε άλλη έκφραση Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le Q-T, Berlin J, Morse M, et al. Cetuximab-induced Anaphylaxis and IgE Specific for Galactose-alpha-1,3-galactose. N. Engl J Med. 2008;358(11):1109-17. Fradkin AH, Carpenter JF, Randolph TW. Glass Particles as an Adjuvant: a Model for Adverse Immunogenicity of Therapeutic Proteins. J Pharm Sci. 2011;100(11):4953-64. Seidl A, Hainzl O, Richter M, Fischer R, Böhm S, Deutel B, et al. Tungsten-induced Denaturation and Aggregation of Epoetin Alfa During Primary Packaging as a Cause of Immunogenicity. Pharm Res. 2012;29(6):1454-67.

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη   Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη Ιδια ακολουθία 165 αμινοξέων Διαφορά σε γλυκοζυλίωση Μεταβολή χρόνου ημίσειας ζωής Storring PL, Tiplady RJ, Gaines Das RE, et al. Epoetin alfa and beta differ in their erythropoietin isoform compositions and biological properties. British Journal of Haematology 1998;100:79-89. 67

A new scientific committee at EMA (the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) has been established to assess and monitor medication safety issues.

Παράγοντες ερυθροποίησης-με βάση την rHuEPO Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) epoetin alfa epoetin beta darbepoetin alfa methoxy polyethylene glycol-epoetin beta 3 biosimilars (Korea) epoetin alfa Διαφορά σε συγκέντρωση, δραστικότητα

Βιο-ομοειδές epoetin alfa απλασία ερυθροκυττάρων pure red cell aplasia PRCA Σε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή Μετά 6 μήνες χορήγηση Παραγωγή, αποθήκευση κακός χειρισμός συσσωματώματα πρωτεϊνών - ανοσογονικότητα Pure red cell aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:193-199.

Αύξηση ανοσογονικότητας   Αύξηση ανοσογονικότητας 1.Σωματίδια μετάλλου και γυαλιού στο τελικό πρoϊόν ( growth hormone και interferon beta σε ποντίκια) 2.Μικροποσότητες βολφραμίου σε σύριγγες βιο-ομοειδούς ερυθροποιητίνης ( συσσωμάτωση πρωτεϊνης) Ιδια ακολουθία 165 αμινοξέων rHuEPO διαφορά σε γλυκοζυλίωση μεταβολή χρόνου ημίσειας ζωής

Κλινικές μελέτες ομοιότητας βιο-ομοειδών και πρωτοτύπων Κλινικές μελέτες ομοιότητας βιο-ομοειδών και πρωτοτύπων 2012 Κορεατικό βιο-ομοειδές 2013 έλεγχο από EMA για Ευρώπη Μελέτη phase III από Yoo et al όμοια αποτελεσματικότης ασφάλεια ανοσογονικότης 25% ασθενείς με αντισώματα σε 14 εβδομάδες θεραπείας 50% σε 30 εβδομάδες Δεν επηρεάζουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα

Ονομασία γενοσήμων φαρμάκων 1. Διεθνώς εγκεκριμένη μη ειδικευμένη επιστημονική ονομασία - ΙΝΝ (International Non-proprietary Name) 2. Εμπορικό σήμα και ονομασία - Branded Generics Τα branded generics κυρίως από Ελληνικές Φαρμακοβιομηχανίες (από δεκαετίες)

Αντιεπιληπτικά: αλλαγή σε γενόσημο φαινυτοϊνη 15 ασθενείς βαλπροϊκό 14 καπβαμαζεπίνη 7 γκαμπαπεντίνη 8 ζονισαμίδη 8 Κρίσεις Ε 30 απώλεια άδειας οδήγησης 9 ημερών εργασίας

Μονοκλωνικά αντισώματα στη θεραπεία του καρκίνου Μονοκλωνικά αντισώματα στη θεραπεία του καρκίνου 75 αντικαρκινικά Mabs σύνδεση στο καρκινικό κύτταρο 1.Ορατό - CD20 λευκά Β αιμοσφαίρια (λέμφωμα) rituximab 2.αποκλεισμός αυξητικών σινιάλων EGF (Ca ορθού) cetuximab   3. αγγεία- αποκλεισμός VEGF bevacizumab 4 75