HPVs KAI ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Human Papilloma Viruses (HPVs) Oγκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Παθογένεση : HPVs και γονίδιο p53 στο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας

Human Papilloma Viruses (HPVs) DNA ιοί που ανήκουν στην οικογένεια των ιών papova Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 80 τύποι (types), με βάση ειδικά μοριακά κριτήρια. Κάποιες εκτιμήσεις ανεβάζουν το συνολικό αριθμό των τύπων σε άνω των 200 (γνωστοί τύποι συν άγνωστοι ή μερικώς προσδιορισμένοι τύποι).

Προκαλούν ποικίλες επιθηλιακές αλλοιώσεις, όπως κονδυλώματα, κρεατοελιές, καρκινώματα κατώτερου γεννητικού συστήματος, θηλώματα λάρυγγα και στοματοφάρυγγα κ.α. Η μεγαλύτερη ωστόσο σημασία τους οφείλεται στην άμεση συσχέτισή τους με το καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου του τραχήλου της μήτρας. Κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι άνω του 90% αυτών των καρκινωμάτων οφείλονται στην μόλυνση από HPV, ενώ τα υπόλοιπα περιστατικά δεν αποκλείεται να οφείλονται σε άγνωστους τύπους.

Από τους 80 περίπου προσδιορισμένους τύπους, οι 30 εμπλέκονται σε παθήσεις της γεννητικής και πρωκτικής περιοχής. Τύποι όπως οι 16, 18, 31, 33, 35, 45 σχετίζονται με υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN ΙΙ ή ΙΙΙ) και με διηθητικά κακοήθη καρκινώματα και χαρακτηρίζονται ως τύποι υψηλού κινδύνου (high risk types). Τύποι όπως οι 6, 11, 42, 43, 44 σχετίζονται με γεννητικά κονδυλώματα και χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN I) και θεωρούνται τύποι χαμηλού κινδύνου (low risk types).

Ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Εδράζεται στο μικρό βραχίονα του χρωμοσώματος 17 (17p13.1) και κωδικεύει μία πρωτεΐνη ΜΒ 53kDa. Είναι γνωστό και ως «ο φύλακας του γονιδιώματος» λόγω της μεγάλης του σημασίας στην επιδιόρθωση του DNA και στην αποτροπή της καρκινογένεσης (άνω του 50% των καρκίνων φέρουν μεταλλαγές στο ένα ή και στα δύο αντίγραφα του p53). Οι περισσότερες αφορούν την περιοχή πρόσδεσης της p53 στο DNA (DNA binding domain). Όγκοι που έχουν απωλέσει και τα δύο αντίγραφα του p53 είναι πιο επιθετικοί και πιο ανθεκτικοί σε χημειοθεραπεία. Σε ετερόζυγη έλλειψή του προκαλείται το σύνδρομο Li-Fraumeni, το οποίο χαρακτηρίζεται από μεγάλη προδιάθεση για ορισμένους τύπους καρκίνου.

Δράσεις του p53 Αφορούν κυρίως την καταστολή του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA και την επαγωγή της απόπτωσης. Η πρωτεΐνη p53 δρα ως μεταγραφικός παράγοντας και ενεργοποιεί την έκφραση πολλών γονιδίων, κυριότερο εκ των οποίων είναι το p21, το οποίο καταστέλλει τα σύμπλοκα κυκλίνη Ε/Cdk2 και κυκλίνη D1/Cdk4, τα οποία είναι απαραίτητα για τη μετάβαση των κυττάρων από τη G1 στην S φάση, διότι φωσφορυλιώνουν την πρωτεΐνη Rb η οποία απελευθερώνει έτσι το μεταγραφικό παράγοντα E2F, που είναι απαραίτητος για τη G1/S μετάβαση. Η καταστολή του κυτταρικού κύκλου είναι απαραίτητη, έως ότου επιτευχθεί η επιδιόρθωση του DNA. Η p53 πρωτεΐνη ενεργοποιεί το γονίδιο Gadd45, το οποίο συμμετέχει στην επιδιόρθωση του DNA μαζί με την πρωτεΐνη PCNA.

Η p53 επίσης επάγει την απόπτωση των επικίνδυνων για καρκίνο κυττάρων, ενεργοποιώντας το γονίδιο Bax, με συνέπεια την ενεργοποίηση της οδού των κασπασών και τελικά την απόπτωση. Αυτό συμβαίνει στην περίπτωση βλαβών του γονιδιώματος σε προχωρημένα στάδια του κυτταρικού κύκλου, οπότε η επιδιόρθωση του DNA δεν είναι δυνατή. Η δράση του p53 αυτορυθμίζεται μέσω μίας οδού που περιλαμβάνει το γονίδιο mdm2, το οποίο κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη η οποία σχηματίζει σύμπλοκο με την p53 και οδηγεί στην αποδόμησή της, μέσω της οδού της ουμπικιτίνης. Απορυθμισμένη έκφραση πρωτο-ογκογονιδίων, όπως το bcl-2 και το c-Μyc, αναστέλλουν τη δράση του p53.

The p53 Signaling Pathway SIGMA-ALDRICH

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Ενδογενείς παράγοντες Τύπος ιού Ανοσολογική απόκριση Εξωγενείς παράγοντες Κάπνισμα Σεξουαλικές συνήθειες Επανειλημμένη μόλυνση με HPV

Η παθογένεση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι μία μακροχρόνια και πολυβαθμιδωτή διαδικασία. Οι περισσότερες μολύνσεις από HPV εξαλείφονται σε μικρό χρονικό διάστημα (6-12 μήνες) από το ανοσοποιητικό σύστημα χωρίς να έχουν καμία κλινική επίπτωση. Ωστόσο ανάλογα με τις συνθήκες ένα μικρό ποσοστό εκδηλώνει χαμηλή ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN Ι) η οποία μπορεί να υποστρέψει από μόνη της ή να εξελιχθεί μετά από μία μακρά λανθάνουσα περίοδο (κατά μέσο όρο 10 χρόνια) σε βαριά δυσπλασία (CIN III) και τελικά σε διηθητικό καρκίνωμα.

Ο μηχανισμός πρόκλησης καρκίνου από τους ιούς HPV σχετίζεται άμεσα από την αδρανοποίηση της p53 με δύο τρόπους. Η πρώτη οδός και κυριότερη είναι η πρόσδεση της πρωτεϊνης του ιού Ε6 με την πρωτεϊνη Ε6ΑΡ του ξενιστή και το διμερές αυτό σύμπλοκο κατευθύνει την πολυ-ουμπικιτινοποίηση της p53 και τελικά την αποδόμησή της μέσω της κυτταρικής οδού της ουμπικιτίνης (ισχύει μόνο για τους τύπους HPV υψηλού κινδύνου). Η δεύτερη οδός αφορά την πρόσδεση της Ε6 με το καρβοξυτελικό άκρο της p53, η οποία πιθανόν μειώνει ή αναστέλει τη μεταγραφική δράση της (ισχύει για όλους τους τύπους HPV).