Π. Κρίκη Νεφρολόγος Π.Γ.Ν.Αλεξανδρούπολης Πανεπιστημιακή Νεφρολογική Κλινική ΔΠ Θράκης Και Νεφρολογικό Τμήμα ΓΝ Κομοτηνής Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία Νεφρική Βλάβη (από αντινεοπλασματικά φάρμακα ) Π. Κρίκη Νεφρολόγος Π.Γ.Ν.Αλεξανδρούπολης

Ογκολογία / νεφρική λειτουργία Χημειοθεραπευτικά φάρμακα Νεφροτοξικότητα - ταχεία λύση του όγκου

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Επείγουσα δυνητικά θανατηφόρος ογκολογική κατάσταση Συνέπειες συνδρόμου λύσης όγκου Ταχεία και μαζική καταστροφή κυττάρων Αρρυθ μίες K Καθίζηση Φωσφορικού Ασβεστίου P ουρικό Καθίζηση Σε νεφρικά σωληνάρια Υπασβεστιαιμία Νεφρική βλάβη Wetzstein GA Oncol Special Ed. 2002

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Κακοήθη αιματολογικά νοσήματα με : Αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων Αυξημένο φορτίο νεοπλασματικής νόσου WBC>50000K/μl - LDH>1500IU/L - δ>10 εκ Αυξημένη ευαισθησία στη ΧΜΘ Κυτταροτοξική αγωγή Ακτινοβολία κορτικοειδή Αυτόματα Συμπαγή νεοπλάσματα : Μαστού, μικροκυτταρικό πνεύμονα, νευροβλάστωμα, σάρκωμα, μελάνωμα, ηπατοκυτταρικό

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός 1929 Hande – Garrow 1993 Cairo – Bishop 2004 Διακρίνεται σε εργαστηριακό και κλινικό

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός Hande – Garrow 1993 Cairo – Bishop 2004 Εργαστηριακό σύνδρομο 2 από τα παρακάτω: 25% αύξηση του ουρικού 25% αύξηση του Κ 25% αύξηση του φωσφόρου 25% μείωση του ασβεστίου Ουρικό >8mg/dl ή 25% αύξηση Κ> 6 meq/l ή 25% αύξηση P >6,5 mg/dl ή 25% αύξηση Ca <7 mg/dl ή 25% μείωση Κλινικό Εργαστηριακό ΣΛΟ μαζί με ένα από τα παρακάτω Κ>6meq/l Cr >2,5 mg/dl Ca <6 mg/dl Αρρυθμία Αιφνίδιος θάνατος Παρουσία εργαστηριακού ΣΛΟ μαζί με ένα τουλάχιστον από : Καρδιακή αρρυθμία - αιφνίδιος θάνατος Σπασμοί Αύξηση της κρεατινίνης (1,5 * ανώτερη φυσιολογική ) 3 μέρες πριν έως 7 μέρες μετά την έναρξη ΧΜΘ

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - διαβάθμιση Cairo – Bishop Br.J. Haematol. 2004

Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου Προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη Αφυδάτωση και ολιγουρία Υπονατριαιμία ( κυρίως σε συμπαγείς όγκους) Υπερουριχαιμία Το είδος της χημειοθεραπείας Το είδος της κακοήθειας Κίνδυνος ανάπτυξης του συνδρόμου είναι 36% όταν η κρεατινίνη είναι > 1,5mg/dl ενώ μόλις 2% σε τιμές κρεατινίνης <1mg/dl Hande et al Am J Med 1993 Αιματολογικές νόσοι Αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού, νεοπλασματικό φορτίο, ευαισθησία στη ΧΜΘ Συμπαγή νεοπλάσματα Για κάθε αύξηση του ουρικού κατά 1 mg/dl αυξάνει κατά 2,21 ο κίνδυνος ανάπτυξης κλινικού συνδρόμου Cairo MS Blood 2002 Κυτταροτοξικά( cisplatin/ etoposide/fludarbine/), γλυκοκορτικοειδή, μονοκλωνικά αντισώματα(rituximab), ακτινοθεραπεία Locatelli et al Contrib Nephrol 2005

Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου >5% <1% 1-5% Υψηλού κινδύνου Burkitt λεμφώματα ΙΙΙ- ΙV Οξεία λεμφοβλαστική με WBC>100000Κ/μl Οξεία μυελογενής με WBC>100000Κ/μl Λεμφοβλαστικά λεμφώματαIII-IV T-cell/ B-cell λεμφώματα Αιματολογική κακοήθεια με νεφρική βλάβη ή αυξημένο ουρικό Ενδιάμεσου κίνδυνου NHL με αυξημένη LDH Aρχικά στάδια Burkitt λεμφωμάτων με LDH <*2 ΟΛΛ με WBC<50000Κ/μl OMΛ με WBC <50000Κ/μl ΧΛΛ με WBC >50000Κ/μl και θα λάβουν rituximab Χαμηλού κινδύνου ΟΜΛ με WBC <25000Κ/μl XΛΛ με WBC<25000Κ/μl που θα λάβουν rituximab Πολλαπλούν μυέλωμα Συμπαγή νεοπλάσματα Coiffer et al JClin Oncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

Συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Δυσκολία καταγραφής όλων των περιστατικών Παραλλαγές ως προς τον ορισμό του Διαφορετικά ποσοστά στις διάφορες νόσους Cairo et al. Br. J Heamatol 2004 NHL και λεμφοβλαστικά λεμφώματα 42% εργαστηριακό – 6% κλινικό Hande et al. Am J Med 1993 Οξεία μυελογενής λευχαιμία 12% εργαστηριακό – 5% κλινικό Μοntesinos et al. Haematologica 2008 NHL και ΟΛΛ 19% εργαστηριακό – 5% κλινικό Annemans et al. Leuk Lymphoma 2003

Παθοφυσιολογία συνδρόμου λύσης όγκου Locatelli – Rossi 2004

Κ Παθοφυσιολογία Ναυτία, έμετοι, παραισθησίες, μυϊκή αδυναμία, ΗΚΓ διαταραχές, αρρυθμίες, ασυστολία

P Παθοφυσιολογία Η [P] στα νεοπλασματικά κύτταρα είναι 4 φορές μεγαλύτερη από ότι στα φυσιολογικά Locatelli Rossi 2005 Contrib Nephrol Η συνοδός υπασβεστιαιμία αποτελεί πλέον τη συχνότερη μεταβολική διαταραχή Hande & Garrow 1993 Am J Med Κνησμός, αρθρίτις, αύξηση κρεατινίνης, ολιγουρία, νεφρική βλάβη, δερματικές αλλοιώσεις Υπερφωσφαταιμία Υπόταση, αρρυθμίες, σπασμοί, παραισθησίες, τετανία, κράμπες, λαρυγγόσπασμος Υπασβεστιαιμία

P Παθοφυσιολογία Ca*PO4>60 Markowitz et al 2005 JASN

ουρικό Παθοφυσιολογία ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ Οξειδάση της ξανθίνης Ξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Ουρικό οξύ

ουρικό Παθοφυσιολογία Ναυτία, έμετοι, διάρροια, ανορεξία, κνησμός, λήθαργος αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία Coiffer B et al. Rev Anticancer Ther 2007

ουρικό Παθοφυσιολογία

ουρικό Παθοφυσιολογία Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία νεφρική βλάβη Johnson et al. AJKD 1999

ουρικό Παθοφυσιολογία urca/cr ούρων>1 Ενδοσωληναριακός σχηματισμός κρυστάλλων Ενεργοποίηση του συστήματος RAS, μείωση της δραστικότητας του ΝΟS, αύξηση του NF-Kb, οξειδωτικό στρες Ali K. Abu & Alfa 2010 AJKD Άμεση τοξική βλάβη στο επιθήλιο (MCP-1/ IL-2) Mickiko & Shimada 2009,NDT urca/cr ούρων>1

Παθοφυσιολογία Σύνδρομο λύσης όγκου Οξεία νεφρική βλάβη 1 2

Παθοφυσιολογία οξείας νεφρικής βλάβης ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης 3 Ξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Ουρικό οξύ

Παθοφυσιολογία Σύνδρομο Λύσης Όγκου Ουρικό οξύ ONB 2d-3d 3d-4d 6h-3d

Αυτόματο / μετά από ΧΜΘ ΑΥΤΟΜΑΤΟ Πριν τη ΧΜΘ Υψηλής κακοήθειας νεοπλάσματα Χωρίς υπερφωσφαταιμία επαναχρησιμοποίηση φωσφόρου για τη σύνθεση νέων κυττάρων Μετά ΧΜΘ 3 μέρες πριν – μετά ΧΜΘ (συνήθως) Αιματολογικά νοσήματα με αυξημένο νεοπλασματικό φορτίο νόσου αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων Hsu et al. Int J Hematol 2004 96-09-27 23

? ? ΣΛΟ ? ΧΜΘ Νόσος Διάγνωση συνδρόμου Υπερφωσφαταιμία Υπασβεστιαιμία Κνησμός, αρθρίτις, αύξηση κρεατινίνης, ολιγουρία, νεφρική βλάβη , δερματικές αλλοιώσεις Υπερφωσφαταιμία Υπόταση, αρρυθμίες, σπασμοί, παραισθησίες, τετανία, κράμπες, λαρυγγόσπασμος Υπασβεστιαιμία Ναυτία, έμετοι, διάρροια ,ανορεξία, κνησμός, λήθαργος, αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία Υπερουριχαιμία ? ? ΣΛΟ ? ΧΜΘ Νόσος

Annemans et al. Leyk. Lymphoma 2003 Επιπλοκές συνδρόμου Annemans et al. Leyk. Lymphoma 2003

Συχνότητα οξείας νεφρικής βλάβης 14-25% ασθενών στις ομάδες υψηλού κινδύνου 5,3% ανέπτυξαν σύνδρομο / 40% χρειάστηκε υποστήριξη με ΤΝ 5% παρουσίασε σύνδρομο / 45% ΟΝΒ / 25% υποστήριξη ΤΝ Λήψη προληπτικών μέτρων σε ασθενείς με αυξημένο ή ενδιάμεσο κίνδυνο και άμεση και σοβαρή θεραπεία στην περίπτωση που το σύνδρομο εμφανιστεί αφού αυτό σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα αλλά και αυξημένο κόστος νοσηλείας Montesinos et al. Haematologica 2008 Jeha et al. Contrib Nephrol 2005 Seideman et al. 1998 Αnnemans et al. 2003 Leuk. Lymphoma

Πρόληψη συνδρόμου 2-3 L /m²/24h 80-100mL /m²/ h* Ενυδάτωση Χρήση αλλοπουρινόλης Χρήση ρασμπουρικάσης Αλκαλοποίηση ούρων ???? 2-3 L /m²/24h 80-100mL /m²/ h* *Χρήση διουρητικών Κίνδυνος υπερφόρτωσης

Πρόληψη συνδρόμου Αλκαλοποίηση ούρων ??

International Expert Panel Guidelines Πρόληψη συνδρόμου Σύνδρομο λύσης όγκου Αλκαλοποίηση ούρων ? 1 2 Howard et al. 2006 Απλή ενυδάτωση / αλκαλοποίηση μόνο όταν συνυπάρχει μεταβολική οξέωση και ποτέ όταν συνυπάρχει υπερφωσφαταιμία International Expert Panel Guidelines

Πρόληψη συνδρόμου Αλλοπουρινόλη Αλλοπουρινόλη Έναρξη δράσης 3η-5η ημέρα / μέγιστο δράσης 5η-7η Per os:100 mg/m²/8h με μέγιστο δόσης 800 mg/24h i.v. 200-400 mg/m²/24h με μέγιστο δόσης 600 mg/24h Smalley et al. J Clin Oncol 2000 Ξανθίνη Ουρικό οξύ Υποξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Οξειδάση της ξανθίνης Αλλοπουρινόλη

Πρόληψη συνδρόμου Περιορισμοί χρήσης αλλοπουρινόλης: Δε μειώνει τα επίπεδα του ουρικού άμεσα αφού περιορίζει μόνο το σχηματισμό νέου Απαιτείται μείωση της δόσης κατά το ήμισυ σε ασθενείς με ήδη υπάρχουσα νεφρική βλάβη και κατά 60% σε αυτούς που λαμβάνουν αζαθειοπρίνη Αυξάνει τα επίπεδα ξανθίνης – η ξανθινουρία μπορεί να οδηγήσει σε εναπόθεση λίθων ξανθίνης και ΟΝΒ

Πρόληψη συνδρόμου Rasburicase: Ανασυνδυασμένη μορφή της οξειδάσης του ουρικού Υποξανθίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ Οξειδάση της ξανθίνης rasburicase 5-10 φορές πιο διαλυτή από το ουρικό οξύ Αλλαντοΐνη

Πρόληψη συνδρόμου Δοσολογία Αριθμός ασθενών Αποτελέσματα Piu et al. 2001 J Clin Oncol 0,2 mg/kgr 5-7 d 131 high risk <21 Ταχεία μείωση του ουρικού Bosly et al. 2003 Cancer 1-7 d 219 Ταχεία μείωση του ουρικού-5 ΤΝ Coiffer et al. 2003 3-7 d 100 Jeha et al 2005 1070 Ταχεία μείωση του ουρικού/ 30 ΟΝΒ 5 ανάγκη ΤΝ Cochrane database System rev. Μείωση της θνητότητας/ μείωση ποσοστού ΟΝΒ

Jeha & Pui Contrib Nephrol 2005 Πρόληψη συνδρόμου Καλά ανεκτό Ελάχιστες παρενέργειες Αιμόλυση σε ασθενείς με έλλειψη G6PD Aνάπτυξη αντισωμάτων 10-20% / συνήθως δε χρειάζονται εκ νέου θεραπεία αφού αν υπάρχει υποτροπή της νόσου η απάντηση στη ΧΜΘ είναι μικρότερη, το ίδιο και ο κίνδυνος του συνδρόμου Jeha & Pui Contrib Nephrol 2005 Pui Expert Opin. 2002

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Σύγκριση αλλοπουρινόλης/ rasburicase Αλλοπουρινόλη Rasburicase Δράση Μειώνει την παραγωγή ουρικού οξέος Μειώνει τα επίπεδα του ουρικού Έναρξη δράσης Μέρες Ώρες Αποτελεσματικότητα Ασθενής Μεγάλη Αλληλεπιδράσεις ΧΜΘ - Αντενδείξεις Έλλειψη G6PD Τρόπος χορήγησης Per os / I.V. i.v. Κόστος Φθηνό Ακριβό

Πρόληψη συνδρόμου Ποιο από τα δύο φάρμακα πρέπει να χορηγηθεί ? Έχει η rasburicase καλή αποτελεσματικότητα με μικρότερες δόσεις?

Μελέτες Αριθμός ασθενών Ασθενείς Δόση Rasburicase Αριθμός δόσεων McDonnell AM et al 2006 11 Adults 0.0232-0.1361 mg/kg 1 Hutcherson DA et al 0.045-0.1 mg/kg 1, except for 1 additional dose (0.1 mg/kg) Hummel M et al. 2008 50 0.031-0.11 mg/kg Given as 1 (25 of 50 patients) to 3 doses Reeves DJ et al. 2008 17 7.5 mg Campara M et al. 2009 21 0.11-0.24 mg/kg Giraldez M et al. 2010 15 Adults† 0.15-0.20 mg/kg‡ up to 6 mg Trifilio SM et al. 2010 247 Adults§ 0.018-0.065 mg/kg up to 3 mg 1, except for 51 patients (42 patients, 2 doses; 5 patients, 3 doses; 4 patients, 4 doses)

Μειωμένη δόση rasburicase? Vadhan et al. (2009) Ομάδα Α 30 ασθενείς με 1 δόση εκτός από 4 στους οποίους χορηγήθηκε 2η δόση λόγω ανόδου του ουρικού Ομάδα Β 30 ασθενείς με 5 δόσεις Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσο αφορά τη μείωση της εμφάνισης του συνδρόμου

Coiffer et al Jclin Oncol 2008 Προληπτικά μέτρα Υψηλού κινδύνου Ενυδάτωση με 3l/m2/24h χωρίς εμπλουτισμό με KCL Έλεγχος για G6PD Έναρξη rasburicase 4h πριν τη ΧΜΘ Xορήγηση αλλοπουρινόλης μετά την 5η μέρα Τακτικός έλεγχος /6h το πρώτο 24h /12h μετά Έγκαιρη ειδοποίηση νεφρολόγου Ενδιάμεσου κίνδυνου Ενυδάτωση Αλλοπουρινόλη ή Rasburicase 0,15mg/kgr Εργαστηριακός έλεγχος /4h και καθημερινά Χαμηλού κινδύνου Παρακολούθηση /12h Coiffer et al Jclin Oncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

Χρήση rasburicase αν δεν έχει χρησιμοποιηθεί Θεραπεία συνδρόμου 3-5% των ασθενών αναπτύσσει κλινικό σύνδρομο Αποτελεσματική θεραπεία (International Expert Panel Guidelines 2008 ) Διαταραχές Μέτρα Υπερφωσφαταιμία Περιορισμός πρόσληψης Χρήση φωσφοροδεσμευτικών ΤΝ Υπασβεστιαιμία Καμία θεραπεία σε ασυμπτωματική /Calcium gluconate Υπερκαλιαιμία Calcium gluconate, Sodium polystyrene sulfonate, IV insulin and dextrose, Sodium bicarbonate, albuterol Χρήση rasburicase αν δεν έχει χρησιμοποιηθεί Έγκαιρη συμβολή νεφρολόγου σε περίπτωση ολιγουρίας ή αν εμφανιστούν εμμένουσες μεταβολικές διαταραχές ή οξεία νεφρική βλάβη

Θεραπεία συνδρόμου Μείωση της ανάγκης εξωνεφρικής κάθαρσης Ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης Bowman et al. 2001 21% παιδιών ανάγκη ΤΝ (αλλοπουρινόλη και ενυδάτωση) Pate et al. 2001 2 από τα 57 παιδιά ανάγκη ΤΝ ( rasburicase και ενυδάτωση) Σύγκριση αποτελεσμάτων σε Ηνωμένο Βασίλειο (αλλοπουρινόλη) 16% και Γαλλία (rasburicase) 2,6% Jeha et al. 2005 Rasburicase 1,5% παιδιών 5% ενηλίκων ανάγκη ΤΝ

Θεραπεία ΣΛΟ Χρόνος έναρξης ?? Κριτήρια ένταξης ?? Συστήνονται καθημερινές συνεδρίες

Θεραπεία συνδρόμου Ενδείξεις αιμοκάθαρσης: Κ>6 με ολιγουρία που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή Ουρικό>10 που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή Ουραιμική συμπτωματολογία Φωσφόρος>10 χωρίς ανταπόκριση σε συντηρητική αγωγή Συμπτωματική υπασβεστιαιμία Υπερφόρτωση που δεν απαντά σε διουρητική αγωγή

Θεραπεία συνδρόμου

από αντινεοπλασματικά Οξεία νεφρική βλάβη Διαφορική διάγνωση οξείας νεφρικής βλάβης σε νεοπλασματικό ασθενή Σύνδρομο λύσης όγκου Διήθηση από τη νόσο Προνεφρική αζωθαιμία Οξεία νεφρική βλάβη από αντινεοπλασματικά Απόφραξη Υπερασβεστιαιμία Σπειραματική βλάβη

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά παράγοντες κινδύνου ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά παράγοντες κινδύνου Μειωμένος ενδαγγειακός όγκος , προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, αποφρακτικός ίκτερος, υπερασβεστιαιμία, υπερουριχαιμία, λήψη άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων, ηπατική βλάβη Ηλικία, γυναικείο φύλο Παράγοντες που αφορούν τον ασθενή Καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη νεφροτοξικότητας: μοριακό βάρος, σύνδεση με πρωτεΐνες Μεθοτρεξάτη: είναι μη διαλυτή στο όξινο ph των ούρων Τοξικότητα του φαρμάκου 25% ΚΛΟΑ / σημαντική έκθεση του νεφρού στα φάρμακα Αυξημένη συγκέντρωση λόγω της συμπυκνωτικής ικανότητας του νεφρού Κύτταρα μυελώδους μοίρας : περιβάλλον υποξίας Τα σωληναριακά κύτταρα έχουν πολλαπλά ενζυμικά συστήματα απαιτούν υψηλούς μεταβολικούς ρυθμούς και είναι ευπαθή σε ενεργειακές μεταβολές Χειρισμός του φαρμάκου από το νεφρό Perazella et al. Seminars in Nephrology 2010

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά Συνέπειες της νεφρικής βλάβης: Αυξάνονται τα επίπεδα των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους και έτσι αυξάνεται η τοξικότητά τους Πιθανή η ανάγκη διακοπής της αγωγής Σε ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης είναι πιθανή η απομάκρυνση μέρους του φαρμάκου Αυξάνεται η νοσηρότητα και η θνητότητα ( διπλασιάζεται σε ασθενείς με 10% αύξηση της κρεατινίνης Tumlin et al. 2005 Renal Week ) Έγκαιρη αναγνώριση της νεφρικής βλάβης

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά Η νεφρική βλάβη μπορεί να εκδηλωθεί : 1. Μεμονωμένη βλάβη των σωληναρίων: ενδέχεται να παρατηρηθεί ταυτόχρονα μείωση της σπειραματικής διήθησης cisplatin/ ifosfamide – s. Fanconi imatinib – απώλεια PO4 Cetuximab – απώλεια Mg cyclophosphamide – SIADH 2. Οξεία νεφρική βλάβη 3. Νεφρωσικό σύνδρομο ιντερφερόνη / διφωσφονικά 4. Χρόνια νεφρική νόσος εξέλιξη δηλαδή της οξείας νεφρικής βλάβης σε ίνωση, σκλήρυνση και χρονιότητα π.χ. νιτροζουρίες Οξεία σωληναριακή νέκρωση Προνεφρική βλάβη Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια Σχηματισμός κρυστάλλων

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες Ανάλογα πλατίνας: Cisplatin, Carboplatin Αλκυλιωτικοί παράγοντες : Cyclophosphamide, Ifosfamide Νιτροζουρίες Αντιβιοτικά : Mitomycin C Αντιμεταβολίτες : Methotrexate, Gemcitabine Aναστολείς VEGF Ιντερφερόνες Ιντερλευκίνη-2 Μονοκλωνικά αντισώματα 52

Πλατίνα Στην κυκλοφορία η πλατίνα παραμένει σε αδρανή κατάσταση λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης ιόντων Cl Μέσα στα κύτταρα τα ιόντα Cl αντικαθίστανται με H2O

Μηχανισμοί νεφροτοξικότητας Πλατίνα Αγγειοσύσπαση TNF-a IL-6 IFN-γ Είσοδος στα κύτταρα νεφρικών σωληναρίων Ισχαιμία Φλεγμονή Απόπτωση κυττάρων Βλάβη νεφρική Μείωση σπειραματικής Διήθησης ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ Miller et al. 2010

Παράγοντες νεφροτοξικότητας Αυξημένη συχνότητα χορήγησης μεγάλων δόσεων Προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη Συγχορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων Ηλικία / γυναικείο φύλο Υπολευκωματιναιμία / υπομαγνησιαιμία

Πλατίνα νεφροτοξικότητα Οξεία νεφρική βλάβη Οξεία σωληναριακή νέκρωση Υπομαγνησιαιμία (>50% δοσοεξαρτώμενη) Σ. Fanconi Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Νεφροπάθεια με απώλεια Να (10%) Μικρότερη δοσολογία Ενυδάτωση με N/S 0,9% + ΚCL +MgSO4 Αύξηση χρόνου χορήγησης Θειοθειικό Να Αμιφοστίνη

Ενυδάτωση αλκαλοποίηση ούρων ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Αποβάλλεται ολοκληρωτικά από τους νεφρούς Στο όξινο pH των ούρων μειώνεται η διαλυτότητά της – καθιζάνει στο αθροιστικά σωληνάρια Απευθείας δράση στο σπείραμα (αγγειοσύσπαση προσαγωγού αρτηριδίου) Ενυδάτωση αλκαλοποίηση ούρων 14-21 μέρες Ολιγουρική ανάγκη ΤΝ

Μιτομυκίνη C Αθροιστική δόση >60 mg/m² Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Εμφανίζεται στο 10% έως και 6 μήνες από τη διακοπή του συνδυάζεται με υπέρταση Μηχανισμός : 1.άμεση τοξική βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα 2. καθίζηση ανοσοσφαιρινών και ινωδογόνου στα επιθηλιακά κύτταρα Πλασμαφαίρεση Mark Pezarella et al. 2010

Κυκλοφωσφαμίδη Αιμορραγική κυστίτιδα (10-40%) χαμηλά επίπεδα θειολικών ενώσεων όπως η γλουταθειόνη Υπονατριαιμία ( Αυξημένη δράση της ADH ) Αποκαθίσταται 24-48 ώρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου Σωληναριακή βλάβη (ΝΣΟ Ι /ΙΙ, γλυκοζουρία, φωσφατουρία…) Ενυδάτωση MESNA

Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες IL-2 σύνδρομο διαφυγής των τριχοειδών (οίδημα, νεφρωσικό σύνδρομο, μείωση του ενδαγγειακού όγκου και προνεφρική αζωθαιμία) Νιτροζουρίες (στρεπτοζοτοσίνη ) χρόνια διάμεση νεφρίτιδα μη αναστρέψιμη – πρωτεϊνουρία / άνοδος της κρεατινίνης Αναστολείς VEGF σχετίζονται με εμφάνιση πρωτεϊνουρίας. Σε βαριά εικόνα : θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια collapsing nephropathy

Συνοψίζοντας…… Σημαντικές οι αρνητικές συνέπειες της ΟΝΒ σε νεοπλασματικό ασθενή Απαραίτητη η γνώση των εκδηλώσεων της νεφροτοξικότητας των ΧΜΘ φαρμάκων καθώς και η λήψη όλων των προληπτικών μέτρων κατά τη χορήγηση ΧΜΘ όπως και η προσαρμογή της δόσης ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία Απαραίτητο να γνωρίζουμε το είδος των ΧΜΘ που έχει λάβει το τελευταίο διάστημα

Συνοψίζοντας….. Σημαντικός είναι ο ρόλος του νεφρολόγου στη φροντίδα της ευαίσθητης αυτής ομάδας των ασθενών τόσο για την πρόληψη όσο και την έγκαιρη βελτίωση της νεφρικής βλάβης ώστε να αποφευχθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της αγωγής