Δρ. Παντελής Α. Σαραφίδης 4ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας Μαρώνεια, 24-25 Σεπτεμβρίου 2010 Κάλιο και υπέρταση (αίτια, διάγνωση, θεραπεία) Δρ. Παντελής Α. Σαραφίδης Τμήμα Νεφρολογίας-Υπέρτασης Α΄ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

ΑΙΤΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΑΥ ΝΕΦΡΙΚΑ Νεφρική παρεγχυματική νόσος Όξεία σπειραματονεφρίτιδα Χρόνια νεφρίτιδα Αγγειακή νόσος κολλαγόνου Διαβητική νεφροπάθεια Υδρονέφρωση Πολυκυστική νόσος Νεφρική αγγειακή νόσος Μεταμόσχευση νεφρού Όγκοι που εκκρίνουν ρενίνη ΚΑΡΔΙΑΚΑ Αυξημένη καρδιακή παροχή Θυρεοτοξίκωση, Αναιμία Ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας Ανοικτός βοτάλειος πόρος Ελαττωμένη περιφερική αντίσταση Αρτηριοφλεβικές επικοινωνίες, Νόσος Paget, Beri-beri Στένωση ισθμού αορτής Δυσκαμψία αορτής λόγω γήρανσης ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΧΗΜΙΚΑ Αμφεταμίνες Ανορεξιογόνα Κοκαίνη Ρινικά αποσυμφορητικά Εργοταμίνη Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Γλυκοκορτικοειδή Αλατοκορτικοειδή- γλυκύριζα Αντισυλληπτικά Κυκλοσπορίνη Ερυθροποιητίνη Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά, λίθιο) Αναστολείς ΜΑΟ+Τυραμίνη Αιθανόλη Δηλητηρίαση με αρσενικό/μόλυβδο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ Επινεφρίδια Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Υπερπαραγωγή 11-δεοξυκορτικοστερόνης (DOC),18-OH-DOC, και άλλων αλατοκορτικοειδών Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Σύνδρομο Cushing Φαιοχρωμοκύττωμα Εξωεπινεφριδιακοί χρωμαφινικοί όγκοι Υπερπαραθυρεοειδισμός Υπερ- Υποθυρεοειδισμός Ακρομεγαλία ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ Ενδοκράνια υπέρταση Τετραπληγία Οικογενής Δυσαυτονομία Σύνδρομο Guillain-Barre Μετεγχειρητική υπέρταση ΛΟΙΠΑ Υπέρταση σε κύηση Άπνοια στον ύπνο

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης (5 σειρές 1969-1987) Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 2.4-5.6 Νεφραγγειακή νόσος 0,5-4 Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός 0.1-0.5 Στένωση ισθμού αορτής <0,2 Φαιοχρωμοκύττωμα Σύνδρομο Cushing Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 3

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 6-8% Νεφραγγειακή νόσος 3-4% Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός έως 15% Θυρεοειδική νόσος 1-3% Φαιοχρωμοκύττωμα <0,5% Σύνδρομο Cushing Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Σύνδρομο απνοιών στον ύπνο έως 30% 4

Εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας σε κάθε υπερτασικό ασθενή ΝΕΦΡΩΝ HΛEKTΡΟΛYTΩN ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Κρεατινίνη ορού Γενική ούρων (Λεύκωμα, ίζημα) FΤ3 , FΤ4 , TSH Κ+, Na+, Ca++, AΠEIKONIΣTIKEΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Ακτινογραφία θώρακος ΗΚΓφημα ECHO καρδιάς ECHO νεφρών-επινεφριδίων

Έλεγχος για 2οπαθή αρτηριακή υπέρταση: Σε σοβαρή υποψία από την κλινική εκτίμηση (ύποπτο ιστορικό, ευρήματα στην κλινική εξέταση ή τον εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας) Στην πλειοψηφία των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση (ΑΠ που δεν ελέγχεται με 3 ή > φάρμακα, ένα εκ των οποίων διουρητικό)

Αλγόριθμος ελέγχου δευτεροπαθούς ΑΥ ΚΟΙΝΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗ Α.Υ Απότομη έναρξη υπέρτασης (ηλικία <20 ή >50 έτη) Επεισόδια υπερτασικών κρίσεων Αιφνίδια επιδείνωση Α.Π Μη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΓΙΑ ΕΙΔΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Φυσήματα άνω κοιλίας Υποκαλιαιμία Παροξυσμική Διαταραχές Εξάλειψη ή Ετερόπλευρη εντόπιση Δυσκολία υπέρταση ύπνου καθυστέρηση Συστολικό- διαστολικό υποκατάστασης Εφίδρωση. Ροχαλητό. σφύξεων κάτω Συνεχές Κ+ ορού. Αίσθημα παλμών. Υπνηλία την άκρων Αρτηριοσκληρωτική ν. Κεφαλγία. ημέρα. Επιδείνωση νεφρικής Παχυσαρκία λειτουργίας κατά την άνω μέρους αγωγή με ΜΕΑ . του σώματος. Νεφραγγειακή υπέρταση Υπεραλδοστε-ρονισμός Φαιοχρωμο-κύττωμα Συνδρομο άπνοιας ύπνου Στένωση ισθμού αορτής 7

Υπέρταση και Υποκαλιαιμία Α) Με υψηλή ρενίνη Α1) 2οπαθής υπεραλδοστερονισμός με έκπτυξη εξωκυττάριου χώρου και υπέρταση 1) Νεφροπαρεγχυματική υπέρταση 2) Νεφραγγειακή υπέρταση 3) Επιταχυνόμενη-Κακοήθης υπέρταση 4) Όγκος που εκκρίνει ρενίνη Α2) 2οπαθής υπεραλδοστερονισμός με μείωση δραστικού ενδαγγειακού όγκου σε ασθενή με γνωστή ιδιοπαθή υπέρταση* 1) Θεραπεία με διουρητικά 2) Μείζονες οιδηματικές καταστάσεις (καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση με ασκίτη, νεφρωσικό σύνδρομο) Β) Με χαμηλή ρενίνη 1) 1οπαθής υπεραλδοστερονισμός (αδένωμα, υπερπλασία, καρκίνωμα επινεφριδίων) 2) Glucocorticoid-remediable aldosteronism 3) Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων (ανεπάρκεια 11-β-υδροξυλάσης) 4) Σύνδρομο Cushing 5) Αντίσταση του υποδοχέα των γλυκορτικοειδών 6) Ανεπάρκεια 11-β-δεϋδρογενάσης (αpparent mineralocorticoid excess, λήψη γλυκύριζας) 7) Ενεργοποιητική μετάλλαξη του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών 8) Σύνδρομο Liddle 9) Εξωγενής χορήγηση γλυκο- ή άλατοκορτικοειδών Εξωγενής χορήγηση γλυκο-κανονικά υπάρχει μέσα στο Cushing, μπορεί όμως να κάνουν μόνο ΑΥ *Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εμφανίζουν ή όχι (συνήθως) υπέρταση ανάλογα με την κατάσταση του ενδοαγγειακού χώρου 32

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 6-8% Νεφραγγειακή νόσος 3-4% Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός έως 15% Θυρεοειδική νόσος 1-3% Φαιοχρωμοκύττωμα <0,5% Σύνδρομο Cushing Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Σύνδρομο απνοιών στον ύπνο έως 30% 9

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η υψηλή αρτηριακή πίεση που προκαλείται από αποφρακτική νόσο μίας ή και των δύο νεφρικών αρτηριών ή των κλάδων τους (και συνοδό νεφρική ισχαιμία) που είναι δυνητικά ιάσιμη μετά από αποκατάσταση της βατότητας του αγγείου.

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ήπια (<50%) Στένωση νεφρικής αρτηρίας μέτρια (50-75%) σοβαρή (75-99%) 6% γενικού πληθυσμού Ανευρίσκεται σε 6,8% ασθενών>65 ετών 30% αγγειογραφιών 50% ασθενών με αθηροσκληρωτική νόσο 2

ΜΟΡΦΕΣ ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ «ΤΥΧΑΙΑ» RAS ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΤΕΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ = 27% ΕSRD (>45 ετών) ΕΠΙΤΑΧΥΝΟΜΕΝΗ KAΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (ΣΥΧΝΟ Π.ΟΙΔΗΜΑ) ΑΕΕ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ 3

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Προϋπόθεση παρουσία νεφρικής ισχαιμίας Απόδειξη ίαση ή σημαντική βελτίωση υπέρτασης μετά την αποκατάσταση της στένωσης Συχνότητα <1% υπερτασικών που δεν παραπέμπονται Έως 10% υπερτασικών που παραπέμπονται για περ. έλεγχο 7-15% παρουσία ενδεικτικών κλινικών ευρημάτων 30-40% σε επιταχυνόμενη - κακοήθη υπέρταση Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 4

ΔΙΑΓΝΩΣΗ RVH 1988-2001 ↑46% Knipp et al, J Vasc Surg 2004 5

Major types of CKD and prevalence among patients with end-stage renal disease K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

Σχέση στένωσης της νεφρικής αρτηρίας, υπέρτασης και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

Αίτια στένωσης νεφρικής αρτηρίας ΕΝΔΟΑΥΛΙΚΑ ΕΞΩΑΥΛΙΚΑ Αθηροσκλήρωση Αθηροσκληρωτικό ή διαχωριστικό ανεύρυσμα αορτής Ινώδης και ινομυωματώδης στένωση Φαιοχρωμοκύτωμα Ανεύρυσμα νεφρικής αρτηρίας Όγκοι, διογκωμένοι λεμφαδένες πύλης νεφρού Θρόμβωση ή εμβολή νεφρικής αρτηρίας ή κλάδων της (συχνά έμβολα χοληστερίνης) Υποκάψιο ή περινεφρικό αιμάτωμα Απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος Κάμψη ή στροφή νεφρικής αρτηρίας Μετά νεφρική μεταμόσχευση Νεφρόπτωση > 7,5 cm Αρτηριίτιδες (οζώδης πολυαρτηριίτιδα, Takayasu, θρομβαγγειίτιδα Burger) Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση Τραυματική απόφραξη Όγκοι κοιλίας Μετακτινική στένωση Κύστη νεφρού 17

Χαρακτηριστικά δύο κύριων τύπων νεφραγγειακής ΑΥ Αθηροσκλήρωση Ινομυωματώδης δυσπλασία Συχνότητα (%) 80- 90 10-20 Ηλικία εμφάνισης Μετά τα 50 έτη Από την εφηβεία Φύλο Αμφότερα (συνήθως ♂) Γ/Α 10/1 Θέση της βλάβης Συνήθως στην έκφυση (εγγύτερο προς την αορτή τριτημόριο) Στα άπω τμήματα της νεφρικής αρτηρίας ή στους κλάδους της Ακτινογραφική εικόνα Μονήρης βλάβη Συχνά πολλαπλές, μικρές βλάβες Εξέλιξη Συχνή (ρυθμός επιδείνωσης ~ 7% (έλεγχος με doppler), ακόμη και εάν ελέγχεται η ΑΠ) Σπάνια Αρτηριακή απόφραξη/θρόμβωση Με την πάροδο του χρόνου Παρουσία αθηροσλήρυνσης σε άλλες θεσεις Συχνή Πιο σπάνια Νεφρική ανεπάρκεια 18

Harry Coldblatt et al. Journal of Experimental Medicine ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ STUDIES ON EXPERIMENTAL HYPERTENSION I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia Harry Coldblatt et al. Journal of Experimental Medicine 1934; 59: 347-379

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Ρενίνη Αγγειοτενσινογόνο Στένωση Αγγειοτενσίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτενσίνη ΙΙ αγγειο- σύσπαση νεφρική κατακράτηση νατρίου έκκριση αλδοστερόνης αγγειακές δράσεις υπερτροφία ανακατασκευή έκλυση ενδοθηλίνης προσταγλανδίνες μυοκαρδιακές δράσεις υπερτροφία LV ανακατασκευή LV ανάπτυξη μυοκυττάρων ενεργοποίηση ΣΝΣ μετάβαση σε εναλλακτικούς αγγειακούς μηχανισμούς - οξειδωτικό stress-ελάττωση ΝΟ - ενδοθηλίνη - αγγειοσυσπαστικές προσταγλανδίνες Textor, 2003 9

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ 3 πιθανά στάδια σε ετερόπλευρη βλάβη 1) Βραχυπρόθεσμα: έντονη διέγερση ΣΡΑ οδηγεί σε κατακράτηση Na+ & αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. 2) Μεσοπρόθεσμα επέρχεται ισορροπία με αυξημένο ΣΡΑ, αυξημένο ολοσωματικό Na+ και αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις. Η επιπλέον ποσότητα Na+ αποβάλλεται από τον υγιή νεφρό με τίμημα την υπέρταση (μετακίνηση καμπύλης πίεσης-νατριούρησης προς τα δεξιά). Χορήγηση αναστολέα του ΣΡΑ βελτιώνει την ΑΠ με πτώση GFR του στενωτικού νεφρού. Άρση της στένωσης αναστρέφει όλα τα γεγονότα. 3) Μακροπρόθεσμα η άρση της στένωσης δεν βελτιώνει την ΑΠ & τo GFR λόγω: χρόνιων αλλοιώσεων των περιφερικών αγγείων, νεφροσκλήρυνσης του υγιούς νεφρού & ατροφίας του στενωτικού νεφρού. Μπορεί όμως να σταθεροποιήσει την ΑΠ και το GFR. Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 8

Υπόνοια νεφραγγειακής υπέρτασης σε: Ιστορικό Υπέρταση σε παιδιά, γυναίκες <30 ετών ή ασθενείς >50 ετών Αιφνίδια εμφάνιση ή επιδείνωση υπέρτασης Σοβαρή ή ανθεκτική υπέρταση (μη ελεγχόμενη με > 3 αντιυπερτασικά) Συμπτώματα αθηροσκληρωτικής νόσου σε άλλα αγγεία Κάπνισμα Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας με χορήγηση α-ΜΕΑ ή ARB Ανεξήγητη καρδιακή ανεπάρκεια και επαναλαμβανόμενα επεισόδια οξέος πνευμονικού οιδήματος (“flash” pulmonary edema) Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 10

Υπόνοια νεφραγγειακής υπέρτασης σε: Κλινική εξέταση Φύσημα επιγαστρίου ή άλλα φυσήματα Βυθός: Υπερ/κη Αμφιβληστροειδοπάθεια 3ου-4ου σταδίου Εργαστηριακά ευρήματα  PRA ↓ Κάλιο (Υποκαλιαιμία σε 15-20%) Μέτρια πρωτεϊνουρία >1.5 cm διαφορά στο μέγεθος των νεφρών με Echo Φλοιική ατροφία με CT-αγγειογραφία Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 11

Κύριες κλινικές και εργαστηριακές διαφορές της νεφραγγειακής από την ιδιοπαθή υπέρταση (Simon, et al. JAMA 1972) Ιδιοπαθής Νεφραγγειακή Υπέρταση (%) Υπέρταση (%) 9 15 12 24 71 46 7 15 9 46 1 12 8 16 4 20 32 46 9 20 Ηλικία έναρξης >50 ετών Διάρκεια υπέρτασης < 1 έτους Οικογενειακό ιστορικό Βυθός: στάδιο III ή IV Φύσημα παρομφαλικά Φύσημα οσφυϊκά Κάλιο ορού < 3.4mEq/L Hct >50% Πρωτεϊνουρία Κύλινδροι στα ούρα 131 vs 131 ασθενείς

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΟΣΟΧΗ! (1) Πριν την έναρξη των διαγνωστικών δοκιμασιών ο γιατρός θα πρέπει να αξιολογεί το πιθανό κόστος-όφελος της επαναγγείωσης. Έτσι: Α) Ασθενείς με σταθερή νεφρική λειτουργία και σταθερή ΑΠ, που ελέγχεται εύκολα με καλά ανεκτά φάρμακα, μάλλον δε θα ωφεληθούν από την επαναγγείωση και δεν πρέπει να υποβληθούν σε περαιτέρω έλεγχο. Β) Ασθενείς με ενδείξεις RVHT πρέπει ελεγχθούν για να διαπιστωθεί α) η ανατομική έκταση και β) η λειτουργική σημασία της RAS. Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 21

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΟΣΟΧΗ! (2) Η εξακρίβωση της λειτουργικής σημασίας της στένωσης είναι αναγκαία γιατί βοηθά στην (πολλές φορές δύσκολη, ιδίως στα προχωρημένα στάδια), διάκριση μεταξύ: Α) Ασθενών με αληθή νεφραγγειακή υπέρταση και ασθενών με υπέρταση και στένωση νεφρικής αρτηρίας άνευ κλινικής σημασίας Β) Ασθενών με ισχαιμική νεφροπάθεια (νεφρική ατροφία από υποαιμάτωση σε αμφοτερόπλευρη RAS η ετερόπλευρη RAS σε μονήρη νεφρό) και ασθενών με υπερτασική νεφροσκλήρυνση ή άλλη πρωτοπαθή νεφρική νόσο Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 21

Πιθανώς απευθείας αγγειογραφία Μη-επεμβατικός έλεγχος ΔΕΙΚΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΥΠΟΨΙΑΣ (INDEX OF CLINICAL SUSPICION) ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗΣ Α.Υ Mann & Pickering, Ann Intern Med 1992 Χαμηλός Μέσος Υψηλός Οριακή, Ήπια προς Μέτρια Α.Υ χωρίς άλλες κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις Σοβαρή ΑΥ (ΔΑΠ >120) Ανθεκτική ΑΥ (Εξαίρ. αΜΕΑ) Αιφνίδια έναρξη μέτριας ή σοβαρής ΑΥ ( < 20 > 50 ετών ) Μέτρια (ΔΑΠ > 105) + κάπνισμα ή άλλοι ΠΚ + αθηροσκλήρωση από άλλα όργανα + ανεξήγητη SCr Έλεγχος με αΜΕΑ σε μέτρια-σοβαρή ΑΥ Φυσήματα Σοβαρή ΑΥ (ΔΑΠ >120) ανθεκτική ή με GFR Επιταχυνόμενη-Κακοήθης ΑΥ ΑΥ με SCr πρόσφατη, εξελισσόμενη, προκλητή με αΜΕΑ ή ΑΤ1 Μέτρια προς σοβαρή Α.Υ + νεφρική ασυμμετρία (> 1cm) σε τυχαίο έλεγχο Όχι έλεγχος Πιθανώς απευθείας αγγειογραφία Μη-επεμβατικός έλεγχος 29

ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ Εκτίμηση άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης PRA + αλδοστερόνη Δοκιμασία καπτοπρίλης Μέτρηση δραστικότητας ρενίνης νεφρικών φλεβών Λειτουργικές δοκιμασίες νεφρικής λειτουργίας Κρεατινίνη ορού Γενική ούρων Υπολογισμός CrCl Εκτίμηση αιμάτωσης νεφρών Ραδιενεργό νεφρόγραμμα 99m Tc MAG3 πριν και μετά χορήγηση καπτοπρίλης Απεικόνιση νεφρικών αρτηριών Duplex υπερηχογράφημα MRA CT αγγειογραφία Κλασσική αγγειογραφία DTPA glomerular filtration – δίνει GFR MAG3 mainly tubular secretion – δίνει πληροφορίες για RBF Καπλαν μπορείς να χρησιμοποιήσεις οποιοδήποτε 14

Εξέταση Ευαισθησία Ειδικότητα Δραστικότητα ρενίνης PRA 57% 66% 15% των ασθενών με ιδιοπαθή ΑΥ έχουν αυξημένη PRA Λόγος δραστικότητας ρενίνης νεφρικών φλεβών 80% 62% καταστολή στον υγιή-υπερέκκριση στον ίσχαιμο >1,5 Αυξητική μέθοδος 90%, 95-100% σχέση ρενίνης νεφρού/ρενίνης συστηματικής κυκλοφορίας IV Πυελογραφία σε ταχείς χρόνους (1964) 75% Πληροφορεί για παρέγχυμα & αγγειακά αίτια υπέρτασης Δοκιμασία καπτοπρίλης 83% 93% Μη αιματηρή μέθοδος, προσδιορισμός PRA στο περιφερικό αίμα πριν και 60΄μετά χορήγηση 25-50mg καπτοπρίλης per os Ραδιοϊσοτοπικό Νεφρόγραμμα Λήψη δύο καμπυλών, μία για κάθε νεφρό (↓ πρόσληψη 99mTcDTPA ή ↓ απέκκριση 131I-ιππουρινικού ή 99TcMAG3). Επιπέδωση καμπύλης ίσχαιμου νεφρού ή μείωση ύψους του, με παράταση φάσεων σπειραματικής διήθησης ή/και απέκκρισης Νεφρόγραμμα Με χορήγηση καπτοπρίλης (25 ή 50 mg ) 83% & 93% σε κ.φ. νεφρική λειτουργία 93% & 100% σε κ.φ. νεφρική λειτουργία Μεγιστοποίηση διαφοράς καμπυλών λόγω άρσης αγγειοσύσπασης αγγειοτενσίνης στο απαγωγό αρτηρίδιο 31

Δοκιμασία καπτοπρίλης ΜΕΘΟΔΟΣ PRA στο περιφερικό αίμα Χορήγηση 25 mg καπτοπρίλης per os PRA στο περιφερικό αίμα μετά από 60 min ΘΕΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗΣ PRA στο περιφερικό αίμα ≥ 12 ngAI/ml/h Απόλυτη αύξηση της PRA ≥ 10 ngAI/ml/h Αύξηση της PRA ≥ 100% ή ≥ 400% όταν τα βασικά επίπεδα είναι <3 ngAI/ml/h

Νεφρόγραμμα με και χωρίς χορήγηση καπτοπρίλης 15

Ευαισθησία και εξειδίκευση διαφόρων μεθόδων για τη διάγνωση της RVH PRA RVRR PRA after ACEI Renal scan Renal scan after ACEI Ευαισθησία (%) Εξειδίκευση (%) 75 70 75 95 95 95 75 75 90 100

Αορτονεφρική αγγειογραφία Πλέον αξιόπιστη μέθοδος για ανατομική απεικόνιση στένωσης, με δυνατότητα θεραπευτικής παρέμβασης. (> 30 mmHg κλίση πίεσης σε 60% στένωση = ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ) Ψηφιακή αφαιρετική αγγειογραφία 10-20% μη απεικόνιση νεφρικών αρτηριών CT και MRI αγγειογραφία Μέθοδοι ανατομικής απεικόνισης στένωσης, χωρίς κίνδυνο νεφρικής βλάβης από χορήγηση μεγάλης ποσότητας σκιαστικού. ΠΡΟΣΟΧΗ: Δεν διακρίνουν στενώσεις κλάδων νεφρικής αρτηρίας! Spiral CT >100 ml σκιαστικού. Δίνει 3D εικόνες – εικόνες κλάδων. Υπερηχογράφημα έγχρωμο doppler Μέτρηση αιμοδυναμικών αλλαγών στον κύριο κλάδο της νεφρικής αρτηρίας, με δυνατότητα ανατομικής και -σε επαρκή βαθμό- λειτουργικής εκτίμησης της νεφραγγειακής ΑΥ. Επιτάχυνση ροής > 200 cm/sec = ένδειξη σημαντικής στένωσης 35

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Συντηρητική α-ΜΕΑ, ΑRB, b-blockers, θειαζιδικά διουρητικά, CCB Yπολιπιδαιμικά (LDL<100mg/dl) Αντιαιμοπεταλιακά Διακοπή καπνίσματος Παρεμβατική Αγγειοπλαστική με ή χωρίς τοποθέτηση stent Χειρουργική αποκατάσταση (Νεφρεκτομή) ESH/ESC 2007 21

RVH: ενδείξεις για φαρμακευτική αγωγή Ήπια υπέρταση. Ρύθμιση της ΑΠ με τη φαρμακευτική αγωγή. Φυσιολογική και σταθερή νεφρική λειτουργία. Ηλικιωμένοι ασθενείς. Συνύπαρξη άλλων σοβαρών νοσημάτων. Ανατομικοί περιορισμοί ή παράγοντες που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην εμφάνιση επιπλοκών μετά από επαναγγείωση.

RVH: ενδείξεις για επαναγγείωση Υπέρταση Νεφρική λειτουργία Καρδιαγγειακό σύστημα Ηλικία < 30 και > 60 ετών κατά τη διάγνωση Πρόσφατη έναρξη με ιστορικό ιδιοπαθούς υπέρτασης Ανθεκτική ή κακοήθης υπέρταση Ανεξήγητη ή μετά από ACEI νεφρική ανεπάρκεια Ελάττωση του μεγέθους του νεφρού Επιδείνωση της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας Ασταθής στηθάγχη Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Υποτροπιάζον πνευμονικό οίδημα

ΙΝΟΜΥΪΚΗ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ ΠΡΟ ΜΕΤΑ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ 25

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΔΕΞΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟ ΜΕΤΑ 26

Renovascular Hypertension Blood Pressure Responses to PTRA in 2000 patients “Cured” * Improved Failed Fibromuscular Disease 42.4% 36.2% 21.4% 1989-1995 1981-1987 53.0% 38.7% 8.4% Atherosclerotic Disease 1989-1995 14.8% 51.7% 34.6% 18.4% 48.9% 32.7% 1981-1987 -*Variable Definition of “Cure” -Includes Only “technically successful procedures” Adapted from: Aurell, 1997 Ramsay, 1990 Textor , 1999

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Ενδείξεις Πλήρης απόφραξη νεφρικής (παρουσία παράπλευρου δικτύου) Συνύπαρξη αορτικού ανευρύσματος Αποτυχία αγγειοπλαστικής ή τοποθέτησης stent Μέθοδοι Ενδαρτηρεκτομή By pass (αορτονεφρικό, κοιλιονεφρικό, μεσεντεριονεφρικό, λαγονιονεφρικό, σπληνονεφρικό, ηπατονεφρικό) 37

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ Διάγνωση της αιμοδυναμικά σημαντικής στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Δεν είναι ακόμη γνωστή η υποομάδα των ασθενών που θα ωφεληθεί από την επαναγγείωση ή τη φαρμακευτική θεραπεία. Είναι αντικρουόμενες οι απόψεις για την επιλογή της τεχνικά ενδεικνυόμενης μεθόδου επαναγγείωσης.

Group A: 56 patients assigned to angioplasty 54 underwent angioplasty The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic RVH (DRASTIC study) Group A: 56 patients assigned to angioplasty 54 underwent angioplasty 2 received a stent Group B: 50 patients assigned to drug therapy 22 underwent angioplasty (after 3 months) Results: angioplasty has little advantage over antihypertensive drug therapy van Jaarsveld et al., N Engl J Med 2000; 342: 1007-1014

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ vs ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Αρτηριακή Πίεση Nordmann, Am J Med 2003 31

Effect of Angioplasty on BP in RAS

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ vs ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Νεφρική Λειτουργία Δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων σε ότι αφορά τη νεφρική λειτουργία Αλλά: Μικρό μέγεθος μελετών Μικρή διάρκεια παρακολούθησης Σημαντικό cross-over μεταξύ των ομάδων στη DRASTIC study (με βασικό λόγο την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας) Nordmann, Am J Med 2003 31

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ vs ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Nordmann, Am J Med, 2003 32

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ RVH PTA-stent, 63 Medical treatment, 37 Pizzolo, J Vasc Surg 2004 35

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ vs ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ STAR Study Primary end-point Primary end-point & death Bax et al., Ann Intern Med, 2009 32

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ χωρίς ή με stenting “Arterial stenting and Balloon Angioplasty in ostial Atherosclerotic Renovascular disease: a randomised trial” PTA (n=41) PTAS (n=40) Renal Function Improved 4 5 Unchanged 29 26 Deteriorated 8 9 Hypertension Cured 2 6 Improved 18 17 Failing 21 17 “The question remains whether radiological intervention for ostial atherosclerosis renal artery stenosis can prevent or slow the deterioration of renal function” Van de Ven, et.al.: Lancet : 353: 282-286, 1999

ΕΚΒΑΣΗ ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗΣ Ποσοστά επαναστένωσης PTRA σε ινομυική δυσπλασία στένωση 23% σε ένα έτος Birrer et al, Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23: 146-152 PTRA σε αθηρωματώδη στένωση 50% σε ένα έτος DRASTIC study, NEJM 2000; 342: 1007-1014 PTRA + stent σε αθηρωματώδη στένωση 18% σε 95 μήνες White et al, JACC 1997; 30:1445-1450 36

Τακτική αντιμετώπισης ανάλογα με το είδος της βλάβης Αθηροσκληρωτική RVHR Ινομυϊκή δυσπλασία + RVHR 1ο Βήμα αΜΕΑ (ARB) + αντ. Ca (Υπολιπιδαιμική & αντιαμοπεταλιακή αγωγή, διακοπή καπνίσματος) 2ο Βήμα (Μη απόκριση – μη ανοχή στη φαρμ. θεραπεία) Επαναγγείωση με stent Επαναγγείωση χωρίς stent 3ο Βήμα (Ανεπιτυχής επαναγγείωση, άλλα αγγειακά προβλήματα) Χειρουργική αποκατάσταση* * Νεφρεκτομή μόνο σε ατροφικό, μη λειτουργούντα νεφρό και ανθεκτική υπέρταση 36

Resistive index: Το κλειδί στην απόφαση; Dupplex Υπερηχογράφημα Resistive index = [1 – (τελοδιαστολική ταχύτητα ροής / μέγιστη συστολική ταχύτητα ροής)] x 100 (μέτρηση σε κλάδο μετά τη στένωση) Είναι δείκτης των αντιστάσεων του νεφρικού αγγειακού δέντρου μετά τη στένωση Resistive index >80 (υψηλές αντιστάσεις): μικρή πιθανότητα βελτίωσης ΑΠ και νεφρικής λειτουργίας μετά την επαναγγείωση Resistive index <80 (χαμηλές αντιστάσεις): μεγάλη πιθανότητα βελτίωσης ΑΠ και νεφρικής λειτουργίας μετά την επαναγγείωση Radermacher et al. N Engl J Med 2001 21

Segmental renal artery RI = (1- (Vmin / V max)) * 100 How to predict therapeutical outcome Measuring renal resistance index (RI) Segmental renal artery RI = (1- (Vmin / V max)) * 100 RI = 72 RI = 86 Radermacher et al. N Engl J Med 2001

Therapy IRD – Who will respond to therapy? * indicates p < 0.05 Radermacher et al. N Engl J Med 2001

Radermacher et al. N Engl J Med 2003 Comparison of RI with other parameters to predict declining renal function (GFR decrease >10%) Radermacher et al. N Engl J Med 2003

Αναμενόμενες Μελέτες ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΤΟΧΟΙ RAVE CORAL RESIST 2005-2007 2004-2010 2002-2008 ΜΕΛΕΤΕΣ RAVE Renal Atherosclerotic Revascularization Evaluation CORAL Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions RESIST Renal Artery Stenting With and Without Distal protection ΣΤΟΧΟΙ Φαρμακευτική αγωγή vs επαναγγείωση σε ARAS στην εξέλιξη νεφρικής λειτουργίας 240 ασθενείς – 6-24 μήνες follow-up vs αγωγή + stenting στην εξέλιξη καρδιαγγειακών συμβαμάτων και 1080 ασθενείς – 36 μήνες follow-up Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα προστατευτικής συσκευής ή φαρμάκου για πρόληψη νεφρικής βλάβης κατά τη διάρκεια τοποθέτησης stent 38

Κακοήθης υπέρταση Αιτιολογία: TMA, δ/χη νεφρικής μικροκυκλοφορίας, ισχαιμία, έκκριση ρενίνης Παθοφυσιολογία: διέγερση ΣΡΑ & 2ο παθής αλδοστερονισμός Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρού βαθμού ΑΥ, υποκαλιαιμία (40%), PLT α) Οφθαλμοί:αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς, εξιδρώματα, οίδημα οπτικής θηλής. β) Νεφροί: οξεία έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, αιματουρία, λευκωματουρία. γ) Καρδιά: ευρήματα υπερτασικής καρδιοπάθειας Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, CT Θεραπεία: Πτώση ΑΠ με IV αγωγή 32

Όγκοι που εκκρίνουν ρενίνη Εξαιρετικά σπάνιοι – 50 περιγεγραμμένα περιστατικά έως το 1995. Οι περισσότεροι είναι: Όγκοι από παρασπειραματικά κύτταρα (αιμαγγειοπερικυττώματα) Αλλά μπορεί να είναι και άλλοι: 1) Νεφρικοί όγκοι (Wilms, Grawitz) 2) Εξωνεφρικοί όγκοι (πνεύμονες, ωοθήκες, ήπαρ, πάγκρεας, σαρκώματα, τερατώματα) 32

Όγκοι που εκκρίνουν ρενίνη Αιτιολογία: αυτόνομη έκκριση ρενίνης Παθοφυσιολογία: διέγερση ΣΡΑ & 2ο παθής αλδοστερονισμός Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρού βαθμού ΑΥ & υποκαλιαιμία σε νέους ασθενείς (συνήθως 25-30 ετών) Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, CT, MRI, εκλεκτικός καθετηριασμός νεφρικών φλεβών Θεραπεία: Χειρουργική εξαίρεση, (Προεγχ: αΜΕΑ, ΑΤ1 αποκλειστές, αναστ. Ρενίνης) 32

Υπέρταση και Υποκαλιαιμία Α) Με υψηλή ρενίνη Α1) 2οπαθής υπεραλδοστερονισμός με έκπτυξη εξωκυττάριου χώρου και υπέρταση 1) Νεφροπαρεγχυματική υπέρταση 2) Νεφραγγειακή υπέρταση 3) Επιταχυνόμενη-Κακοήθης υπέρταση 4) Όγκος που εκκρίνει ρενίνη Α2) 2οπαθής υπεραλδοστερονισμός με μείωση δραστικού ενδαγγειακού όγκου σε ασθενή με γνωστή ιδιοπαθή υπέρταση* 1) Θεραπεία με διουρητικά 2) Μείζονες οιδηματικές καταστάσεις (καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση με ασκίτη, νεφρωσικό σύνδρομο) Β) Με χαμηλή ρενίνη 1) 1οπαθής υπεραλδοστερονισμός (αδένωμα, υπερπλασία, καρκίνωμα επινεφριδίων) 2) Glucocorticoid-remediable aldosteronism 3) Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων (ανεπάρκεια 11-β-υδροξυλάσης) 4) Σύνδρομο Cushing 5) Αντίσταση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών 6) Ανεπάρκεια 11-β-δεϋδρογενάσης (αpparent mineralocorticoid excess, λήψη γλυκίρριζας) 7) Ενεργοποιητική μετάλλαξη του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών 8) Σύνδρομο Liddle 9) Εξωγενής χορήγηση γλυκο- ή άλατοκορτικοειδών Εξωγενής χορήγηση γλυκο-κανονικά υπάρχει μέσα στο Cushing, μπορεί όμως να κάνουν μόνο ΑΥ *Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εμφανίζουν ή όχι (συνήθως) υπέρταση ανάλογα με την κατάσταση του ενδοαγγειακού χώρου 32

Σύνδρομα Περίσσειας Αλατοκορτικοειδών Α) Επινεφριδιακή προέλευση 1) Περίσσεια αλδοστερόνης (πρωτοπαθής) αδένωμα, υπερπλασία, καρκίνωμα επινεφριδίων, glucocorticoid- remediable aldosteronism 2) Περίσσεια δεοξυκορτικοστερόνης συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων (ανεπάρκεια 11-β ή 17α- υδροξυλάσης), καρκίνωμα που εκκρίνει DOC 3) Περίσσεια κορτιζόλης σύνδρομο Cushing, glucocorticoid-receptor resistance Β) Νεφρική προέλευση 1) Ενεργοποιητική μετάλλαξη του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών 2) Ανεπάρκεια 11-β-δεϋδρογενάσης αpparent mineralocorticoid excess, λήψη γλυκίρριζας 3) Σύνδρομο Gordon Γ) Εξωγενής χορήγηση γλυκο- ή άλατοκορτικοειδών Δμ θα μπορούσε να μπει το Liddle και να βγει το Gordon που δεν κάνει υποκαλιαιμία = έχει μόνο ΑΥ Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006 32

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 6-8% Νεφραγγειακή νόσος 3-4% Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός έως 15% Θυρεοειδική νόσος 1-3% Φαιοχρωμοκύττωμα <0,5% Σύνδρομο Cushing Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Σύνδρομο απνοιών στον ύπνο έως 30% 64

ΑΙΤΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ ΑΙΤΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ ΑΔΕΝΩΜΑ επινεφριδίων αυτόνομο ρενινοεξαρτώμενο οικογενής υπεραλδοστερονισμός τύπου ΙΙ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ επινεφριδίων ιδιοπαθής υπεραλδοστερονισμός (ΙΗΑ) - αμφοτερόπλευρη πρωτοπαθής υπερπλασία επινεφριδίου (PAH) - ετερόπλευρη οικογενής υπεραλδοστερονισμός τύπου Ι (που καταστέλλεται από γλυκοκορτικοειδή) ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ επινεφριδίων εξωεπινεφριδιακό Καρκίνωμα επιν = 68 περιστ, τα περισσότερα πολλές ορμόνες, κάποια μόνο αλδο Εξωεπ: νεφροί, ωοθήκη

ΜΟΡΦΕΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ ΜΟΡΦΕΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ ΑΔΕΝΩΜΑ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ n (%) n (%) Conn 1966 22 (100) 0 (0) Priestly 1968 48 (96) 2 (4) Hunt 1975 66 (86) 11 (14) Ferris 1983 62 (78) 17 (22) Bravo 1983 70 (87) 10 (13) Melby 1984 151 (71) 60 (29) Biglieri 1989 98 (65) 52 (35) Opocher 1993 57 (51) 56 (49) Gordon 1993 (<50) Και όσο πάει πέφτει το αδενωμα, το 1999 Mayo = 28%

Conn’s Syndrome “…a new clinical syndrome which is designated temporarily as primary aldosteronism. In its fully developed state it is characterized by the presence in the urine of excessive amounts of a sodium-retaining corticoid, by severe hypokalemia, hypernatremia, alkalosis…” Conn JW. Primary aldosteronism, a clinical syndrome. J Lab Clin Med 1955;45:3-17.

Η “επιδημία” του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού PAPY 2006 MAYO CLINIC 2005 Fiquet-Kempf. Clin Exp Pharm Physiol ,2001 7

Five Continents Study: the change in primary aldosteronism detection rate Pre ARR Post ARR But whatever exact frequency, undoubtedly more common – data from across world – increased detection rates Mulatero et al, JCEM, 2004, 89, 1045

Επιπολασμός 20 % According hypertension severity In Resistant Hypertension 22% 20% 20 % 19% 17% 13 % 8 % 2% Mosso et al, 2003 Calhoun et al 2006 15

Spectrum of relative aldosterone excess Bilateral LREH Essential Adrenal Hypertension Hyperplasia Multiple nodules; adrenal ? both adrenals hyperplasia Increasing ARR Leads us to the notion - our own group has focussed on whether this might be accounted for by predisposing gentetic background ? Predisposing genetic background

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Παθοφυσιολογία 1οπαθώς: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ (στο φλοιώδες τμήμα του αθροιστικού και το συνδετικό σωληνάριο) Αύξηση σε: ολικό και ανταλλάξιμο Na+ δραστικό ενδαγγειακό όγκο καρδιακή παροχή ή περιφερικές αντιστάσεις 2οπαθώς: PRA Μετά από ένα σημείο έκπτυξης ενδ. χώρου η περαιτέρω κατακράτηση Na+ αναστέλλεται (σωληναριοσπειραματική ανατροφοδότηση, νατριουρητικοί παράγοντες) = φαινόμενο «διαφυγής» *Υπάρχουν λίγες εξαιρέσεις

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Κλινική εικόνα Αρτηριακή υπέρταση 100%* Σοβαρή Ανθεκτική non-dipping Με ΒΟΣ Πιο βαριά στο αδένωμα (πιο νέοι, γυναίκες) *Υπάρχουν λίγες εξαιρέσεις

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Κλινική εικόνα Υποκαλιαιμία 42% μυϊκή αδυναμία , νυκτουρία/πολυουρία, αρρυθμίες (έκτακτες κοιλιακές συστολές), δ/χες ΑΝΣ, δ/χη έκκρισης ινσουλίνης Αυτόματη: παλιές σειρές 90-100%, νέες = 40% Πιο έκδηλη στο αδένωμα Συνήθης μετά από θειαζιδικά διουρητικά Δεν υπάρχει φαινόμενο «διαφυγής» Λόγοι μη ανεύρεσης ΥποΚ+: Πτώση Κ+, αλλά όχι σε υποκαλιαιμικά επίπεδα Φτωχή σε Na+ δίαιτα Το φυσιολογικό Κ+ δεν Προσοχή!!! αποκλείει την ύπαρξη ΠΑ Αυτόματη: παλιές σειρές 90-100%, νέες = 40% (αντανακλά τη διάγνωση ηπιότερων μορφών = υπερπλασίας) δ/χες ΑΝΣ = υπόταση χωρίς αντανακλαστική ταχυκαρδία

Electrolyte & BP relationships in primary aldosteronism In particular, key observations to show how aldo excess led to profound sodium overload - NaE and corresponding potassium depletion Beretta-Piccoli et al. J Hypertens 1983.

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ανθεκτική ΑΥ, επίμονη διαστολική υπέρταση, ΑΥ με υποκαλιαιμία ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Κάλιο ορού και ούρων 24ώρου PRA, ALD σε ύπτια και όρθια θέση ALD/PRA>30 ALD>15 ng/dl 60-70% Δ/ΣΙΕΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ Φόρτωση με 2 L NaCl 0,9% Φθοριοκορτιζόνη 0,1 1x4 για 4 μέρες 28

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση Κάλιο ορού <3.5 meq/L Προσοχή: λάθος μέτρησης & άνοδος Κ+ όταν: παρατ. περίδεση, πολλαπλές κινήσεις άκρας χειρός αιμόλυση, καθυστ. φυγοκέντρησης, θρόμβος, WBC/PLT Κάλιο ούρων 24/ώρου: >30 meq/ημ σεYποΚ όταν: Na ούρων 24ώρου >100 meq/ημ ασθενής ενυδατωμένος και με φυσιολογικά HCO3- διουρητικών για 4-5 ημέρες β) δίαιτα Na+ >100 meq/d Έλεγχος Κ+ ούρων μετά από α) διακοπή Προσοχή!!! Συνέχεια μετά από α) αναπλήρωση ελλειμμάτων Κ+ προς φυσ/κό Κ+ ορού β) διακοπή καλιοσυντ. διουρητικών, Προσοχή!!! β-blockers, αΜΕΑ-ARB για 2-3 εβδομάδες! Άνταγ Ca: οξέως αυξάνουν ρενίνη – χρονίως όχι α-αποκλειστές : δεν επηρεάζουν

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση PRA και αλδοστερόνη Υπτια Διέγερση ΑΛΔΟ (ng/dl) ΦΤ<15 ΦΤ<30 PRA (ngAI/ml/h) ΦΤ 0,2-2,7 ΦΤ 1,7-5,2 Λόγος ΑΛΔ/PRA ΦΤ<30 (κατ’ άλλους >20 με αυξ. ΑΛΔΟ)

θετική προγνωστική αξία 41% αρνητική προγνωστική αξία 95% 23

Λόγος αλδοστερόνης - ρενίνης Πολύ ισχυρή υπόνοια της νόσου Screening test Λόγος αλδοστερόνης - ρενίνης Πολύ ισχυρή υπόνοια της νόσου Cost- effectiveness > 30

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ / ΡΕΝΙΝΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ Θέση σώματος Λήψη φαρμάκων Δίαιτα υψηλή σε νάτριο Ασθενείς πολύ χαμηλής ρενίνης Αλδοστερόνη <15 ng/dl

Παράγοντες που επηρεάζουν της μετρήσεις PRA & ALD Θέση του σώματος PRA ALD 26

Παράγοντες που επηρεάζουν της μετρήσεις PRA & ALD Θέση του σώματος Φαρμακευτική αγωγή PRA β- αποκλειστές ARR ψευδώς θετικά αποτελέσματα ALD ΑΜΕΑ ΑΤ1 Αντ. Ασβεστίου PRA ALD ARR ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα Διουρητικά PRA, ALD α- αποκλειστές 27

ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΟΝ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟ Αδένωμα Υπερπλασία Υπέρταση PRA PRA ΑΛΔ ΑΛΔ αυτόνομη Α ΙΙ Α ΙΙ AΛΔ/PRA >30 >30 <30

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ Δοκιμασία φόρτωσης με 2L NaCl 0,9% Δοκιμασία φόρτωσης NaCl από το στόμα (3 ημέρες) Δοκιμασία καταστολής με φθοριοκορτιζόνη Δοκιμασία καπτοπρίλης

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διάγνωση ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ανθεκτική ΑΥ, επίμονη διαστολική υπέρταση, ΑΥ με υποκαλιαιμία ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Κάλιο ορού και ούρων 24ώρου PRA, ALD σε ύπτια και όρθια θέση ALD/PRA>30 ALD>15 ng/dl 60-70% Δ/ΣΙΕΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ Φόρτωση με 2 L NaCl 0,9% Φθοριοκορτιζόνη 0,1 1x4 για 4 μέρες 28

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΜΕ 2L NaCl 0,9% 500 ml NaCl 0,9% ανά 1 ώρα Διάγνωση πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού: ALD>8 ng/dl μετά από 4 ώρες 29

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΜΕ 2L NaCl 0,9% ALD ng/dl 30

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΜΕ 2L NaCl 0,9% ALD ng/dl 31

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΜΕ 2L NaCl 0,9% ALD ng/dl 32

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ 0,1 mg x 4 για 4 μέρες Διάγνωση πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού: ALD>5 ng/dl μετά από 4 μέρες 33

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ ALD ng/dl 5 34

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ ALD ng/dl 5 35

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ ALD ng/dl 5 36

Δοκιμασία καπτοπρίλης στον Πρωτοπαθή Αλδοστερονισμό Δοκιμασία καπτοπρίλης στον Πρωτοπαθή Αλδοστερονισμό ΜΕΘΟΔΟΣ PRA + ALDO στο περιφερικό αίμα Χορήγηση 25 (ή 50) mg καπτοπρίλης per os PRA + ALDO στο περιφερικό αίμα μετά από 120 (ή 90) min ΘΕΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗΣ ARR>26

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΔΕΝΩΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΣΤΟΝ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟ ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΚΡΙΒΕΙΑ % Μεταβολές θέσης σώματος 60-90 Φόρτωση με νάτριο 70 Αξονική τομογραφία 70 Σπινθηρογράφημα με 80-90 ιωδοχοληστερόλη εκλεκτική φλεβική δειγματοληψία 95

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος από υπερπλασία ΜΕΘΟΔΟΣ Αδένωμα Υπερπλασία Διαγ. Ακρίβεια 18-ύδροξυκορτιζόλη 82% 18-οξο- & 18-ύδροξυκορτιζόλη Όρθια θέση (αύξηση άλδο) <30% >30% 60-90% Φόρτωση με νάτριο (άλδο) μη μεταβολή πτώση 70% Αξονική τομογραφία αδένωμα άμφω υπερ 70% Σπινθηρογράφημα με ιωδοχοληστερόλη ετερ. σήμα - - - 80-90% Δειγματοληψία επίν. φλεβών ετερ. άμφω 95%

Εξέταση αλδοστερόνης ορού ύπτια νωρίς το πρωί – μετά 4h ορθοστασίας ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος από υπερπλασία Εξέταση αλδοστερόνης ορού ύπτια νωρίς το πρωί – μετά 4h ορθοστασίας Αδένωμα Υπερπλασία «Ευαισθησία» (ACTH) (Αγγ ΙΙ) Ύπτια θέση 8 π.μ. Όρθια θέση 12 μεσ.

ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος από υπερπλασία ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Ετερόπλευρη διόγκωση 37% Αμφοτερόπλευρη διόγκωση 46% Φυσιολογικά ευρήματα 17%

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΜΕΘΟΔΟΣ Αξονική ή μαγνητική τομογραφία με τομές πάχους 0,3 mm εντοπίζονται όγκοι >0,5 εκ. 17% φυσιολογικά ευρήματα 30-47% δεν ανιχνεύει τα πολύ μικρά αδενώματα 1η περίπτωση = μπορει να βρει την υπερπλασία που συνοδεύει το αδένωμα 2η περίπτωση = μπορεί να βρε όζο υπερπλασίας Espiner EA,2003 Phillips JL, 2000 37% έχει μη λειτουργικό «αδένωμα» Young WF,2004 39

ABDOMINAL CT SCAN Arrows indicate 1.8 cm R adrenal nodule and 0.7 cm L adrenal nodule in a patient with PAC=53 ng/dL, PRA<0.6 ng/mL/hr, aldo excretion 40 μg/24 hr Courtesy: WF Young, Mayo Clinic

MRI T-1 T-2 OF BENIGN ADENOMA

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας Αξονική ή μαγνητική τομογραφία Σαφές αδένωμα >1 cm Σαφής άμφω υπερπλασία Ασαφή ευρήματα ή + έτερο κ.φ. επίν κ.φ. ή όζος<1 cm Συνέχεια ελέγχου 41

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΜΕΘΟΔΟΣ ευαισθησία % Εκλεκτική φλεβική δειγματοληψία 80-95% (Καθετηριασμός επινεφριδιακών φλεβών) Σωστή θέση: κορτιζόλη επιν. φλέβας / κάτω κοίλης > 1.1 Αδένωμα: αλδο/κορτιζόλη επιν / αλδο/κορτιζόλη ετερο >2.0 44

Aldo = 565 Cort = 546 A/C = 1.0 Aldo = 66 Cort = 24 A/C = 2.8 Aldo = 5503 Cort = 306 A/C = 18.0 IVC RIGHT LEFT

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Διαφορική διάγνωση αδενώματος-υπερπλασίας ΜΕΘΟΔΟΣ ευαισθησία % Σπινθηρογράφημα με Ι131-ιωδοχοληστερόλη 80-90 % 45

ΣΥΝΟΛΙΚΟ «ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ» ΜΕΛΕΤΗΣ «Ανθεκτική» υπέρταση, επίμονη διαστολική υπέρταση, υπέρταση;  Ταυτόχρονη μέτρηση Ρενίνης, Αλδοστερόνης, Κ+ ορού / ούρων σε ύπτια και όρθια θέση ΛΟΓΟΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ / ΡΕΝΙΝΗ > 30 Φόρτωση με 2 L NaCl 0.9%  ΑΛΔ > 8.5 ng/dl Καταστολή με φθοριοκορτιζόνη 0.1 mg x4 για 4 μέρες ΑΛΔ > 5 ng/dl Αξονική τομογραφία Καθετηριασμός επινεφριδικών φλεβών Σπινθηρογράφημα με ιωδοχοληστερόλη

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Θεραπευτική προσέγγιση ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Θεραπευτική προσέγγιση ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΙΤΙΑΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΑΔΕΝΩΜΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΕΚΤΟΜΗ 48

Πρωτοπαθής Υπεραλδοστερονισμός Αντιμετώπιση Πρωτοπαθής Υπεραλδοστερονισμός Αντιμετώπιση Αδενώματα: λαπαροσκοπική αφαίρεση. Η ΑΠ επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα στο 50-75% και οι βιοχημικές διαταραχές διορθώνονται σχεδόν σε όλους ΙΗΑ : Ανταγωνιστές των αλατοκορτικοειδών: (σπειρονολακτόνη & επλερενόνη) Αν παρενέργειες: υψηλές δόσεις αμιλορίδης ελέγχουν την υποκαλιαιμία και στη συνέχεια αυξανόμενες δόσεις θειαζιδικού διουρητικού 110

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Φαρμακευτική αγωγή ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Φαρμακευτική αγωγή Συχνός εργαστηριακός έλεγχος Κρεατινίνη Κάλιο Νάτριο Ουρία Ουρικό οξύ Γλυκόζη πλάσματος 55

Aλδοστερονισμός θεραπεύσιμος με γλυκοκορτικοειδή (Glucocorticoid-remediable aldosteronism) 32

Adrenal steroid synthesis Cholesterol Pregnenelone Progesterone 11 - deoxycorticosterone [DOC] corticosterone aldosterone 17 a OH pregnenelone progesterone deoxycortisol cortisol Now know synthesised in series of reactions from chol - in ZG…

Late stages in steroid synthesis Fasciculata Glomerulosa DOC DOC 11-deoxycortisol corticosterone corticosterone cortisol 2 ισοένζυμα στις διαφορετικές ζώνες Η αλδο-συνθάσε ακούει ΑγγΙΙ και αυξ. Κ Η 11β-υδροξυλάση ακούει ACTH 18OH -corticosterone aldosterone 11 hydroxylase (CYP11B1) aldosterone synthase (CYP11B2) Ang II K+ ACTH

Aλδοστερονισμός θεραπεύσιμος με γλυκοκορτικοειδή (Glucocorticoid-remediable aldosteronism) Αιτιολογία: Χιμαιρικό γονίδιο 11β-υδροξυλάσης - συνθετάσης της αλδοστερόνης στη στηλιδωτή ζώνη. Διεγείρεται από ACTH, παράγει κορτιζόλη/αλδοστερόνη/18-κορτ Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός επικρατής τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: PRA Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρή ΑΥ (<20 ετών), υποκαλιαιμία σε 50% 18% ΑΕΕ (ρήξη ανευρύσματος) Διάγνωση: PRA, * aldo, K+ ούρων, οικογ. ιστορικό, 18-οξο & 18-ύδροξυκορτιζόλη, δοκ. καταστολής με δεξαμεθαζόνη, γενετικός έλεγχος Θεραπεία: γλυκοκορτικοειδή (δεξαμ. 0.5 mg x 2) Τα γονίδια είναι δίπλα στο χρωμόσωμα 8 και κατά 94% όμοια Μέσος όρος ηλικίας ρήξης = 32, έλεγχος με MRA στην εφηβεία και μετά κάθε 5 χρόνια 32

Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων 32

Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Έχουν περιγραφεί αυτοσωματικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις όλων των ενζύμων της στεροειδογένεσης των επινεφριδίων Σε όλα υπάρχει ανεπάρκεια του τελικού προϊόντος (κορτιζόλη), με συνοδό υπερέκκριση ACTH και συγγενή υπερπλασία του αδένα Η κλινική εικόνα ποικίλλει, ανάλογα με το μειονεκτικό ένζυμο και το είδος των πρόδρομων στεροειδών (ανδρογόνα, αλατοκορτικοειδή) που υπερπαράγονται Η ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης (90% ΣΕΥ) δεν συνοδεύεται από υπέρταση Υπέρταση σε ανεπάρκεια της 11β-υδροξυλάσης και της 17α-υδροξυλάσης Υπέρταση και σε όγκους που εκκρίνουν δεοξυκορτικοστερόνη 32

Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Αιτιολογία: Ανεπαρκής μετατροπή 11-δεοξυκορτικοστερόνης σε κορτικοστερόνη & αλδοστερόνη. Άθροιση 11- δεοξυκορτικοστερόνης με δράση στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: αρρενοποίηση, ΑΥ και υποκαλιαιμία στο βρέφος (σπάνια: ηπιότερες μορφές στην ενήλικο ζωή Διάγνωση: 11-δεοξυκορτικοστερόνη & 11-δεοξυκορτιζόλη PRA & aldo Θεραπεία: Γλυκοκορτικοειδή 32

Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Αιτιολογία: Ανεπαρκής 17α-υδροξυλίωση πρεγνενολόνης & προγεστερόνης. Άθροιση 11-δεοξυκορτικοστερόνης (+ αλδοστερόνη) με δράση στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: ανεπαρκής αρρενοποίηση στα άρρενα, 1οπαθής αμμηνόροια στα θήλεα βρέφη. ΑΥ και υποκαλιαιμία Διάγνωση: 11-δεοξυκορτικοστερόνη, PRA, * aldo Θεραπεία: Ανάλογα με τα ευρήματα 32

Σύνδρομο Cushing: Αιτιολογία Εξαρτώμενο από την ACTH αδένωμα πρόσθιας υπόφυσης (N. Cushing) 65-70% έκτοπη παραγωγή ACTH 7-12% έκτοπη παραγωγή CRH <1% μεγαλοοζώδης υπερπλασία επινεφριδίων 2% Ανεξάρτητο από την ACTH αδένωμα επινεφριδίων 8-18% καρκίνωμα επινεφριδίων 6-8% μικροοζώδης υπερπλασία επινεφριδίων 1-2% Υπερπλασία επινεφριδίων από GIP <1% Εξωγενής λήψη γλυκοκορτικοειδών Kaplan NM. Kaplan’s Clinical Hypertension, 9th Edition. 2006

Σύνδρομο Cushing Αρτηριακή Υπέρταση: σε >80% των ασθενών συνήθως σοβαρού βαθμού non-dipping με βλάβη οργάνων-στόχων λιγότερη συχνή και βαριά σε εξωγενή χορήγηση γλυκοκορτ. Υποκαλιαιμία & αλκάλωση, κυρίως σε: έκτοπη παραγωγή ACTH καρκίνωμα επινεφριδίων

Σύνδρομο Cushing Μηχανισμοί υπέρτασης & υποκαλιαιμίας: Παθοφυσιολογία: Περίσσεια κορτιζόλης (υπέρβαση της δυνατότητας μεταβολισμού της στο νεφρό) = αλατοκορτικοειδική δράση Αυξημένη παραγωγή δεοξυκορτικοστερόνης και αλδοστερόνης (ιδίως σε όγκους επινεφριδίων) Εικαζόμενοι μηχανισμοί: μείωση της eNOS, αύξηση ενδοθηλίνης, άπνοια στον ύπνο, αύξηση ρενίνης Παθοφυσιολογία: Αύξηση επαναρρόφησης Na+ και ανταλλαγής με K+ και H+ δευτεροπαθώς: καταστολή ΣΡΑ

Σύνδρομο Cushing: Διάγνωση Α) Επιβεβαίωση υπερκορτιζολαιμίας Δοκ. καταστολής με 1 mg δεξαμεθαζόνης Κορτιζόλη ούρων 24ωρου Ημερήσια διακύμανση κορτιζόλης Νυκτερινή κορτιζόλη σιέλου Β) Διάγνωση αιτίας Επίπεδα ACTH Μεγάλη δοκ. Καταστολής με δεξαμεθαζόνη (2 mg x 4 για 48h) Δοκ. διέγερσης με CRH CT επινεφριδίων, MRI επινεφριδίων – υπόφυσης ACTH κάτω λιθοειδών κόλπων

Σύνδρομο Cushing: Θεραπεία Α) Αιτιολογική Αδένωμα πρόσθιας υπόφυσης: διασφηνοειδική αφαίρεση, ακτινοβολία Έκτοπη παραγωγή ACTH, CRH: αφαίρεση + χημειοθεραπεία Αδένωμα επινεφριδίων: αφαίρεση Καρκίνωμα επινεφριδίων: αφαίρεση + χημειοθεραπεία Υπερπλασία επινεφριδίων: μετυραπόνη, μιτοτάνη, αμινογλουτεθιμίδη κ.ά. Εξωγενής λήψη γλυκοκορτικοειδών: μείωση της δόσης ανάλογα με κύρια νόσο Β) Υπέρτασης (μέχρι την αιτιολογική θεραπεία) Σπειρονολακτόνη Θειαζιδικά διουρητικά Άλλα αντιυπερτασικά, ανάλογα με τη βαρύτητα

Αντίσταση του υποδοχέα των γλύκορτικοειδών (Glucocorticoid-receptor resistance) Αιτιολογία: Loss-of-function μεταλλάξεις του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών με αντιρροπιστική αύξηση της κορτιζόλης. Δράση της κορτιζόλης στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών, Κληρονομικότητα: ? Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: PRA Κλινικοεργ/κή εικόνα: ΑΥ, υποκαλιαιμία και αλκάλωση, χωρίς ευρήματα συνδρόμου Cushing Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων (?) Θεραπεία: σπειρονολακτόνη (?) Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα 32

Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών (Apparent mineralocorticoid-excess) Ι 32

Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών (Apparent mineralocorticoid-excess) Ι Αιτιολογία: Ανεπάρκεια της 11β-υδροξυστεροειδικής δευδρογε- νάσης που φυσιολογικά μετατρέπει την κορτιζόλη σε αδρανή κορτιζόνη στο νεφρό. Δράση της κορτιζόλης στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: PRA Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρή ΑΥ (+ΒΟΣ), υποκαλιαιμία και αλκάλωση σε παιδιά (συν. <12 ετών), καθ.ανάπτυξης Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, οικογ. ιστορικό, Θεραπεία: δεξαμεθαζόνη + σπειρονολακτόνη, μεταμ. νεφρού Ο υποδοχέας των αλατοκορτικοειδών είναι το ίδιο ευαίσθητος σε αλδοστερόνη και κορτιζόλη 75 ασθενείς - Έχουν βρεθεί διάφορες loss-of-function mutations στο γονίδιο της 11-β υδροξυλάσης Προσοχή: δεν δίνεις γλυκοκορτικοειδή γενικά, μόνο δεξαμεθαζόνη 32

Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών (Apparent mineralocorticoid-excess) ΙΙ Αιτιολογία: Σε μικρό αριθμό ασθενών με ΑΜΕ υπάρχει ανεπάρκεια της 5β-ρεντουκτάσης που φυσιολογικά μετατρέπει την κορτιζόλη σε αδρανή μεταβολίτες μέσω άλλης οδού. Το αποτέλεσμα είναι και πάλι δράση της κορτιζόλης στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Ο υποδοχέας των αλατοκορτικοειδών είναι το ίδιο ευαίσθητος σε αλδοστερόνη και κορτιζόλη 75 ασθενείς - Έχουν βρεθεί διάφορες loss-of-function mutations στο γονίδιο της 11-β υδροξυλάσης Προσοχή: δεν δίνεις γλυκοκορτικοειδή γενικά, μόνο δεξαμεθαζόνη 32

Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών (Apparent mineralocorticoid-excess) ΙΙΙ Αιτιολογία: Αναστολή της 11β-δευδρογενάσης προκαλείται από το γλυκοριζινικό οξύ, το ενεργό συστατικό της γλυκόριζας (ακόμη και από το μάσημα καπνού ή τσίχλας) και από την καρβενοξολόνη (παλαιό αντιελκωτικό φάρμακο). Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: PRA Κλινικοεργ/κή εικόνα: ΑΥ, υποκαλιαιμία και αλκάλωση (από 50 γρ/ημέρα για 2 εβδομάδες Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, Θεραπεία: διακοπή γλυκίρριζας, σπειρονολακτόνη Το 1987 βρέθηκε ότι αναστολή της 11β-υδροξυστεροειδικής δευδρογενάσης προκαλείται από το γλυκυριζινικό οξύ, το ενεργό συστατικό της γλυκύριζας. Έτσι δόθηκε ερμηνεία στην υπερτασιογόνο δράση της γλυκυριζας, γνωστής από τα 50ς 32

Ενεργοποιητική μετάλλαξη του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών Αιτιολογία: Αυξημένη επαναρρόφηση Na+ στο αθροιστικό σωληνάριο λόγω gain-of-fuction μεταλλάξεων του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. (έχουν περιγραφεί λίγα περιστατικά) Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός επικρατής τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρή ογκοεξ. ΑΥ, υποκαλιαιμία και αλκάλωση σε παιδιά ή νέους ενήλικες Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, οικογ. ιστορικό Θεραπεία: Περιορισμός Na+, αμιλορίδη/τριαμτερένη. Η ΑΥ επιδεινώνεται από σπιρονολακτόνη & εγκυμοσύνη Εγκυμοσύνη: έχεις αύξηση ΣΡΑ, αλλά κυρίως ο υποδοχέας εδώ διεγείρεται από τα αυξημένα ποσά προγεστερόνης που φυσιολογικά δε δρουν 32

Σύνδρομο Liddle (Ψευδουπεραλδοστερονισμός) 32

Σύνδρομο Liddle (Ψευδουπεραλδοστερονισμός) Αιτιολογία: Αυξημένη δίοδος Na+ από τον ENaC του αθροιστικού σωληναρίου λόγω gain-of-fuction μεταλλάξεων (χρωμ. 16) που αλλάζουν τη β- ή τη γ-υποομάδα του διαύλου Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός επικρατής τύπος Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρή ογκοεξ. ΑΥ, υποκαλιαιμία και αλκάλωση σε παιδιά ή νέους ενήλικες Διάγνωση: PRA & aldo, K+ ούρων, οικογ. ιστορικό Θεραπεία: Περιορισμός Na+, αμιλορίδη/τριαμτερένη, (μεταμό- σχευση νεφρού). Όχι σπειρονολακτόνη Ψευδουπεραλδοστερονισμός = έχεις συμπτώματα υπεραλδοστερονισμού, αλλά κατασταλμένο ΣΡΑ Ο πρώτος ασθενής του Liddle θεραπεύτικε πλήρως με μεταμόσχευση νεφρού που αλλάζουν την κυτταροπλασματική περιοχή της β- ή γ- υποομάδας του διαύλου στο σημείο που γίνεται η αλληλεπίδραση με την κυτταροπλασματική πρωτεινη που ελέγχει την ενεργότητα του διάυλου 32

Εξωγενής χορήγηση (γλύκο-) αλατοκορτικοειδών Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία. Μάλλον η ΑΥ είναι σπάνια, αλλά αναφέρεται: - Σε υψηλές δόσεις κορτιζόλης ή δεξαμεθαζόνης σημ. αύξηση ΑΠ σε 5 ημέρες - Υπέρταση ακόμη και από δερματική χρήση αλατοκορτικοειδών Παθοφυσιολογία: επαναρρόφηση Na+ και ανταλλαγή με K+ και H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: ΑΥ, υποκαλιαιμία και αλκάλωση (?) Διάγνωση: K+ ούρων, ιστορικό χρήσης (?) Θεραπεία: Σταδιακή μείωση / αλλαγή του χορηγούμενου φαρμάκου αν η βασική νόσος το επιτρέπει 32

Υπέρταση και Υπερκαλιαιμία Α) Με χαμηλή ρενίνη 1) Σύνδρομο Gordon 2) Ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και υπορρενιναιμικό αλδοστερονισμό (διαβητικοί, ηλικιωμένοι) Β) Με υψηλή ρενίνη 1) Ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση που λαμβάνουν αΜΕΑ, ARB ή αναστολέα ρενίνης, ή καλιοσυντηρητικά διουρητικά Γ) Ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν το Κ+ 32

Σύνδρομο Gordon (Ψευδουποαλδοστερονισμός τύπου ΙΙ) Αιτιολογία: Αυξημένη δίοδος Na+ μέσω των NCCT διαύλων της αυλικής μεμβράνης του άπω εσπειραμένου λόγω μεταλλάξεων στα γονίδια των WNK1 & WNK4 κινασών σερίνης-θρεονίνης (mirror του σ. Gitelman) Κληρονομικότητα: Αυτοσωματικός επικρατής τύπος Παθοφυσιολογία: προσφορά Na+ στο αθροιστικό, ανταλλαγή με K+, H+ δευτεροπαθώς: ΣΡΑ Κλινικοεργ/κή εικόνα: σοβαρή ογκοεξ. ΑΥ, υπερκαλιαιμία και οξέωση σε βαριές μορφές: κοντό ανάστημα & διαν. υστέρηση Διάγνωση: PRA, aldo για το επιπεδο K+, (αλλά ARR) K+ ούρων Θεραπεία: Περιορισμός Na+, θειαζιδικά διουρητικά (καλά αποτ.) 1η περιγραφή – Gordon 1970 WNK1 inhibits WNK4, WKN4 inhibits NCCT (activity? Expression? ) Άρα είτε gain of function στη WNK1 – είτε loss of function στη WNK4 προκαλούν το σύνδρομο (έχουν εντοπιστεί 3 loci) Προσοχή! Έχεις χαμηλή PRA, η aldo είναι χαμηλή για το επιπεδο K+ αλλά μπορεί να είναι σε διαφορα επίπεδα γιατί διεγείρεται λίγο απ την υπερκαλιαιμία και αυτό μπορεί να δώσει υψηλο ARR = ψευδώς θετικό αποτέλεσμα για τη διάγνωση του 1οπαθους αλδοστερονισμού Είναι σα ΝΣΟ τύπου IV Ψευδουποαλδοστερονισμός . Με βάση την ΑΥ είναι λάθος όρος,- με βάση το Κ σωστός. Δεν έχεις όλα τα συμπτώματα υποαλδοστερονισμού με διεγερμένο ΣΡΑ (όπως πριν), αλλά έχεις ΑΥ + καταστ ΣΡΑ (υπεραλδοστερονισμού) με υπερΚ (υπόαλδοστερονισμού) 32

Σύνδρομο Gordon (Ψευδουποαλδοστερονισμός τύπου ΙΙ) ΠΡΟΣΟΧΗ: Στο Σύνδρομο Gordon η PRA Η aldo είναι για το επιπεδο K+, αλλά συνήθως φυσιολογική (ή και ) λόγω διέγερσης από την υπερκαλιαιμία ΕΤΣΙ: μπορεί ο ARR > 30 = ψευδώς θετικό αποτέλεσμα στην αναζήτηση πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού. Βοηθά στη Δ/δ το K+ ούρων 32