Oστεοπόρωση – θεραπευτικά σχήματα Επ. Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών Ειρήνη Λαμπρινουδάκη Ενδοκρινολόγος Επ. Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών Β΄Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Αρεταίειο Νοσοκομείο

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Είναι μια σκελετική πάθηση που χαρακτηρίζεται από μειωμένη οστική αντοχή που προδιαθέτει ένα άτομο σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος NIH Consensus 2001 Η πιο συχνή μεταβολική νόσος των οστών στον ανεπτυγμένο κόσμο

Osteoporotic fractures: Comparison with other diseases 2000 annual incidence all ages 1 500 000 1500 250 000 hip Annual incidence x 1000 250 000 forearm 1000 annual estimate women 29+ 250 000 other sites 513 000 annual estimate women 30+ 500 1996 new cases, all ages 750 000 vertebral 228 000 184 300 Osteoporotic Fractures Heart Attack Stroke Breast Cancer American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996 Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S

Projected number of osteoporotic hip fractures worldwide 1950 2050 600 3250 Projected to reach 3.250 million in Asia by 2050 1950 2050 668 400 1950 2050 742 378 1950 2050 100 629 Total number of hip fractures: 1950 = 1.66 million 2050 = 6.26 million Estimated no of hip fractures: (1000s) Adapted from Cooper C et al, Osteoporosis Int, 1992;2:285-289

Osteoporosis affects the entire skeleton Osteoporosis is responsible for >1.5 million vertebral and non-vertebral fractures annually Spine, hip, and wrist fractures are most common 15 % 19 % 46 % Other Vertebral Hip Wrist NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

Συχνότητα εμφάνισης Σπονδυλικών και καταγμάτων Ισχίου και Καρπού σε γυναίκες άνω των 50 ετών 40 30 Σπονδυλική στήλη Ετήσια επίπτωση ανά 1000 γυναίκες 20 ισχίο 10 καρπός 50 60 70 80 Ηλικία (έτη) Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

Οστική ανακατασκευή Resting Phase Activation Resorption Reversal Lining Cells Osteocytes Activation Lining Cells Osteocytes Osteoclasts Osteocytes Resorption Osteocytes Osteoclasts Reversal Osteocytes Formation 47 µM Deep Apoptotic Osteoclasts Osteoclasts Osteoblasts Preosteoblasts Osteoid

Bone remodeling balance Bone resorption Bone formation 0-25 years 25-35 years > 35 years Bone resorption Bone formation Bone formation Bone resorption MENOPAUSE

Οστική ανακατασκευή Σπογγώδες οστούν Συμπαγές οστούν Σπονδυλική στήλη Μηριαίο οστούν Σπογγώδες οστούν 20% σκελετικής μάζας 80% οστικής ανακατασκευής Συμπαγές οστούν 80% σκελετικής μάζας 20% οστικής ανακατασκευής

Unrecognized vertebral fractures on X-ray 934 women age 60 and older, hospitalized for various reasons Chest x-rays reviewed for fracture 140 120 14.5% 100 80 Number of subjects 60 52% 40 20 23% 17% 7% Fractures Mentioned in Mentioned in Discharge Summary Osteoporosis Treatment for Osteoporosis Mentioned in Record Radiologist’s Report Gehlbach SH et al, Osteoporos Int, 2000;11:577-582

Inhibition of resorption Treatment objectives Osteoclast Inhibition of resorption Osteoblast Stimulation of formation

Drugs used in osteoporosis treatment Inhibition of bone resorption Stimulation of bone formation HRT Raloxifene Calcitonin Bisphosphonates Strontium ranelate Osteoprotegerin analogues Parathyroid hormone (PTH) Strontium ranelate

The Osteoporosis Continuum Healthy spine Kyphotic spine 50 Menopausal Experiencing vasomotor symptoms 55+ Postmenopausal At greater risk for vertebral fracture than any other type of fracture 75+ Kyphotic At risk for hip fracture

Πρόληψη και θεραπεία της οστεοπόρωσης Κανένα φάρμακο δεν είναι αποδοτικό εάν η ημερήσια πρόσληψη ασβεστίου δεν είναι επαρκής

Πρόληψη και θεραπεία της οστεοπόρωσης Ημερήσιες ανάγκες της γυναίκας σε ασβέστιο Ενήλικες νεαρές γυναίκες Κορίτσια Έγκυες και θηλάζουσες Γυναίκες στην εμμηνόπαυση 1000 mg 1500 mg

Πρόληψη και Θεραπεία της οστεοπόρωσης ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΤΡΟΦΩΝ ΣΕ ΑΣΒΕΣΤΙΟ Συνήθης δίαιτα χωρίς γαλακτοκομικά 400 mg 1 ποτήρι γάλα 300 mg 1 γιαούρτι 300 mg 100 γρ άσπρο τυρί 500 mg 100 γρ κίτρινο τυρί 800 mg

Ορμονική θεραπεία Προτιμάται σε νέες γυναίκες με πρόσφατη εμμηνόπαυση Μειώνει την οστική απορρόφηση Παράλληλα θεραπεύει τα κλιμακτηριακά συμπτώματα και βελτιώνει την ποιότητα ζωής

Ορμονική θεραπεία Οιστρογόνα, συνθετικά ή φυσικά σε πολύ χαμηλές δόσεις Προσθήκη προγεστερόνης στις γυναίκες που έχουν μήτρα Εξατομίκευση !!

Εξωγενώς χορηγούμενα οιστρογόνα

Δοσολογία του οιστρογόνου στη ΟΘ Χαμηλή δόση Συνήθης δόση Υψηλή δόση 17β-οιστραδιόλη (mg) 1 2 4 Βαλεριανική οιστραδιόλη (mg) 1 2 - Συνεζευγμένα οιστρογόνα (mg) 0.3-0.4 0.625 1.25 Διαδερμική 17β-οιστραδιόλη (μg) 25 50 100 Gambacianni et al, Maturitas 40 (2001):195-201

Ταξινόμηση προγεσταγόνων 17α-υδρόξυ-προγεστερόνη φυσικά συνθετικά προγεστερόνη 19-νορπρογεστερόνη 17α-υδρόξυ-προγεστερόνη 19-νορ-τεστοστερόνη διυδρογεστερόνη μεδροξυπρογεστερόνη (MPA) μεγεστρόλη κυπροτερόνη Τριμεγεστόνη δροσπιρενόνη Εστράνες Οξεική νορεθιστερόνη (NETA) νορεθυνδρονέλη λυνεστρενόλη αιθυνοδιόλη Γονάνες λεβονοργεστρέλη δεσογεστρέλη νοργεστιμάτη γεστοδένη διενογέστη (υβριδικό προγεσταγόνο)

Ορμονική θεραπεία Τρόποι χορήγησης Χάπια Διαδερμικά αυτοκόλλητα Gel Τοπικά Υποδόρια εμφυτεύματα

Ορμονική Θεραπεία και οστεοπόρωση Οστική πυκνότητα Μεταβολή % *p<0.001 έναντι εικονικού φαρμάκου *p<0.01 έναντι εικονικού φαρμάκου *p<0.05 έναντι εικονικού φαρμάκου * PD/II/USA- Osteoporosis Prevention; McClung et al, ASBMR, San Francisco,1998

Ορμονική Θεραπεία Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες Ca μαστού θρομβοεμβολικό επεισόδιο Ca ενδομητρίου Αύξηση βάρους

ΟΘ και καρκίνος μαστού Για τα πρώτα 4-5 χρόνια πρακτικά δεν υπάρχει αύξηση του κινδύνου Για θεραπεία > 5 ετών υπάρχει μια μικρή αύξηση του κινδύνου που ισοδυναμεί με τον κίνδυνο από καθυστερημένη εμμηνόπαυση

Ορμονική θεραπεία και θρομβοεμβολική νόσος Η ΟΘ από το στόμα διπλασιάζει τον κίνδυνο αλλά Ο απόλυτος κίνδυνος είναι πολύ μικρός σε νεαρές ηλικίες Η διαδερμική θεραπεία δεν αυξάνει τον κίνδυνο

Τιβολόνη Συνθετική γοναδομιμητική ουσία που στον οργανισμό, ανάλογα με το όργανο στο οποίο κατευθύνεται, μετατρέπεται σε Οιστρογόνο Προγεστερόνη Ανδρογόνο Στο κάθε όργανο έχει διαφορετική δράση, ανάλογη με την ουσία στην οποία μετατρέπεται

Δράση της τιβολόνης ανάλογα με το όργανο - στόχος Οιστρογονική δράση Ύφεση εξάψεων εξάψεις Οιστρογονική δράση Βελτίωση της ξηρότητας του κόλπου κόλπος Οιστρογονική δράση Αύξηση της οστικής πυκνότητας οστά δράση προγεστερόνης ατροφία μήτρα δράση ανδρογόνου Βελτίωση του ψυχισμού και αύξηση της σεξουαλικής επιθυμίας Ψυχική διάθεση Σεξουαλική διάθεση

Επίδραση της τιβολόνης στην οστική πυκνότητα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών

Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1 Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1.25mg μειώνει τον κίνδυνο σπονδυλικού κατάγματος κατά 45% στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Cummings SR et al, N Engl J Med, Aug 2008

Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1 Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1.25 mg μειώνει τον κίνδυνο μη σπονδυλικού κατάγματος κατά 26% στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Cummings SR et al, N Engl J Med, Aug 2008

Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1 Μελέτη LIFT: Η τιβολόνη 1.25 mg μειώνει τον κίνδυνο διηθητικού καρκίνου του μαστού κατά 68% στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Cummings SR et al, N Engl J Med, Aug 2008

Τιβολόνη και μαστός Η θεραπεία με τιβολόνη Δεν διεγείρει τον μαζικό αδένα Δεν προκαλεί διόγκωση και πόνο στο μαστό Δεν αυξάνει την πυκνότητα στη μαστογραφία

Selective Estrogen Receptor Modulator ΡΑΛΟΞΙΦΑΙΝΗ Selective Estrogen Receptor Modulator Επιλεκτικοί Τροποποιητές των Οιστρογονικών Υποδοχέων Aγωνιστής Aνταγωνιστής Οστά Καρδιά Μαστός Μήτρα

Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) Αποτελεσματικότητα της Ραλοξιφαίνης στα Νέα Σπονδυλικά ανά Περίοδο Μελέτης (MORE Trial) Χωρίς Προϋπάρχοντα Σπονδυλικά Κατάγματα Με Προϋπάρχοντα Σπονδυλικά Κατάγματα 1.5 55% Έτος 4 50% 38% 30% 1.0 Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) 0.5 0.0 Έτη 0-3 Έτη 0-3 Περίοδος Μελέτης Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3609-3617.

All 7705 Randomized Participants in MORE Επίδραση της ραλοξιφαίνης στον (ER+) διηθητικό καρκίνο του μαστού (MORE +CORE) 8 έτη All 7705 Randomized Participants in MORE p <0.001 HR 0.24 95% CI (0.15-0.40) N=7705 76% Martino S. et al, Journal of the National Cancer Institute. 2004;96:1751-1761

Μελέτη STAR Αθροιστική εμφάνιση Διηθητικού Καρκίνου του Μαστού At Risk by Year # Ρυθμός/1.000 Θεραπεία 0 3 6 Περιστ. στα 6 έτη P-value Ταμοξιφαίνη 9726 6653 809 163 25.1 0.83 Ραλοξιφαίνη 9745 6703 833 168 24.8 2.1% επίπτωση VS 4.03% αναμενόμενη επίπτωση Αθροιστική Εμφάνιση/1.000 Χρόνος από τυχαιοποίηση (μήνες) Vogel VG et al. JAMA Online June 5, 2006 doi:10.1001/jama.295.23.joc60074

Ραλοξιφαίνη και κλιμακτήριος Δεν βελτιώνει τις εξάψεις Δεν βελτιώνει την ξηρότητα του κόλπου Δεν έχει επίδραση στην ατροφία του ουρογεννητικού συστήματος

Ραλοξιφαίνη: κλινικές συστάσεις Τεκμηριωμένα αποτελεσματική αγωγή …σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπενία χωρίς κλιμακτηριακά συμπτώματα …σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση με ή χωρίς σπονδυλικό κάταγμα. Άτεκνη ή 1ο παιδί >30 Παχύσαρκη Κατανάλωση αλκοόλ Ινοκυστική μαστοπάθεια Αυξημένη μαστογρφική πυκνότητα Οικογενειακό ιστορικό Ιδανική επιλογή αν υπάρχει: αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού

Ενεργός βιταμίνη D Καλσιτονίνη Αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο και μειώνει τη νεφρική του αποβολή Προτιμάται ως επικουρική θεραπεία σε γυναίκες > 65 ετών, ηλικία από την οποία αρχίζει να μειώνεται η εντερική απορρόφηση ασβεστίου Καλσιτονίνη Αναστέλλει τη λειτουργία των οστεοκλαστών Έχει πρόσθετη αναλγητική δράση Μετά από λίγο διάστημα δημιουργείται αντοχή στο φάρμακο

Διφωσφονικά Ανάλογα πυροφωσφορικού οξέος Μεγάλη και ισχυρή δέσμευση στον υδροξυαπατίτη Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής στο οστούν

Intracellular uptake of bisphosphonate Τα διφωσφονικά ασκούν ισχυρή αντιοστεοκλαστική δράση Intracellular uptake of bisphosphonate during resorption Loss of resorptive function Apoptosis Disruption of cytoskeleton Loss of ruffled border Inhibition of lysosomal enzymes Inhibition of protein tyrosine phosphatases Russell R, et al. Osteoporos Int. 1999;(suppl 2):S68-S80.

Bisphosphonates: Pharmacokinetics Intestinal absorption is low: 0.5%-10.0% Food (eg, Ca) interferes with absorption Fast and “complete” uptake into bone: 20%-80% Urine is main route of elimination; no metabolites Slow release From bone No biliary secretion Russell R, et al. Osteoporos Int. 1999;(suppl 2):S68-S80.

Από του στόματος διφωσφονικά Αλενδρονάτη 70mg 1 φορά εβδομαδιαίως Ριζενδρονάτη 35 mg 1 φορά εβδομαδιαίως ή 75mg για 2 συνεχόμενες ημέρες τον μήνα Ιμπανδρονάτη 150 mg 1 φορά το μήνα 40-60% μείωση σπονδυλικών καταγμάτων 25-50% μείωση μη σπονδυλικών καταγμάτων Δραστικότητα Kanis JA, Osteoporos Int (2008) 19:399–428

Ενδοφλέβια διφωσφονικά Ιμπανδρονάτη 3mg IV κάθε 3 μήνες Ζολεδρονικό οξύ 5mg IV κάθε 12 μήνες

Αποτελέσματα: Μορφομετρικά σπονδυλικά κατάγματα σε 3 έτη (Ομάδα I) ZOL 5 mg Placebo 15 70%* (62%, 76%) 10.9% (310/2853) 71%* (62%, 78%) 10 7.7% (220/2853) 60%* (43%, 72%) Ασθενείς με νέο σπονδυλικό κάταγμα % 3.7% (106/2853) 3.3% (92/2822) 5 2.2% (63/2822) 1.5% (42/2822) Zoledronic Acid Reduced 3-Year Risk of New Morphometric Vertebral Fractures (Stratum I) by 70% This slide presents data for the co-primary end point assessing relative risk reduction in morphometric vertebral fracture with ZOL 5 mg vs placebo over 3 years. Data shown here are the percentage of patients with new vertebral fracture at 1, 2, and 3 years in both treatment groups. Incident morphometric vertebral fracture (height reduction from baseline of ≥20% and 4 mm) was evaluated in patients without concomitant osteoporosis therapy (Stratum I). Among Stratum I patients, ZOL 5 mg reduced the risk of new vertebral fractures by 60% compared with placebo in the first year of the trial, by 71% in year 2, and by 70% in year 3 (P < .0001 for each time point). At 3 years, 3.3% of zoledronic acid patients in Stratum I exhibited new fractures, compared with 10.9% of placebo patients in Stratum I. This reflects a statistically significant relative risk reduction of 70% (P < .0001) versus placebo over 3 years. Patients included in this analysis (n = 5675) include the total number with a baseline and at least 1 follow-up radiograph. Any missing data for earlier visits have been imputed from later visits. The total follow-up radiographs at each follow-up visit were 5630 at year 1, 5196 at year 2, and 4910 at year 3. Reference Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al, for the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 0–1 0–2 0–3 Έτη *P < .0001, σχετική μείωση κινδύνου vs placebo (95% διάστημα εμπιστοσύνης) Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822

Μείωση σχετικού κινδύνου κλινικών καταγμάτων (Ισχίου, κλινικά σπονδυλικά, μη σπονδυλικά) Placebo ZOL 5 mg 25% (13%, 36%) 15 10.7% (388/3861) 77% (63%, 86%) 10 41%* (17%, 58%) 8.0% (292/3875) Νέων κλινικών καταγμάτων σε 3 έτη Αθροιστική επίπτωση (%) 5 2.5% (88/3861) 2.6% (84/3861) Zoledronic Acid Reduced Cumulative 3-Year Risk of Clinical Fractures (Hip, Clinical Vertebral, Non-vertebral) Zoledronic acid 5 mg consistently reduced the relative risk for fractures in key locations over 3 years : The rate of new hip fractures was 2.49% for placebo and 1.44% for ZOL 5 mg, corresponding to a significant 41% relative risk reduction with active drug (P =.0024) The event rate for clinical vertebral fractures was 2.59% in the placebo group, compared with 0.53% in the ZOL 5-mg group, corresponding to a significant 77% relative risk reduction with active drug (P < .001) The placebo group exhibited a non-vertebral fracture event rate of 10.71% versus 7.97% with ZOL 5 mg, for a significant 25% relative risk reduction (P =.0002). It should be noted that hip fracture was NOT excluded from analysis of non-vertebral fractures. Reference Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al, for the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 1.4% (52/3875) 0.5% (19/3875) Κάταγμα Ισχίου Κλινικό σπονδυλικό κάταγμα Μη σπονδυλικό κάταγμα *P = .0024; †P < .0001; ‡P = .0002; Μείωση σχετικού κινδύνου vs placebo Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822

Διφωσφονικά: περιορισμοί και ανεπιθύμητες ενέργειες Δεδομένα δραστικότητας για μεγάλες ηλικίες (δεν υπάρχουν δεδομένα για ηλικίες 45-65) Ερεθισμός ανώτέρου πεπτικού με p.o. Σκευάσματα (οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, δωδεκαδακτυλίτιδα) Καταστολή οστεοβλαστών – FROZEN BONE (περισσότερο με την συχνή χορήγηση) Γριππώδες σύνδρομο (περισσότερο με την IV χορήγηση) Ιριδοκυκλίτιδες – οστεονέκρωση γνάθου

O RANK Ligand παράγεται από τους οστεοβλάστες, προσδένεται στον μεμβρανικό υποδοχέα των προ-οστεοκλαστών RANK και προάγει την λειτουργία των οστεοκλαστών RANKL RANK CFU-GM Prefusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast Hormones Growth Factors Cytokines In the presence of low levels of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), RANK Ligand is an essential mediator for osteoclast formation, function, and survival in both cortical and trabecular bone throughout the skeleton.1-6 The RANK Ligand polypeptide is a type II transmembrane protein found on the surface of expressing cells as well as in a proteolytically released (cleaved) soluble form.1,4 RANK Ligand is expressed (both in a transmembrane and soluble form) from the osteoblast lineage cells.1,3 Additionally, RANK Ligand is expressed in various cell types, including, but not limited to: lymphoid cells7; basal epithelial, luminal epithelial, and stromal cells from normal prostate8 and non-malignant breast tissue,9 including mammary epithelial cells10; tumor cells including breast cancer cells,9 prostate cancer cells, and subsequent bone metastases8; dendritic cells, activated T cells and B cells,11 osteoclasts, mesenchymal cells, proliferative chondrocytes, early osteocytes, and periosteal cells; and synovial tissue,12 cardiomyocytes, vascular smooth muscle cells, endothelial cells,13 and the GI tract.14 The clinical significance of these findings is unknown. RANK Ligand subsequently binds to its receptor, RANK, on immature and mature osteoclasts, which leads to maturation of prefusion osteoclasts to multinucleated osteoclasts, and finally to activated osteoclasts.1 RANK is another member of the TNF receptor family and is expressed on osteoclasts and osteoclast progenitors.11,15 In addition, RANK has been observed on cartilage cells (chondrocytes), mammary gland epithelial cells, and trophoblast cells.1,10,15 Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Fuller K, et al. J Exp Med. 1998;188:997-1001. Lacey DL, et al. Am J Pathol. 2000;157:435-448. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:3597-3602. Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495. Kong YY, et al. Nature. 1999;397:315-323. Brown JM, et al. Urology. 2001;57:611-616. Van Poznak C, et al. J Clin Pathol. 2006;59:56-63. Fata JE, et al. Cell. 2000;103:41-50. Anderson DM, et al. Nature. 1997;390:175-179. Crotti TN, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:1047-1054. Ueland T, et al. Circulation. 2005;111:2461-2468. Moschen AR, et al. Gut. 2005;54:479-487. Hsu H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:3540-3545. Activated Osteoclast Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. 49

Η Οστεοπρωτογερίνη (OPG) παράγεται από τους οστεοβλάστες, δεσμεύει τον RANKL και τον εμποδίζει να πρσδεθεί στους μεμβρανικούς υποδοχείς RANK RANKL RANK OPG CFU-GM Prefusion Osteoclast Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited The body naturally produces a protein called OPG to neutralize the effects of RANK Ligand and defend against bone loss.1,2 When RANK Ligand is bound and neutralized by OPG, osteoclasts cannot form,3,4 function,3 or survive.5 OPG, a natural endogenous inhibitor of RANK Ligand, acts as a decoy receptor by binding with RANK Ligand, thereby inhibiting osteoclastogenesis and the survival of preexisting osteoclasts.1,2,6,7 OPG, a member of the TNF receptor family, binds to RANK Ligand and neutralizes its effects, thereby inhibiting bone resorption.1,2,6,7 OPG is an important inhibitor of the terminal differentiation and function of osteoclasts.1,2,6,7 Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89:309-319. Fuller K, et al. J Exp Med. 1998;188:997-1001. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:3597-3602. Lacey DL, et al. Am J Pathol. 2000;157:435-448. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2001;16:348-360. Osteoblasts Bone Resorption Inhibited Bone Formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. 50

Αυξημένη παραγωγή RANK Ligand αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και οδηγεί σε οστεοπόρωση OPG CFU-GM Prefusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast Decreased Estrogen Leads to Increased RANK Ligand Activated Osteoclast In patients with PMO, the loss of adequate estrogen production can lead to an excess of RANK-L.1 Excess RANK Ligand can increase bone resorption and lead to osteoporosis.2 Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. 51

Το Denosumab είναι ανασυνδυασμένο ανάλογο οστεοπρωτογερίνης, δεσμεύει τον RANK Ligand και αναστέλλει τους οστεοκλάστες RANKL RANK OPG Denosumab CFU-GM Prefusion Osteoclast Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Denosumab is the first fully human monoclonal antibody in clinical development that specifically targets RANK Ligand, an essential mediator of osteoclast formation, function, and survival.1,2 Lewiecki EM. Exper Opin Biol Ther. 2006;6:1041-1050. McClung ER, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Osteoblasts Bone Resorption Inhibited Bone Formation © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. 52

Effect of Denosumab on Lumbar Spine BMD Over 24 Months Phase 3: The DEFEND Trial Placebo Denosumab 60 mg Q6M 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 * 6.5 * * Percent Change From Baseline * At all time points measured through month 24, denosumab treatment resulted in significantly greater increases in BMD at all measured sites compared with placebo (P < 0.05). At month 24, lumbar spine BMD increased by 6.5% over baseline in the denosumab group compared with a reduction of 0.6% in the placebo group. Effects of denosumab on BMD response in women in early or late menopause were similar. BMD at the lumbar spine was determined at baseline and at months 1, 6, 12, and 24 of this study (only baseline and months 12 and 24 were measured for one-third radius). Results in graph are presented as least squares means and 95% confidence (CIs) intervals based on an ANCOVA model adjusting for treatment, machine type, baseline value, baseline value-by-machine-type interaction, and strata. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157. –0.6 LS Mean and CI, *P < 0.0001 1 6 12 24 Study Month *P < 0.05 vs placebo. Data presented as least squares means, 95% confidence interval (CI). Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157. 53

Effect of Denosumab 60 mg Q6M on Total Hip BMD Over 24 Months Phase 3: The DEFEND Trial Placebo Denosumab 60 mg 1 υποδόρια ένεση κάθε 6μηνο 4 * 3.4 * 3 * 2 * Percent Change From Baseline 1 At all time points measured through month 24, denosumab treatment resulted in significantly greater increases in BMD at all measured sites compared with placebo (P < 0.05). At month 24, total hip BMD increased by 3.4% over baseline with denosumab treatment compared with a reduction of 1.1% with placebo. Effects of denosumab on BMD response in women in early or late menopause were similar. BMD at the total hip was determined at baseline and at months 1, 6, 12, and 24 of this study (only baseline and months 12 and 24 were measured for one-third radius). Results in graph are presented as least squares means and 95% CIs based on an ANCOVA model adjusting for treatment, machine type, baseline value, baseline value-by-machine-type interaction, and strata. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157. –1 –1.1 –2 1 6 12 24 Study Month *P < 0.05 vs placebo. Data presented as least square means, 95% CI. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157. 54

The Effect of Denosumab on Fracture Risks at 36 Months Phase 3: The FREEDOM Trial Placebo Denosumab 20% P = 0.01 68% P < 0.001 In the analysis of the primary endpoint, the relative risk of new vertebral fractures was 0.32 for denosumab versus placebo, representing a 68% reduction (P < 0.001).1 The percentages of new and multiple new vertebral fractures are calculated for 3702 subjects in the denosumab group and 3691 in the placebo group who underwent spinal radiography at baseline and during at least one visit after baseline. The percentage of nonvertebral, hip, and new clinical vertebral fractures are cumulative Kaplan-Meier estimates for 3902 subjects in the denosumab group and 3906 in placebo group. The hazard ratio of denosumab versus placebo was1: 0.80 for nonvertebral fractures, representing a 20% reduction (P = 0.01) 0.60 for hip fractures, representing a 40% reduction (P = 0.04) 0.31 for new clinical vertebral fractures, representing a 69% reduction (P < 0.001) 0.39 for multiple new clinical vertebral fractures, representing a 61% reduction (P < 0.001) Analysis of efficacy was based on intent-to-treat principle.1 The study was designed to maintain an overall significance level at 0.05 despite the multiple comparisons.1 Statistical significance of the primary endpoint was required before the secondary and other fracture endpoints would be analyzed.1 The absolute risk reduction was calculated based on the difference in incidence at month 36 for the primary endpoint.1 The difference in the Kaplan-Meier estimates at month 36 was used to calculate the absolute risk reduction for the secondary endpoints.1 Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [published online ahead of print August 11, 2009]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa0809493. 40% P = 0.04 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65 55

Το στρόντιο στην κλινική πράξη Το 50% είναι πραγματική αύξηση Mεταβολή από την έναρξη κατά 12.7% για την ΟΜΣΣ, 7.2% για τον αυχένα του μηριαίου, Το 50% είναι πραγματική αύξηση Meunier PJ et al, N Engl J Med 2004;350:459-68

Το στρόντιο στην κλινική πράξη Μείωση σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση σπονδυλικού κατάγματος στο 0.51 για τους πρώτους 12 μήνες και στο 0.59 για τους 36 μήνες -41% -49% Meunier PJ et al, N Engl J Med 2004;350:459-68

Το στρόντιο στην κλινική πράξη: μη σπονδυλικά κατάγματα Ασθενείς με νέο κάταγμα, συνολική επίπτωση Χρόνος σε μήνες

Στρόντιο, οστική πυκνότητα και DXA Tριετής αγωγή συσσωρεύει 30g στρόντιου στο σκελετό με πιθανό χρόνο ημισείας ζωής 30 έτη Η εικονική αύξηση της BMD θα μείνει για πάντα, οπότε στις αρχικές ερωτήσεις αξιολόγησης ενός νέου ασθενούς θα πρέπει να περιλαμβάνεται αν είχε λάβει ποτέ αγωγή με στρόντιο Blake GM and Fogelman I, J Bone Miner Res 2005; 20: 1091-94

Ανθρώπινη παραθορμόνη 1-34 και 1-84 1 10 H2N- Val Ser Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu 20 Gly Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe 30 40 50 70 60 80 - COOH

Ο τρόπος χορήγησης καθορίζει την ανταπόκριση του σκελετού στην παραθορμόνη άπαξ ημερησίως συνεχής έγχυση  RANKL  OPG  οστεοκλάστες  οστική απορρόφηση  Ca++ ορού Απόπτωση οστεοβλαστών  cbfa1 προ-ΟΒ)  αριθμός/δραστικότητα οστεοβλαστών  οστική παραγωγή  οστική μάζα/αντοχή Παραθορμόνη οστικά επενδυ-ματικά κυττάρα

Βιοψία οστού ανθρώπου με οστεοπόρωση Αρχικά, χωρίς θεραπεία Μετά από θεραπεία με hPTH(1-34)

Fracture Prevention Trial Teriparatide Increases Spine BMD Source: Fig by subgroup: Fig. ISE.2.6][mbb 7/20/01 Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206). * * * * * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) * Reviewer Memo: * % change ± SE * * In the fracture prevention trial, teriparatide treatment increased lumbar spine BMD significantly greater in both the 40‑ and 20-g treatment groups compared with placebo. Lumbar spine BMD increased significantly (P<0.001) with teriparatide treatment at each visit where it was assessed including the first visit at 3 months. At study endpoint, BMD in the 20-g group was 9% greater than placebo; BMD in the 40‑g group was 13% greater than placebo. At study endpoint, 96% of women assigned to treatment with teriparatide 20 g/day had an increase in BMD versus 57% of patients assigned to placebo. Increases in BMD were associated with teriparatide-induced, rapid increases in biochemical markers of bone formation and in bone resorption. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company * Placebo TPTD20 TPTD40 *P<0.001 vs placebo Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:28:52 PM SL39 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:30 AM SL39 Rev: 458 on: 7/2/2003 10:49:04 AM SL39 Rev: 490 on: 9/4/2003 8:15:47 AM SL7 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

Πηγή: Επίδραση της τεριπαρατίδης στον κίνδυνο πολλαπλών νέων σπονδυλικών καταγμάτων Επικύρωση: *P < 0.001 έναντι Placebo RR 0,14 (95% CI, 0,04 έως 0,47)* RR 0,23 (95% CI, 0,09 έως 0,60)* Σημείωμα στατιστικολόγων: 20% 40% Μείωση του κινδύνου 60% 77% 86% 80% 22 5 3 100% Placebo (n=448) TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) Αριθμός γυναικών που είχαν > 1 κατάγματα Η διαφάνεια τροποποιήθηκε: στις: 22/01/2002 9:49:31 μ.μ. Διαφάνεια 8 Αναθ.: 250 στις: 13.02.02 07:01:42 μμ μ.μ. Διαφάνεια 8 Αναθ.: 252 Σημείωμα:

Θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης Ραλοξι- φαίνη παραθορμόνη Κίνδυνος κατάγματος Ορμονική θεραπεία τιβολόνη Διφωσφονικά Δενοσουμάμπη Στρόντιο καλσιτονίνη 50 55 60 65 70 75 ηλικία οστεοπενία οστεοπόρωση Βαριά οστεοπόρωση στάδιο χαμηλή υψηλή T-Score -2.5 Οστική πυκνότητα