Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ – ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος

Η ΠΚΝ είναι γενετική και χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

Παθογένεια σχηματισμού κύστεων

Οι θεωρίες που σχετίζονται με την παθογένεση δημιουργίας των κύστεων είναι πολλές, όμως όλες μοιράζονται συνήθως ένα κοινό τελικό δρόμο Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

Παθογένεια σχηματισμού κύστεων Κυτταρική υπερπλασία Ογκογονίδια Αυξητικοί παράγοντες Πολυκυστίνες Μεταγραφικοί παράγοντες Κυτοκίνες Πρωτεολυτικά ένζυμα Υδατοπορίνες Εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και βασικές μεμβράνες Εξωκυττάρια ουσία Βασικές μεμβράνες Έκκριση Πολικότητα

Αύξηση μεγέθους κύστεων 1. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΟ cAMP 1.1. ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΑΔΕΝΥΛΚΥΚΛΑΣΗΣ -ADH -ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ -PGE1 ΚΑΙ PGE2 1.2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ -ΚΑΦΕΪΝΗ 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ -ΧΥΜΟΚΙΝΕΣ (PCP-1, ΟΣΤΕΟΠΟΝΤΙΝΗ) -ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ (TNF-α) -ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (EGF, TGF-α & β, AG-II) -ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΝΗ 1 και 2 -ΚΑΣΠΑΣΕΣ -ΒΙΤΑΜΙΝΗ D3

Δίαιτα

ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH (οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φώσφορο, υψηλότερη κατανάλωση Ο2 και μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2 και αυξημένη αμμωνιογένεση Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Oldrizzi et al 1985 Greta et al 1986 Alvestrand et al 1993 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 όχι όμως και σ΄ αυτούς με ΧΝΑ Locatelli et al 1991 Choukroun et al 1995 Klahr et al 1995 MDRD 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Σε ποντικούς διαπιστώθηκε ότι η υψηλή πρόσληψη λευκωμάτων (>50% από τους μάρτυρες) επιδεινώνει την ουραιμία και επιτείνει τη νεφρική βλάβη Cowley et al, Am J Kidney Dis 1996

Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP Belibi et al, JASN 2002; 13: 2723-2729 Tanner & Tanner, Am J Kidney Dis 2001; 38: 1089-1095 Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝΕ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαϊού Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP Butcher et al, J Biol Chem 1962; 237: 1244-1250

ΚΑΦΕΪΝΗ-Ι Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (βαζοπρεσσίνη, PGE2, β-διεγέρτες) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (καφεϊνη, θεοφυλλίνη) επιτείνουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, διότι αυξάνουν την συγκέντρωση του cAMP στις νεφρικές κύστεις Dousa et al 1994 Grantham et al 1997 Tanner & Tanner 2001 Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεϊνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ) Belibi et al 2002

Ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης

α-ΜΕΑ και αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων AG-II Klahr et al, JASN 1995; 5: 2037-2047 Remuzzi et al, NEJM 1998; 339: 1448-1456 Schrier et al, JASN 2002; 13: 1733-1739 van Dijk et al, NDT 2003; 18: 2314-2320 ή ασκούν μικρή ωφέλιμη επίδραση Ecder et al, JASN 2001; 21: 98-103 Marin et al, J Hypertension 2001; 19: 1871-1876

α-ΜΕΑ και αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων AG-II Ωστόσο, …..οι α-ΜΕΑ διαπιστώθηκε (σπανίως) ότι μπορεί να μειώσουν τον GFR (επηρεάζουν την αιμοδυναμική του νεφρού), με αποτέλεσμα να επιδεινώνουν τη νεφρική λειτουργία ….. γι΄ αυτό απαιτείται έλεγχος της κρεατινίνης του ορού τουλάχιστον στην αρχή χορήγησής τους σε ασθενείς με ΠΚΝΕ Sessa et al, J Nephrol 1997; 10: 295-310

Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη HALT Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT PKD) Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη Χορηγοί: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Merck Polycystic Kidney Disease Foundation Περιέλαβε: ~1200 ασθενείς με ΠΚΝΕ και (GFR>60 ml/min) ή με προχωρημένη ΧΝΑ (GFR=30-60 ml/min) Έναρξη: Ιανουάριος 2006 Τέλος: Μάρτιος 2013 Τελικό σημείο: Μεταβολή όγκου νεφρών (MRI) σε 2 και 4 χρόνια Δευτερεύοντα σημεία: Πότε θα γίνει μείωση κατά 50% του eGFR, ΤΣ ΧΝΑ (έναρξη HD), μεταμόσχευση ή θάνατος Στόχος Να απαντήσει αν η χρήση των α-ΜΕΑ από κοινού με τους αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II (τελμισαρτάνη) υπερτερεί, όσον αφορά στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης (μεταβολή όγκου νεφρών που θα εκτιμηθεί με MRI) έναντι μόνης της χρήσης α-ΜΕΑ (λισινοπρίλη)

ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥΣ ΩΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΣΕ ΠΚΝ Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Η μείωση του ενδοκυττάριου Ca++ εξ αιτίας έλλειψης της πολυκυστίνης-1 και πολυκυστίνης-2 σχετίζεται με την κυτταρική υπερπλασία της ΠΚΝΕ Nauli et al, Nat Genet 2003; 33: 129-137 Οι αναστολείς των διαύλων Ca++ επιτείνουν την επίδραση της έλλειψης των πολυκυστινών (μείωση ενδοκυττάριου Ca++) Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430 ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥΣ ΩΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΣΕ ΠΚΝ Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430

CCB Safety Study in Treatment of Hypertension of ADPKD Δεν άνοιξε για συγκέντρωση ασθενών Sponsors and Collaborators: Kyorin University (NCT00541853) Κριτήρια εισόδου: ΠΚΝΕ ΑΠ>130/85 mmHg (με καντεσαρτάνη) Ηλικία μεταξύ 20 και 60 Κρεατινίνη ορού <2 mg/dl (άνδρες) και <1,5 mg/dl (γυναίκες) Θα μελετήσει την ασφάλεια της κιλνιδιπίνης (CCB) στην ΠΚΝΕ ασθενών των οποίων η ΑΠ δεν ρυθμίζεται κάτω από 130/85 mmHg με μόνη καντεσαρτάνη (ARB) Συμμετέχοντες: 150 Έναρξη μελέτης: Δεκέμβριος 2007 Λήξη μελέτης: Νοέμβριος 2012 Κύρια σημεία: Όγκος νεφρών κάθε χρόνο (MRI) Δευτερεύοντα σημεία: Κρεατινίνη ορού, αιμοκάθαρση, ΑΕΕ Καρδιακά επεισόδια

Στατίνες

Σε 10 νορμοχοληστερινικά άτομα με ΠΚΝΕ, η θεραπεία για 4 εβδομάδες με 40 mg σιμβαστατίνης έδειξε ότι η RBF και ο GFR αυξάνουν Van Dijk et al, Nephrol Dial transplant 2001; 16: 2152-2157 Σε αρσενικούς ποντικούς (Han:SPRD) με ΠΚΝ η λοβαστατίνη μείωσε τη σοβαρότητα της νεφρικής νόσου Gile et al, Am J Kidney Dis 1995; 26: 501-507 Οι στατίνες συμβάλλουν στην θεραπεία της ΠΚΝΕ διαμέσου των αντιφλεγμονωδών και των αντιυπερπλαστικών δράσεών τους

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΚΝ ΜΕ ΛΟΒΑΣΤΑΤΙΝΗ Zafar et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F854-F859

Effect of Statin Therapy on Disease Progression in ADPKD Η μελέτη είναι ανοιχτή για τη συγκέντρωση των ασθενών της Sponsored by: University of Colorado at Denver and Health Sciences Center NCT00456365 Εκτιμήσεις έκβασης (στόχοι-παρακολούθηση): Ολικός όγκος νεφρών (σε 3 χρόνια) Μάζα αριστεράς κοιλίας (σε 3 χρόνια) Λευκωματίνη ούρων (σε 3 χρόνια) Κριτήρια εισόδου: Ηλικίες ασθενών 8-21 ετών ΠΚΝΕ Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Υπολογιζόμενοι συμμετέχοντες: 100 Έναρξη μελέτης: Νοέμβριος 2006 Υπολογιζόμενο τέλος μελέτης: Απρίλιος 2011 Φάση: ΙΙΙ Φάρμακο: Πραβαστατίνη (20 mg/ημέρα σε άτομα 8-12 ετών και 40 mg ανά ημέρα σε άτομα 13-21 ετών)

(mammalian target of Rapamycin) mTOR (mammalian target of Rapamycin)

είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης Ο mTOR είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης Hay & Sonenberg, Genes Dev 2004; 18: 1926-1945

Αυξημένη δραστηριότητα του mTOR έχει βρεθεί σε κύτταρα όγκων μοντέλων ποντικών με ελάττωμα στην τουμπερίνη Sampson et al, Am J Hum Genet 1997; 61: 843-851 Kenerson et al, Cancer 2002; 62: 5645-5650

mTOR-I Η ουρά (ενδοπλασματικό τμήμα) της πολυκυστίνης-1 αλληλεπιδρά με την tuberin (τουμπερίνη) Law, Oncol Hematol 2005; 56: 47-60 Τελικά η πολυκυστίνη-1 και η τουμπερίνη επιδρούν στον mTOR, του οποίου καταστέλλουν τη δραστηριότητα Η τουμπερίνη παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρια μεταφορά της πολυκυστίνης-1 και με τον τρόπο αυτό οδηγεί σε αδρανοποίηση του mTOR Kleymenova et al, Mol Cell 2001; 7: 823-832 Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471 Η ενεργοποίηση του mTOR συνδέεται με κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση και διαφοροποίηση Astrinidis et al, Oncogene 2002; 21: 8470-8476 Li et al, Trends Biochem Sci 2004; 29: 32-38 Inoki et al, Nat Genet 2005; 37: 19-24

mTOR-II Σε ΠΚΝ-1 mouse βρέθηκε ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των κύστεων έχουν πολύ έντονη δραστηριότητα του mTOR Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471 Έντονη δραστηριότητα του mTOR βρέθηκε και σε απώλεια της λειτουργίας των κροσσών των επιθηλιακών κυττάρων (cilia) Η πολυκυστίνη-1 πρέπει να παίζει ρόλο στην αντίληψη της ροής του υγρού των κύστεων, που γίνεται διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων Ong & Harris, Kidney Int 2005; 67: 1234-1247

Μοντέλο που δείχνει το ρόλο της ροής του διηθήματος, της ΠΚΝ-1, του mTOR και του STAT6 (ενεργοποιητής μεταγραφής) στη νεφρική βλάβη, στην αποκατάσταση και σε ΠΚΝΕ Weimbs, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1423-F1432 2007

Μοντέλο ρύθμισης του mTOR διά της ΠΚΝ-1 Φυσιολογικοί νεφροί Πολυκυστίνη-1 Πολυκυστικοί νεφροί Πολυκυστίνη-1 Ραπαμυκίνη Mostov, PNAS 2006; 103: 5247-5248

Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο mTOR Meijer et al, J Nephrol 2008; 21: 133-138 Το Ca++ ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (διαμέσου αυξητικών παραγόντων και ορμονών) Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο mTOR Torres et al, Lancet 2007; 369: 1287-1301

Ραπαμυκίνη-Ι Η ραπαμυκίνη είναι κεντρικός ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και υπερπλασίας Fingar et al 2004 Διαπιστώθηκε σε ποντικούς ότι: Μειώνει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων των κύστεων Αναστέλλει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων και την κυστογένεση Εμποδίζει την απώλεια νεφρικής λειτουργίας (καθυστερεί) Tao et al 2004 Wahl et al 2006

Ραπαμυκίνη-ΙΙ Η ραπαμυκίνη: ……. δοκιμάστηκε σε μοντέλα ποντικών με ΠΚΝ και είχε έξοχα αποτελέσματα Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471 …….. σε προχωρημένη ΠΚΝ ποντικών διέκοψε την αύξηση του μεγέθους των νεφρών και το μείωσε ……. δεν φαίνεται να επιδρά στους φυσιολογικούς νεφρούς ποντικών Η ραπαμυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, χωρίς να συνοδεύεται η χρήση αυτή από σημαντικές παρενέργειες

Nonrapamycin treatment Patient Kidney Initial renal volume, ml Final renal volume, ml Volume change, ml Volume % change Follow-up, months 1 A 1,081 639 –442 –40.9% 23   B 1,069 736 –333 –31.2% 2 C 623 535 –88 –14.1% 44 D 974 757 –217 –22.3% 3 E 1,288 937 –351 –27.3% 11 F 1,788 1,344 –444 –24.8% 4 G 1,802 1,572 –230 –12.8% 14 Averages 1,232 931 –301 24 Nonrapamycin treatment 5 M 1,621 1,406 –215 –13.3% 22 N 1,174 1,251 77 6.6% 6 O 464 459 –5 –1.1% 69 P 735 575 –160 –21.8% 7 Q 1,949 1,689 –260 20 1,189 1,076 –113 –8.6% 40 Calculated CT renal volume of native polycystic kidneys in kidney transplant patients receiving rapamycin vs. nonrapamycin immunosuppression Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning. Vehicle- and rapamycin-treated orpk-rescue (Tg737orpk/orpk;TgRsq) mutant mice were subjected to MRI scanning at day 150, day 164, and day 178. The maximum slice volume for each kidney was determined by using the analysis program OSIRIX. The outline of each kidney at each time point was traced as shown and is represented as a merged image. Note the visual increase in maximal slice volume in vehicle-treated orpk-rescue mutant mice vs. the decrease in maximal slice volume in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice over the time course of the study. Cystic structures, evident as black areas within the kidney parenchyma, are significantly fewer in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice vs. vehicle-treated orpk-rescue mutant mice. (Scale bar, 3 mm.)

Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0 Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0.2 mg/KgΒΣ/24ωρο) ή διαμέσου πόσιμου νερού περιορίζει την πρόοδο της ΠΚΝ σε διάφορα μοντέλα ποντικών (μείωσε τον όγκο των κύστεων κατά >40%) Tao et al, JASN 2005; 16: 46-51 Wash et al, NTD 2006; 21: 598-604 Mostov, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5247-5248

Clinical proof-of-concept trial to assess the therapeutic effect of sirolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: SUISSE ADPKD study Serra AL, Kistler AD, Poster D, Struker M, Wüthrich RP, Weishaupt D, Tschirch F Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα δείξουν αν η θεραπεία με sirolimus (2 mg/24h) περιορίζει αποτελεσματικά την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε ασθενείς με ΠΚΝΕ Κριτήρια εισόδου ασθενών • Ηλικία 18 - 40 ετών • GFR ≥ 70 ml/min (Cockcroft - Gault formula) • Διάγνωση ΠΚΝΕ (κριτήρια Ravine)  • Μέτρηση του όγκου των κύστεων με MRI (MRI ογκομέτρηση) Αρχικά σημεία Μεταβολή όγκου νεφρών σε 2 χρόνια (MRI) n=100 ασθενείς Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες: ΟΜΩΣ ….το φάρμακο είναι ανοσοκατασταλτικό και αυτό εγείρει ερωτηματικά αν τελικά σε άτομα κατά τα άλλα υγιή θα έπρεπε να δίδεται, αν και σε επιθηλιακά κύτταρα από κύστεις ΠΚΝΕ δεν ήταν τοξικό Elberg et al, Am J Pharmacol Toxicol 2006; 1: 79-82 Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες: Αύξηση κινδύνου για λοιμώξεις Υπέρταση Λευκωματουρία Υπερλιπιδαιμία Kuypes, Drug Saf 2005; 28: 153-181

Η μελέτη δεν είναι έτοιμη για συγκέντρωση των ασθενών της Pilot study of Rapamycin as treatment for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) Η μελέτη δεν είναι έτοιμη για συγκέντρωση των ασθενών της Verified by the Cleveland Clinic, January 2006 (NCT00286156) Να εκτιμήσει αν η ραπαμυκίνη έχει αντι-υπερπλαστικές, αντι-αγγειογενητικές ιδιότητες σε ασθενείς με ΠΚΝΕ ΣΤΟΧΟΣ Συμμετέχοντες: Ασθενείς με ΠΚΝΕ (n=45) Ηλικίας: 18-75 ετών Ομάδα Ι: GFR >60 ml/min Ομάδα ΙΙ: GFR=25-59 ml/min Δοσολογία : Χαμηλή δόση: Ραπαμυκίνη αίματος 2 ή 5 ng/ml Υψηλή δόση: Ραπαμυκίνη αίματος 5 ή 8 ng/ml Κύρια σημεία: Μεταβολή GFR από την αρχική τιμή σε 12 μήνες Δευτερεύοντα σημεία: Όγκος νεφρών (3D-CT) σε 12 μήνες Παρενέργειες

Η μελέτη είναι στη φάση συγκέντρωσης των ασθενών της Sirolimus treatment in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: renal efficacy and safety (SIRENA) Η μελέτη είναι στη φάση συγκέντρωσης των ασθενών της Verified by Mario Negri Institute for Pharmacology Research (NCT00491517) Συμμετέχοντες: Ασθενείς με ΠΚΝΕ (n=16) Ηλικίας: 18-80 ετών GFR>40 ml/min/1,73 m2 (MDRD) Λεύκωμα ούρων 24/ώρου<0,5 gr Έναρξη μελέτης: Μάρτιος 2007 Τέλος μελέτης: Δεκέμβριος 2009 Κύρια σημεία: Όγκος νεφρών (CT) μετά 6 μήνες Δευτερεύοντα σημεία: Όγκος νεφρικών κύστεων, όγκος νεφρικού παρεγχύματος (μετά 6 μήνες) Παρενέργειες

Το everolimus (Certican) που είναι ένα μακρολίδιο, συνδεόμενο με την ενδοκυττάρια πρωτεΐνη FKBP, αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR Dumont & Su, Life Sci 1996; 58: 373-395

Συμπέρασμα: ….θεραπεία με Everolimus για 5 βδομάδες στα ποντίκια (Han:SPRD) με ΠΚΝ (επίπεδα everolimus στο αίμα 5-7 μg/l) προκάλεσε σημαντική μείωση του όγκου των νεφρών και των κύστεων (περίπου κατά 50% και 40% αντίστοιχα) Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259 Everolimus retards cyst growth and preserves kidney function in a rodent model for polycystic kidney disease Wu M, Wahl PR, Le Hir M, Wackerle-Men Y, Wutchrich RP, Serra LA Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259

ΟΜΩΣ …..θεραπεία με everolimus προκαλεί ελαφρά μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε φυσιολογικά ποντίκια (θεωρήθηκε ότι το φάρμακο προκαλεί σπειραματική βλάβη και επιδεινώνει την αναγέννηση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις) Daniel et al, Exp Nephrol 2000; 8: 52-62 Stallone et al, JASN 2004; 15: 228-233 Loverre et al, JASN 2004; 15: 2675-2686 …..υψηλές δόσεις everolimus (3 mg/KgΒΣ/24ωρο) σε αντίθεση με τις χαμηλές (0,3 mg/KgΒΣ/24ωρο) επιδεινώνουν την σπειραματική βλάβη, κάτι που δείχνει ότι το φάρμακο μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία δοσοεξαρτώμενα Daniel et al, Am J Transplant 2005; 5: 2849-2861

Η μελέτη είναι στη φάση συγκέντρωσης των ασθενών της Efficacy, Safety and Tolerability of Everolimus in Preventing End-Stage Renal Disease in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Η μελέτη είναι στη φάση συγκέντρωσης των ασθενών της Verified by Novartis, December 2008 (NCT00414440) ΣΚΟΠΟΣ ….. θα προσπαθήσει να δει αν το everolimus (RAD001) είναι αποτελεσματικό στην παρεμπόδιση σχηματισμού των κύστεων, αν εμποδίζει την αύξηση του μεγέθους των νεφρών ασθενών με ΠΚΝΕ και αν η δόση των 5 mg/ημέρα ως μονοθεραπεία είναι ασφαλής και καλά ανεκτή Υπολογιζόμενοι συμμετέχοντες: 400 Έναρξη μελέτης: Δεκέμβριος 2006 Εκτιμώμενο τέλος μελέτης: Δεκέμβριος 2009 Νόσος Παρέμβαση Φάση ΠΚΝΕ Drug: RAD001 εικονικό Drug: RAD001 Φάση III

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (Ι) Υπάρχει διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών Martinez-Maldonado et al, Kidney Int 1972; 2: 107-113 D’Angelo et al, Clin Nephrol 1975; 3: 99-105 Preuss et al, Nephron 1979; 24: 198-204 Το 60% των παιδιών με ΠΚΝ δεν συμπυκνώνουν τα ούρα μετά από χορήγηση dDAVP Kaariainen et al, Pediatr Nephrol 1988; 2: 296-302 Στην ΠΚΝ τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος είναι αυξημένα Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: 309-318 Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364 Πιθανά υπάρχει διαταραχή (up-regulation) της υδατοπορίνης-2 στον άπω νεφρώνα Cattone et al, Nature Med 2004; 9: 1323-1326

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (ΙΙ) Τα αυξημένα επίπεδα βαζοπρεσσίνης στο πλάσμα ασθενών με ΠΚΝ ίσως αποτελούν απόδειξη της προσπάθειας του οργανισμού για αντιρρόπηση της μειωμένης συμπυκνωτικής ικανότητα των νεφρών κι αυτό μπορεί να ευθύνεται για τη δημιουργία κύστεων, υπέρτασης και ΧΝΑ Michalski et al, Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 329-343 Danielsen et al, Acta Med Scand 1986; 219: 399-405 Η βαζοπρεσσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης, (αυξάνει τη σύνθεση του ενδοκυττάριου cAMP) και μειώνει την απελευθέρωση του Ca++ από τις ενδοκυττάριες αποθήκες του (εκδοπλασματικό δίκτυο κ.ά) Birnbaumer, Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 406-410

Αναστολείς των V2 υποδοχέων της ADH (Vaptans)

Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ.ά) μειώνουν έντονα τη συσσώρευση του cAMP, την πρόοδο της νεφρικής βλάβης σε ΠΚΝ και υποστρέφουν υπάρχουσα βλάβη Yamamura et al, J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 860-867 Morin et al, FEBS Lett 1998; 441: 470-475 Gattone et al, Nat Med 2003; 9: 1323-1326

Άλλα προβλήματα: Υποδοχείς V2 υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια Ένα πρόβλημα είναι το πότε πρέπει να δίδονται τα φάρματα αυτά σε ΠΚΝ (CRISP Study) Chapman et al, Kidney Int 2003; 64: 1035-1045 Άλλα προβλήματα: Υποδοχείς V2 υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια Δεν υπάρχουν υποδοχείς V2 στο ήπαρ Wang et al, Nat Med 2004; 10: 363-364

Η μελέτη TEMPO ¾ είναι σε φάση ΙΙΙ και IV Πρώτο τελικό σημείο της είναι ο ολικός όγκος των κύστεων μετά 3 χρόνια χρήσης του φαρμάκου Meijer et al, J Nephrol 2008; 21: 133-138

Σωματοστατίνη Αναστέλλει την παραγωγή cAMP Torres, Kidney Int 2005; 68: 2405-2418 Σωματοστατίνη

Ολοκληρώθηκε η ένταξη ασθενών Lanreotide as Treatment of Polycystic Livers (LOCKCYST) Ολοκληρώθηκε η ένταξη ασθενών Sponsors and Collaborators: Radboud University Ipsen (NCT00565097) Φάση: ΙΙ, ΙΙΙ Συμμετέχοντες: Πολυκυστικό ήπαρ και πολυκυστικοί νεφροί Ηλικίας: 18-88 ετών Συμμετέχοντες: 38 Έναρξη: 2007 Πολλαπλές κύστεις Συνεργάσιμος ασθενής Κύρια σημεία: Μείωση ολικού όγκου ήπατος (CT) σε 6 μήνες Δευτερεύοντα σημεία: Μείωση όγκου ήπατος και μεμονωμένων κύστεων (CT) σε 6 μήνες Μεταβολή όγκου νεφρών και μεμονωμένων κύστεων (CT) σε 6 μήνες

Octreotide in Severe Polycystic Liver Disease Η μελέτη είναι σε φάση συγκέντρωσης των ασθενών της Sponsors and Collaborators: Mayo Clinic (Novartis NCT00426153) Φάση: ΙΙ, ΙΙΙ Το φάρμακο θα χορηγείται ανά μήνα Η MRI θα γίνει σε 12 μήνες και 2 χρόνια Οι ασθενείς θα επανεκτιμώνται κάθε 16 βδομάδες για την ασφάλεια του φάρμακου και κάθε 12 μήνες για την αποτελεσματικότητά του Σε 12 μήνες οι ασθενείς του εικονικού φαρμάκου έδειξαν σημαντική πρόοδο της νόσου (αύξηση >2% του όγκου των κύστεων) Συμμετέχοντες: 48 (ηλικίας 18-80 ετών) Έναρξη: Ιανουάριος 2007 Κριτήρια: Διαγνωσμένο ΠΚ ήπαρ με ΠΚΝΕ Σοβαρή ΠΚ νόσος ήπατος (όγκος ήπατος >4L) ή συμπτωματικοί Μη υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση Κύρια σημεία: % μεταβολή όγκου ήπατος (MRI) Δευτερεύοντα σημεία: Ποσοστό μεταβολής ήπατος, όγκου νεφρών, όγκου νεφρικών κύστεων (MRI) Παρενέργειες Μεταβολές της ποιότητας ζωής

Η μελέτη είναι ανοιχτή για συγκέντρωση ασθενών Somatostatin in Polycystic Kidney: a Long-Term Three Year Follow up Study Η μελέτη είναι ανοιχτή για συγκέντρωση ασθενών Sponsored by: Mario Negri Institute for Pharmacological Research NCT00309283 Φάση ΙΙΙ Κριτήρια εισόδου: Κλινική και ECHO διάγνωση ΠΚΝΕ GFR>40 ml/min Προέλευση ασθενών (Ιταλία, 3 νοσοκομεία) Συμμετέχοντες: 66 (18-75 ετών) Έναρξη μελέτης: 2006 Τέλος μελέτης: 2010 Κύρια σημεία: Μεταβολή του όγκου των νεφρών σε 1 και 3 χρόνια (MRI με γαδολίνιο)

Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Emodin ….. είναι αποτελεσματική σε πειραματικά μοντέλα ΠΚΝ Leuoenroth & Grews, Chem Biol 2005; 12: 1259-1268 Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Emodin ….. αποκαθιστά τα ενδοκυττάρια επίπεδα Ca++ και έτσι διακόπτει την κυτταρική υπερπλασία που γίνεται διαμέσου αναστολής δράσης του cAMP Leuoenroth et al, PNAS 2007; 104: 4389-4394

Εικόνα 1: Φυτό τριπτολίδη που αναπτύσσεται στην Κίνα

Σε μοντέλο ΠΚΝ mouse μειώνει το σχηματισμό των κύστεων Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Είναι κινέζικο φυτό (χρησιμοποιείται και ως τσάι) που θεωρείται εδώ και αιώνες ως θεραπευτικό (εναλλακτικές θεραπείες) για καρκίνο, φλεγμονές και αυτοάνοσα νοσήματα Αναχαιτίζει την κυτταρική αύξηση σε ορισμένους τύπους κυττάρων και πιστεύουν ότι «αυτό θα είναι μία νέα θεραπεία στην ΠΚΝΕ» Σε μοντέλο ΠΚΝ mouse μειώνει το σχηματισμό των κύστεων

Nanjing University School of Medicine (NCT00801268) (Κίνα) Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Randomized Clinical Trial of Triptolide Woldifii for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Nanjing University School of Medicine (NCT00801268) (Κίνα) Έναρξη Νοέμβριος 2008 – Τελευταία ημερομηνία παρακολούθησης Ιούνιος 2011 Κριτήρια εισαγωγής: Βεβαία νόσος ΠΚΝΕ eGFR>30 ml/min Εθνικότητα: Κινέζοι (n=150) Φύλο: (και τα δύο) Ηλικίες: 15-70 έτη Κύρια σημεία: Εκτίμηση μεγέθους νεφρών (MRI) και eGFR (ανά 3-6) μήνες Δευτερεύοντα σημεία: ΤΣ ΧΝΑ

Άλλοι ανταγωνιστές του cAMP

Αναστολείς των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης και αναστολείς έκκρισης πρωτονίων: Μειώνουν την έκκριση σεκρετίνης, η οποία ευθύνεται για την παραγωγή του cAMP

Μηχανισμοί αναστολέων έκκρισης CI- (αναστολείς CFTR) (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

Η αύξηση του μεγέθους των κύστεων στην ΠΚΝΕ χρειάζεται δύο δεδομένα που επιτυγχάνονται διαμέσου του cAMP: Κυτταρική υπερπλασία (το cAMP διεγείρει την οδό Ras/mitogen-activated protein kinase) [MARK] και Έκκριση υγρού το οποίο γεμίζει τις κύστεις διαμέσου ενεργοποίησης του CFTR Calvet, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1205-1211

Τα κανάλια CI- που σχετίζονται με τον CFTR υπάρχουν στην ελεύθερη επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων της ΠΚΝΕ και μάλλον πρέπει να παίζουν ρόλο στην παθογένεια σχηματισμού των κύστεων Hanaoka et al, AJP – Cell Physiology 1996; 270: C289-C299

Ο CFTR είναι ένα κανάλι που εξαρτάται από το cAMP και είναι ο κύριος δρόμος εισόδου του CI- στις μεγεθυνόμενες κύστεις Hanaoka & Guggino JASN 2000 Οι αναστολείς του CFTR, περιλαμβανομένου και του CFTRinh-172 (thiazolidinone) περιορίζουν το σχηματισμό και την αύξηση του μεγέθους των κύστεων, δίδοντας την αίσθηση ότι μπορεί να είναι μία αξιόπιστη θεραπεία της ΠΚΝΕ Li et al, Kidney Int 2004 Sheppard, J Gen Physiol 2004 Yang et al, JASN 2008

Li H, Findlay IA, Sheppard DN The relationship between cell proliferation, Cl- secretion, and renal cyst growth: A study using CFTR inhibitors Li H, Findlay IA, Sheppard DN Kidney Int 2004; 66: 1926-1938 Οι αναστολείς του CFTR αναστέλλουν την αύξηση του μεγέθους των κύστεων, κυρίως διαμέσου αναστολής της διεπιθηλιακής έκκρισης του CI- και όχι με επίδραση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Αναστολέας CFRT

Μελέτες με αναστολείς του CFTR CFTRinh-172 (thiazolidinone): Επιβραδύνει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε κυτταροκαλλιέργειες μοντέλου ΠΚΝ Li et al, Kidney Int 2004; 66: 1926-1938 Θεραπεία ποντικών για 7 ημέρες με thiazolidinone (CFTR αναστολέας) επιβραδύνει σημαντικά την αύξηση του μεγέθους των νεφρών και του μεγέθους των κύστεων (κατά 80%) και βοηθά στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας Yang et al, JASN 2008; 19: 1300-1310 Χρειάζονται κι άλλες προ-κλινικές μελέτες με αναστολείς του CFTR, για να καταδειχθεί αν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία στην ΠΚΝ των ανθρώπων Yang et al, JASN 2008; 19: 1300-1310

Ετανερσέπτη (Enbrel 25 mg) (Wyeth Hellas) Αναστολέας (υποδοχέας) του TNF-α

Ετανερσέπτη (enbrel 25 mg) (Wyeth Hellas) Η ετανερσέπτη παρασκευάζεται με τεχνολογία ανασυνδυασμού DNA. Έχει 934 αμινοξέα και ΜΒ=150 kD Χρησιμοποιείται στη ρευματοειδή και την ψωριασική αρθρίτιδα και στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Χορηγείται υποδόρια (25x2 ή 50x1/εβδομάδα) Προσοχή σε: Λοιμώξεις ενεργείς

Ετανερσέπτη (enbrel 25 mg) (Wyeth Hellas) Ο TNF-α διαπιστώθηκε ότι υπάρχει στο υγρό των κύστεων της ΠΚΝΕ και ευθύνεται για διάσπαση της εντόπισης της πολυκυστίνης-2 στη μεμβράνη του πλάσματος και ειδικότερα στους κροσσούς των επιθηλιακών κυττάρων Η θεραπεία εμβρυϊκών νεφρών ποντικών (καλλιέργειες) με TNF-α προκαλεί τη δημιουργία κύστεων και η επίδραση αυτή επιτείνεται σε νεφρούς PKD2 (+/-) Αντίθετα η θεραπεία των ποντικών PKD2 (+/-) με αναστολέα του TNF-α (ετανερσέπτη) εμποδίζει το σχηματισμό των κύστεων Li et al, Nat Med 2008; 14: 863-868 Αν αυτά είναι σωστά πρέπει να θεραπεύουμε επιθετικά τις λοιμώξεις και φλεγμονώδεις νόσους των ασθενών με ΠΚΝΕ και να θεωρούμε ότι ο δρόμος του TNF-α είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος στην αναστολή εξέλιξης και προόδου της ΠΝΝΕ Pirson, NDT 2008; 23: 3773-3775

Νερό

…διότι η μείωση των επιπέδων της ADH με αύξηση της πρόσληψης νερού μειώνει τον αριθμό των V2 υποδοχέων και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΠΚΝ σε ποντικούς Nagao et al, JASN 2006; 17: 2220-2227 Οι άνθρωποι περιέχουν πάνω από 50% του βάρους τους σε νερό κι όμως πεθαίνουν αν για λίγες ημέρες δεν προσλάβουν νερό Όταν η καρδιά ανεπαρκεί πνιγόμαστε από το πολύ νερό …..τώρα λέγεται ότι το πολύ νερό θεραπεύει κληρονομικά νοσήματα (ΠΚΝΕ) Grantham, JASN 2008; 19: 1-2 …. όμως χρειάζονται μελέτες control για να μάθουμε την ποσότητα του «νερού που θεραπεύει» και η οποία θα είναι σωστό να δίδεται σε ασθενείς με ΠΚΝΕ Grantham, JASN 2008; 19: 1-2

Water as Therapy in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Η μελέτη είναι ανοιχτή για συγκέντρωση ασθενών Sponsored by: University of Kansas (NCT00759369) Χορήγηση νερού σε 12-16 ίσες δόσεις ανά ημέρα και έλεγχος της ΩΠ των ούρων (<~285 mOsm/Kg) Συμμετέχοντες: 10 Έναρξη μελέτης: Σεπτέμβριος 2008 Υπολογιζόμενο τέλος: Απρίλιος 2010 Κριτήρια συμμετοχής: Ηλικία 18-50 Βέβαιη διάγνωση ΠΚΝΕ (CT, MRI) Φυσιολογική κρεατινίνη ορού Καλή γενική κατάσταση Ρυθμισμένη ΑΠ (< 140/90 mmHg) Απουσία δυσουρίας, μειωμένης ροής ούρων

Ερωτήματα . . . . .

Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τα φάρμακα πρόληψης της εξέλιξης της ΠΚΝΕ; Θα πρέπει μόνο οι ασθενείς που έχουν ταχεία επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας να λάβουν θεραπεία; Όταν αρχίζει η αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με ΠΚΝΕ έχει χαθεί συνήθως το 50% της νεφρικής λειτουργίας και στη συνέχεια μειώνεται με ρυθμό 5 ml/min/έτος και φθάνει σε ΤΣ σε 10 χρόνια. Στη φάση αυτή (50% απώλειας) θα μπορούσε να βοηθήσει το φάρμακο; Walz, NDT 2006; 21: 1752-1757 Σε ποια ηλικία ή σε ποιο στάδιο της νόσου θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία; Η θεραπεία που θα δοθεί θα είναι δια βίου ή θα πρέπει να δίδεται για ένα μικρό χρονικό διάστημα;

2. Θα είναι τα φάρμακα αυτά αποτελεσματικά, τόσο στην ΠΚΝ1, όσο και στην ΠΚΝ2 (δηλαδή και στους δύο τύπους της νόσου); 3. Ποιος θα είναι ο καλύτερος συνδυασμός για αντιμετώπιση των συστηματικών κλινικών εκδηλώσεων της νόσου;

4. Μπορεί οι ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων να χάσουν την 5. Μπορεί η τοξικότητα μερικών από τα φάρμακα αυτά να θεωρηθεί σε νέους ασθενείς αοριστία ή κάτι που πρέπει να ερευνηθεί;

Δοσολογία, μεσοδιαστήματα χορήγησης 6. Η δόση των αναστολέων του mTOR και των V2 υποδοχέων της ADH είναι διαφορετική για την μεταμόσχευση και την καρδιακή ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σχέση με την ΠΚΝΕ, όπως και τα μεσοδιαστήματα χορήγησής τους Χρειάζονται δηλαδή μελέτες σε πειραματόζωα για να διαπιστωθεί η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση γενικά. Πρέπει να γίνει αυτό έτσι ή όχι; Walz, NDT 2006; 21: 1752-1757 Η απάντηση είναι δύσκολη, αφού χιλιάδες άνθρωποι περιμένουν τα φάρμακα αυτά για να θεραπευθούν (ή να καταλήξουν σε ΤΣ ΧΝΑ)

Σας ευχαριστώ