Διάγνωση, κλινική εικόνα, διαφορική διάγνωση και αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας Σπ. Μιχαήλ

Διάγνωση υπερασβεστιαιμίας Εργαστηριακή (Φ. Τ Διάγνωση υπερασβεστιαιμίας Εργαστηριακή (Φ.Τ. 8,8 – 10,3 mg/dl, 4,4 – 5,2 mEq/L, 2,2 – 2,6 mmol/L) Τυχαίο εύρημα Παρακολούθηση ασθενών με νόσους ή καταστάσεις που μπορούν να εκδηλώσουν ή να οφείλονται σε υπερασβεστιαιμία Λήψη φαρμάκων που μπορεί να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία

Ψευδοϋπερασβεστιαιμία Αυξημένο ολικό ασβέστιο Φυσιολογικό ιονισμένο Καμία παθοφυσιολογική συνέπεια Αίτια Αύξηση συγκέντρωσης λευκωματίνης πλάσματος Αιμοσυμπύκνωση Ίσχαιμη περίδεση Σπάνιες περιπτώσεις πολλαπλού μυελώματος Παραπρωτεΐνη

Ασθενής με κεντρικό άποιο διαβήτη Vολ: 42 L, Vενδ: 28 L, Vεξ: 14 L, Vδιαμ: 11 L, Vπλ: 3 L, Posm: 285 mosm/L Pλ: 4,5 g/L, PCa: 9 mg/dl, PNa: 140 mEq/L, PHCO3: 24 mEq/L Πολυουρία – Απώλεια 10 L Vολ: 32L, Vενδ: 22,26 L, Vεξ: 9,74 L, Vδιαμ: 7,7 L, Vπλ: 2 L, Posm: 358,43 mosm/L Pλ: 6,75 mg/L, PCa: 9 + (2,25 x 0,8) = 10,8 mg/dl* PNa: 14 x 140 / 9,74 = 201,23 mEq/L PHCO3: 14 x24 / 9,74 = 34,49 mEq/L Βαριές αιμοδυναμικές διαταραχές *Μικρότερη αύξηση λευκωματίνης

Ψευδοϋπερασβεστιαιμία Ακαδημαϊκό και ερευνητικό ενδιαφέρον και στην καθημερινή κλινική πράξη θα πρέπει να αγνοείται Μη απαραίτητος ο προσδιορισμός του ιονισμένου και η διόρθωση του ολικού ασβεστίου

Φυσιολογική σημασία του ασβεστίου Ρύθμιση ενζυμικών αντιδράσεων Ηλεκτρική δραστηριότητα μυικών κυττάρων Συστολή σκελετικών μυών Μυοκαρδιακή συστολή Αντανακλαστικές λειτουργίες περιφερικού και ΚΝΣ

Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεστιαιμίας Μη ειδικές, ευρύτατο φάσμα Ανεξάρτητες της υποκείμενης νόσου Εξαρτώνται Βαρύτητα Ρυθμός εγκατάστασης

Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεστιαιμίας Ήπια υπερασβεστιαιμία (Ca < 12 mg/dl) Ασυμπτωματική Ήπια, μη ειδικά συμπτώματα Δυσκοιλιότητα, κόπωση, καταστολή Χρόνια, μέτρια υπερασβεστιαιμία (Ca < 14 mg/dl) Ταχεία αύξηση Ca=12 -14 mg/dl ή Ca > 14 mg/dl Βαριά συμπτωματολογία

Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεστιαιμίας Νευροψυχιατρικές Γαστρεντερικές Νεφρικές Καρδιαγγειακές Μυοσκελετικές Υπερασβεστιαιμική παραθυρεοειδική κρίση

Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις Καταστολή και επιβράδυνση των αντανακλαστικών δραστηριοτήτων του ΚΝΣ Ανησυχία, καταστολή, γνωστικές διαταραχές Κυρίως στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό Λήθαργος, σύγχυση, νάρκη, κώμα Βαριά υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας Οξεία αύξηση του ασβεστίου* * Ηλικιωμένοι

Γαστρεντερικές εκδηλώσεις Μείωση τόνου λείων μυικών ινών, διαταραχές ΑΝΣ Δυσκοιλιότητα Ανορεξία, ναυτία Εναπόθεση ασβεστίου στους παγκρεατικούς πόρους και ενεργοποίηση θρυψινογόνου στο παγκρεατικό παρέγχυμα Παγκρεατίτιδα* Αύξηση έκκρισης γαστρίνης Πεπτικό έλκος *↑ Ca: δοσοεξαρτώμενη ↑ αμυλάσης και ιστολογικές αλλοιώσεις οξείας παγκρεατίτιδας

Νεφρικές διαταραχές Νεφρογενής άποιος διαβήτης Νεφρολιθίαση Νεφροσωληναριακή οξέωση Νεφρική ανεπάρκεια Οξεία Χρόνια

Νεφρογενής άποιος διαβήτης *Πολυουρία, πολυδιψία Χρόνια υπερασβεστιαιμία: Ca > 11 mg/dl Συχνότητα 20% όλων των υπερασβεστιαιμικών ασθενών Μηχανισμοί Εναπόθεση ασβεστίου στο νεφρικό μυελό (ΧΔN) Ενεργοποίηση των υποδοχέων ασβεστίου στην αγκύλη Henle και αθροιστικά σωληνάρια Απορρύθμιση των καναλιών νερού της ακουαπορίνης – 2 Αυξημένη παραγωγή προσταγλαδίνης Ε2 *Διαταραχές όγκου - Αντιστρεπτή

Χρόνια υπερασβεστιαιμία Νεφρολιθίαση Χρόνια υπερασβεστιαιμία Υπερασβεστιουρία Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός: 15-20% 5% όλων των ασθενών με Νεφρολιθίαση έχουν Πρωτοπαθή Υπερπαραθυρεοειδισμό Οξαλικό ασβέστιο Σαρκοείδωση : 1-14% ↑ Απορρόφηση Ca 50% Υπερασβεστιαιμία : 2 – 20% Νεφρολιθίαση ως πρώτη εκδήλωση : 4%

Νεφρική ανεπάρκεια Συνάρτηση της βαρύτητας και της διάρκειας Ήπια, χρόνια υπερασβεστιαιμία Σπανιότατα Οξεία υπερασβεστιαιμία (Ca > 12,5 mg/dl) Αντιστρεπτή ΟΝΑ Αγγειοσύσπαση Υπογκαιμία Παρατεταμένη υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία ΧΝΑ Εναπόθεση Ca, εκφύλιση νεφρικών σωληναρίων, σωληναριακή ατροφία, διάμεση ίνωση, νεφρασβέστωση* Χρόνιο σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος: 50% *50% με χρόνια υπερασβεστιαιμία και ΧΝΑ εμφανίζει νεφρασβέστωση

Καρδιαγγειακές διαταραχές Μείωση της ταχύτητας της κοιλιακής αγωγής Βράχυνση της δραστικής ανερέθιστης περιόδου Χαρακτηριστικές ΗΚΓ αλλοιώσεις Παράταση PR διαστήματος Βράχυνση QT διαστήματος Βράχυνση ST διαστήματος Αξιόπιστος δείκτης μέτριας – βαριάς υπερασβεστιαιμίας Διάστημα QoTc < 0,18 sec Αρχή QRS – αρχή T Διάστημα QaTc < 0,30 sec Αρχή QRS – κορυφή Τ

Σπάνιες ΗΚΓ/κές αλλοιώσεις Σύνδρομο «ταχυκαρδίας – βραδυκαρδίας»* Επεισόδια φλεβοκομβικών παύσεων Κρίσεις παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας Κολποκοιλιακός αποκλεισμός Κολπική μαρμαρυγή Ανύψωση ST διαστήματος Μιμείται ΟΕΜ Άλλες διαταραχές Εναπόθεση ασβεστίου στις βαλβίδες, στεφανιαία αγγεία Υπέρταση Μυοκαρδιοπάθεια *Ca: 15 – 18 mg/dl

Υπερασβεστιαιμική παραθυρεοειδική κρίση Ασθενείς με γνωστό υπερπαραθυρεοειδισμό Ασβέστιο > 15 mg/dl Βαρύτατες κλινικές εκδηλώσεις ΚΝΣ PTH: είκοσι φορές υψηλότερη του ανώτερου φυσιολογικού Συνήθως συνοδεύεται από: Οστική νόσο, νεφρολιθίαση, κοιλιακά άλγη, ναυτία, εμέτους, παγκρεατίτιδα Σπάνια αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου

Αντικειμενικά ευρήματα Δεν υπάρχουν Υποκείμενη νόσος Μη ειδικά Διαταραχές όγκου Ζωνοειδής κερατοειδοπάθεια Χρόνια υπερασβεστιαιμία Πολύ σπάνια Υποεπιθηλιακές εναποθέσεις φωσφορικού ασβεστίου

Διαφορική διάγνωση υπερασβεστιαιμίας Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Κακοήθειες Υπερβιταμίνωση D Εξωγενής Ενδογενής Αξιολόγηση Κλινική Εργαστηριακή

Κλινική αξιολόγηση Κλινικές εκδηλώσεις και ευρήματα μη ειδικά και ανεξάρτητα της υποκείμενης νόσου Λεπτομερές ιστορικό Χρονιότητα υπερασβεστιαιμίας Παρουσία συμπτωμάτων μη σχετιζόμενων με την υπερασβεστιαιμία Διαιτητικές συνήθειες, φάρμακα Οικογενειακό ιστορικό Αναζήτηση κλινικών σημείων υποκείμενης νόσου

Κλινική αξιολόγηση Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Κακοήθειες Γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με χρόνια ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία, απουσία εμφανούς αιτίας και αρνητική αντικειμενική εξέταση Οικογενειακό ιστορικό Σημεία πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας Κακοήθειες Γνωστό ιστορικό, προχωρημένη νόσος Ταχεία αύξηση Ca, βαριές εκδηλώσεις Προϊούσα έκπτωση ΝΛ ή ΟΝΑ με αρνητική γενική ούρων Πολλαπλούν μυέλωμα

Κλινική αξιολόγηση Κλασσικό σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος Χρόνιο πεπτικό έλκος Αντιόξινα, γάλα Έκπτωση ΝΛ, μεταβολική αλκάλωση Νεότερο σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος Οξεία ή προϊούσα έκπτωση ΝΛ Μεταβολική αλκάλωση, υπογκαιμία Φάρμακα για οστεοπόρωση Γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση Χρόνιες κοκκιωματώδεις νόσοι Ιστορικό, κλινικές εκδηλώσεις, αντικειμενικά ευρήματα

Διαφορική διάγνωση Εργαστηριακή αξιολόγηση Υπερασβεστιαιμία PTH – mediated Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Συγγενή υπερπαραθυρεοειδικά σύνδρομα Non PTH – mediated Όλες οι άλλες αιτίες Πρώτο βήμα Προσδιορισμός PTH

Κλασματική απέκκριση Ca Υπερασβεστιαιμία Ca ούρων 24ώρου Κλασματική απέκκριση Ca *20% των ασθενών

Συγγενής Υπασβεστιουρική Υπερασβεστιαιμία Πρωτοπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός * 40%, ** Υπό στέρηση Ca: 100%, *** 75%

PTH: ανώτερα φυσιολογικά Ca ούρων 24ώρου : 100 – 200 mg Κλασματική απέκκριση Ca: 0,02 – 0,01 *Συγγενής υπασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και ανεπάρκεια βιτ. D Περαιτέρω έλεγχος Προσδιορισμός 25(ΟΗ)D Χορήγηση βιτ. D Χαμηλή Αύξηση αποβολής Ca ούρων Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός * 25% των ασθενών

PTH χαμηλή ή κοντά στα κατώτερα φυσιολογικά * 80% των περιπτώσεων

↓PTH, ↓PTHrp, απουσία οστεολυτικών μεταστάσεων

↓PTH, ↓PTHrp, απουσία οστεολυτικών μεταστάσεων Χαμηλά ή φυσιολογικά επίπεδα μεταβολιτών βιταμίνης D Άλλα αίτια Υπερθυρεοειδισμός Υπερβιταμίνωση Α ↑ πρόσληψη Ca επί ΧΝΑ* Θειαζιδικά διουρητικά, λίθιο Κλασσικό σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος Παρατεταμένη ακινησία * PTH

Διαφορική διάγνωση υπερασβεστιαιμίας Κλινική και εργαστηριακή διερεύνηση στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη Απουσία ιστορικού λήψης βιταμίνης D, θειαζιδών, λιθίου, βιταμίνης Α, αντιόξινων και γάλακτος, αρνητικό οικογενειακό ιστορικό και αντικειμενική εξέταση ↓PTH, ↓ ή φυσιολογικοί μεταβολίτες D Κακοήθεια PTHrp Οστεολυτικές μεταστάσεις

Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας Εξαρτάται από τη βαρύτητα Επίπεδα ασβεστίου πλάσματος Ρυθμός εγκατάστασης Κλινικές εκδηλώσεις

Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας Άμεση, επιθετική θεραπεία Βαριές κλινικές εκδηλώσεις (ΚΝΣ) Ca >14 mg/dl ανεξαρτήτως συμπτωματολογίας Ταχεία αύξηση Ca Μη επείγουσα θεραπεία Χρόνια, μέτρια υπερασβεστιαιμία Ca <14 mg/dl Καμία θεραπεία Χρόνια, ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία Ca <12 mg/dl

Αντιμετώπιση βαρειάς υπερασβεστιαιμίας Ταυτόχρονη χορήγηση Φυσιολογικού ορού 200 – 300 ml/h μέχρις αποκατάστασης της υπογκαιμίας Διατήρηση διούρησης 100 – 150 ml/h Καλσιτονίνης 4 – 8 IU/kgΣΒ/12ωρο Διφωσφονικών* Παμιδρονάτη: 60 – 80 mg/άπαξ ΕΦ Έγχυση σε 2 ώρες Ζολεδρονάτη: 4 mg/άπαξ ΕΦ Έγχυση σε 15 λεπτά *Φάρμακα εκλογής

Μετά την αποκατά-σταση της υπογκαιμίας Κατά τη χορήγηση Έναρξη δράσης Διάρκεια δράσης Αποτελεσμα-τικότητα Φυσιολογικός ορός Μετά την αποκατά-σταση της υπογκαιμίας Κατά τη χορήγηση Δεν επαναφέρει το Ca στο φυσιολογικό Καλσιτονίνη 4 – 6 ώρες 48 ώρες* ↓Ca 1 - 2 mg/dl Διφωσφονικά 48 – 72 ώρες 1 – 3 εβδομ. Φυσιολογικό Ca σε 4 – 7 ημέρες στο 60 – 90% των ασθενών *αντοχή

Καμία τεκμηρίωση της χρησιμότητάς της Φουροσεμίδη Πρέπει να χορηγείται; Ανασκόπηση βιβλιογραφίας (1980 – 2008, 14 άρθρα, 40 ασθενείς) Καμία τεκμηρίωση της χρησιμότητάς της LeGrand et al, Ann Intern Med 2008, 149: 259

Semin Oncol 29 (suppl 21):12-18, 2002

Υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με κακοήθεια (Αρ. ασθενών 275) Φάρμακα Δοσολογία Ασθενείς με ανταπόκριση (%) Ασθενείς με υποτροπή Ημέρα Μέσος χρόνος (ημέρες) 4η 10η Παμιδρονάτη 90 mg 33,3 69,7 17 Ζολεδρονάτη 4 mg 45,3* 88,4* 30* 8 mg 55,6 86,7 40* Semin Oncology 2002, 29:12 *p <0.05 κλινικά ασήμαντες διαφορές

Ανεπιθύμητες ενέργειες των διφωσφονικών Οξεία συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση Οφθαλμικές διαταραχές Οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Νεφρωσικό σύνδρομο Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Βαριά υποφωσφαταιμία : 50% ασθενών Υπασβεστιαιμία : ασυνήθης Άλλες επιπλοκές Οστεονέκρωση, οστεοπέτρωση Ωτοτοξικότητα Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Σύνδρομο λύσης όγκων

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Παράγοντες Φάρμακο Ζολεδρονάτη, παμιδρονάτη,ιβανδρονάτη Δόση, διάρκεια έγχυσης, προηγηθείσα θεραπεία Ηλικία, πολλαπλοί κύκλοι θεραπείας Νεφρική λειτουργία Επίπτωση Συνιστώμενος χρόνος έγχυσης, δόση 9 – 10% (20%) Χρόνος εμφάνισης Πρώτη έγχυση 10 ημέρες: 25%

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Πρόγνωση Συνήθως αντιστρεπτή Αιμοκάθαρση : 38% ΧΝΑ Παράγοντες Καλή πρόγνωση Ήπια έκπτωση νεφρικής λειτουργίας Πλήρης αποκατάσταση Λίγες ημέρες έως 4 μήνες Χειρότερη πρόγνωση Προϋπάρχουσα έκπτωση νεφρικής λειτουργίας συνοδευόμενη από νεφρωσικό σύνδρομο

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Ιστολογική εικόνα Τυπική οξείας σωληναριακής νέκρωσης με εξάλειψη του κροσσωτού επιθηλίου των σωληναριακών κυττάρων Παθογένεια Διαταραχή του από το ATP εξαρτώμενου μεταβολισμού Βλάβη όμοια με αυτή που τα διφωσφονικά προκαλούν στους οστεοκλάστες

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Αντιμετώπιση Διακοπή φαρμάκου, υποστηρικτική θεραπεία Πρόληψη Ενυδάτωση, προσδιορισμός κρεατινίνης, αποφυγή νεφροτοξινών Μη επαναχορήγηση Αύξηση κρεατινίνης στο διπλάσιο ή κατά 0.5mg/dl και 1 mg/dl εάν η βασική τιμή είναι < 1,4 mg/dl ή ≥ 1.4mg% αντίστοιχα Αποφυγή χορήγησης Κρεατινίνη: >3 mg/dl, Clearance Cr < 30 ml/min

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Πρόληψη Ζολεδρονάτη Κάθαρση κρεατινίνης : >60ml/min Καμία μείωση δόσης Κάθαρση κρεατινίνης : 30 – 60ml/min 30 – 39 mL/min : 3 mg 40 – 49 mL/min : 3,3 mg 50 – 60 mL/min : 3,5 mg Παμιδρονάτη Κρεατινίνη ορού : < 3 mg/dl Καμία αλλαγή στη δόση, τη διάρκεια έγχυσης και τα μεσοδιαστήματα χορήγησης Αιμοκαθαιρόμενοι Ασφαλής χορήγηση για βραχεία θεραπεία

Νεφρωσικό σύνδρομο Μόνο με παμιδρονάτη Αριθμός ασθενών : 20 Αριθμός ασθενών : 20 Νόσος : Πολλ. μυέλωμα Χρόνος εκδήλωσης : 4 – 40 μήνες Ιστολογική βλάβη Συρρικνωτική FSGS : 10 ασθενείς FSGS : 4 ασθενείς MCD : 3 ασθενείς Πρόγνωση : ποικίλλει Επαναχορήγηση : μετά την ύφεση, μεγαλύτερη διάρκεια έγχυσης Tanvetyanon, Ann Oncology 2006, 17: 897

Παρατεταμένη θεραπεία με παμιδρονάτη Σύνολο ασθενών : 198 Υποκείμενη νόσος : Πολλαπλούν μυέλωμα Νεφρωσικό σύνδρομο : 0 ασθενείς Berenson, J Clin Oncol 1998, 16: 593

Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας Άλλα φάρμακα Γλυκοκορτικοειδή Ενδείξεις: Υπερβιταμίνωση D Πρόσληψη D και Ca ↑ ενδογενής παραγωγή Χρόνος δράσης: 2 – 4 ημέρες Νιτρικό γάλλιο Ενδείξεις : Υπερασβεστιαιμία κακοηθειών Θερ. ισχύς : Μεγαλύτερη της παμιδρονάτης Ca < 10,5 mg/dl (70%, 14 ημέρες) Μειονεκτήματα: Νεφροτοξικότητα Συνεχής έγχυση για 5 ημέρες Μιθραμυκίνη : Πολύ περιορισμένη χρήση

Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας Αιμοκάθαρση Αποτυχία όλων των άλλων μέσων Πολύ βαριά υπερασβεστιαιμία Ca: 18 – 20 mg/dl Βαριές νευρολογικές εκδηλώσεις Χαμηλή ή μηδενική περιεκτικότητα διαλύματος αιμοκάθαρσης σε Ca

Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας Ήπια ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία (Ca <12 mg/dl) Δεν απαιτείται θεραπεία Επαρκής ενυδάτωση (2L/ημέρα) Αποφυγή επιβαρυντικών παραγόντων Θειαζιδικά διουρητικά, λίθιο Υπογκαιμία, κατάκλιση Υψηλή διαιτητική πρόσληψη Ca Χρόνια μέτρια ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία (Ca: 12 mg/dl) Όπως ήπια υπερασβεστιαιμία Οξεία αύξηση Ca στο 12 – 14 mg/dl Φυσιολογικός ορός Διφωσφονικά