Maturity Onset Diabetes of the Young MODY

ΟΡΙΣΜΟΣ Οικογενής μορφή NIDDM Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης ΟΡΙΖΕΤΑΙ (αναθεώρηση ADA & WHO) Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου Υποκατηγορίες ανάλογα με το «υπεύθυνο» γονίδιο

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Πρώιμη έναρξη διαβήτη (<25 έτη) σε ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας NIDDM (≥ 5 έτη χωρίς ινσουλίνη ή ↑↑↑ C-πεπτιδίου υπό ινσουλίνη) Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (όμοιος φαινότυπος σε 2-3 γενεές) Σπάνια συσχέτιση με παχυσαρκία Δυσλειτουργία β-κυττάρου (φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης αλλά δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την υπεργλυκαιμία)

Γενεαλογικό δέντρο MODY

Επιπολασμός MODY Ιστορικές αναφορές < 5% του συνόλου NIDDM 1928 Commidge ( οικογ. ιστορικό, ήπιος διαβήτης σε παιδιά, μακρά επιβίωση) 1974 Tattersall (3 οικογένειες, ηλικία < 30, χωρίς ινσουλίνη ή κετοξέωση μετά 40 έτη νόσου, σπάνιες αγγειακές επιπλοκές, αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα) 1979 Fajans SS (πρώτη αναφορά του όρου MODY, Adv. Exp.Med. Biol. 1979;119:171)

Συνήθη κλινικά προφίλ Συνήθως: Σπανίως: Ήπια, ασυμπτωματική υπεργλυκαιμία νηστείας σε μη παχύσαρκα παιδιά, εφήβους, νέους ενήλικες ή δυσανεξία γλυκόζης Σπανίως: Ταχεία εξέλιξη, ανάγκη για θεραπεία

MODY vs. T2D

MODY: Γονίδια & Μεταλλάξεις

Β-κύτταρο - MODY: Γονιδιακές & Πρωτεϊνικές διαταραχές

MODY 2: Γενετική & παθοφυσιολογία Γονίδιο γλυκοκινάσης, χρωμόσωμα 7p (Froguel et al. 1992) Ήπαρ & πάγκρεας Γλυκοκινάση: «αισθητήρας» γλυκόζης του β-κυττάρου Διαταραχή φωσφορυλίωσης γλυκόζης → μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία Γλυκοκινάση: Μειωμένη αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνο (μεταγευματικά)→ υπεργλυκαιμία

MODY vs. Normal Προφίλ έκκρισης ινσουλίνης

Συγκριτικά προφίλ γλυκαιμίας: TD2 – MODY2 - Normal

MODY 2: Κλινικές εκδηλώσεις (1) > 130 μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης Ετερόζυγος μετάλλαξη: Ήπια, μη προοδευτική υπεργλυκαιμία νηστείας (110-145 mg/dl) και δυσανεξία γλυκόζης, θεραπεία με δίαιτα και άσκηση Διαβήτης κύησης στο 50% των γυναικών-φορέων <50% φορέων: έκδηλος διαβήτης (παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι) Σπάνιες αγγειακές επιπλοκές Μετάλλαξη στο έμβρυο: Μειωμένο βάρος Μετάλλαξη στη μητέρα: Έμμεση αύξηση βάρους του εμβρύου Υψηλή ουδός έκκρισης ινσουλίνης ( σε σχέση με γλυκαιμία) Β-κύτταρο: αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που περιορίζουν την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου (Sreenan et al. 1998)

MODY 2: Κλινικές εκδηλώσεις (2) Ομόζυγος μετάλλαξη Μόνιμος νεογνικός διαβήτης: Πρώιμη ινσουλινοθεραπεία

MODY 1 & 3 Γενετική & παθοφυσιολογία MODY 1:Γονίδιο HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor), χρωμόσωμα 20q (Yamagata et al. 1996) MODY 3 : Γονίδιο TCF1/HNF1α, χρωμόσωμα 12q (Vaxillaire et al. 1996) HNF4α & HNF1α: Παράγοντες στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία HNF1α (MODY3): > 150 μεταλλάξεις συχνότερος τύπος MODY σε όλους τους πληθυσμούς έκφραση στους νεφρούς: γλυκοζουρία Ιδιαίτερη ευαισθησία στην δράση των σουλφονυλουριών HNF4α (MODY1): Μόνο 13 οικογένειες παγκοσμίως Συνδέεται με μείωση επιπέδου TG, ApoA & LpA

MODY 1 & 3: Κλινικές εκδηλώσεις Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας → θεραπεία με δισκία ή ινσουλίνη (30-40%) Συχνές αγγειακές επιπλοκές (αμφιβλ/πάθεια, νεφροπάθεια)

MODY 4 Γενετική & παθοφυσιολογία Γονίδιο IPF1 (Insulin Promoter Factor), χρωμόσωμα 13q (Stoffers et al. 1997) Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία Σημαντικός ρόλος στην εμβρυϊκή δημιουργία του παγκρέατος (αγενεσία παγκρέατος σε ομοζυγώτες) Σπανιότατος τύπος MODY (1 οικογένεια παγκοσμίως)

MODY 4: Κλινικές εκδηλώσεις Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks Εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία σε σχέση με τους άλλους τύπους MODY Επιπλοκές: Άγνωστες Θεραπεία: Δισκία & ινσουλίνη

MODY 5 Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις Γονίδιο TCF2/HNF1β, χρωμόσωμα 17q (Horikawa et al. 1997) Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία Σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη του νεφρού Σπανιότατη μορφή Συνοδεύεται από ανάπτυξη κυστικών ανωμαλιών στους νεφρούς ( Hypoplastic gromerulocystic kidney disease) & διαταραχές στην διάπλαση έσω γενετικών οργάνων σε γυναίκες φορείς Θεραπεία: Ινσουλίνη Επιπλοκές: Νεφρική βλάβη

MODY 6 Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις Γονίδιο NEUROD1/BETA2, χρωμόσωμα 2q32 (Malecki et al. 1999) Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία Σπανιότατη μορφή (2 οικογένειες παγκοσμίως) Επιπλοκές: Άγνωστες Θεραπεία: Ινσουλίνη

MODY Χ ?? 15-20% (Ευρώπη) & 80% (Ιαπωνία) των ασθενών με κλινικό MODY δεν φέρουν καμία από τις γνωστές μεταλλάξεις (Fajans SS, 2000) Μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για σπάνιες συσχετίσεις MODY με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις (Waeber et al. Nat Genet 2000, Shimomura et al. Diabetes 2000, Bernassola et al. FASEB J 2002, Huopio et al. Lancet 2003, Gloyn et al. NEJM 2004, Vaxillaire et al. Diabetes 2004)