Τύποι κληρονομικότητας Κεφάλαιο 6 Τύποι κληρονομικότητας

6.1

6.1 Γενεαλογικά δέντρα - Prions - AY κληρονομικότητα

Καλή γνώση του οικογενειακού ιστορικού Προκειμένου ν' αναλύσουμε τη γενετική ενός ορισμένου χαρακτήρα στον άνθρωπο, είναι χρήσιμο να μελετήσουμε πρώτα τον τρόπο με το οποίο αυτός κληρονομείται από γενεά σε γενεά. Επίσης εάν ο χαρακτήρας αυτός ευθύνεται για τη δημιουργία μιας ασθένειας είναι χρήσιμο να μελετήσουμε την εμφάνιση της ασθένειας και στους συγγενείς των προσβεβλημένων ατόμων. Εν τούτοις, οι ασθένειες που κληρονομούνται με απλό τρόπο είναι πολύ σπάνιες. Οι περισσότερες οικογενείς ασθένειες δεν ακολουθούν έναν απλό τύπο κληρονομικότητας.

Λόγοι για τους οποίους είναι ανάγκη να μελετήσουμε την κληρονομικότητα ενός χαρακτήρα μέσα σε μια οικογένεια. Τα στοιχεία που θα αποκαλυφθούν θα βοηθήσουν προκειμένου να δώσει κανείς συμβουλή στα μέλη μιας οικογένειας για τον κίνδυνο επανεμφάνισης της ασθένειας στις επόμενες γενεές. Τέλος, το οικογενειακό ιστορικό θα βοηθήσει συχνά σε μια σωστή διάγνωση. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι το εξής: Ένας παθολόγος καλείται να εξετάσει ένα παιδί το οποίο έχει εμφανίσει πολλαπλά κατάγματα ύστερα από ένα ασήμαντο χτύπημα. Κατά την εξέταση θα πρέπει ο παθολόγος να ερευνήσει κατά πόσον το ίδιο φαινόμενο έχει ξαναεμφανιστεί στην οικογένεια. Εάν υπάρχει θετικό ιστορικό μέσα στην οικογένεια δηλαδή, πολλοί συγγενείς έχουν εμφανίσει το ίδιο φαινόμενο, τότε ο παθολόγος πιθανόν να διαγνώσει ατελή οστεογένεση, μια κληρονομική ασθένεια που η γνώση του οικογενειακού ιστορικού βοηθάει σημαντικά στη σωστή διάγνωση.

Σχεδιασμός γενεαλογικού δέντρου Ο σχεδιασμός του γενεαλογικού δένδρου αρχίζει από το άτομο που εμφανίζει την ασθένεια. Το άτομο αυτό ονομάζεται περίπτωση δείκτης (proband) ή προτιθέμενος (propositus). Η θέση του ατόμου αυτού στο γενεαλογικό δένδρο σημειώνεται με ένα βέλος. Το επόμενο στάδιο είναι να εξετάσουμε εάν έχουν προσβληθεί από την ίδια ασθένεια οι αδελφοί ή αδελφές του ατόμου αυτού. Στη συνέχεια κάνουμε το ίδιο για όλους τους συγγενείς, τη μητέρα ή τον πατέρα του .

Σχεδιασμός γενεαλογικού δέντρου Ο χαρακτήρας που κληρονομείται με ένα γονίδιο που βρίσκεται οι αυτοσωμικό χρωμόσωμα κληρονομείται ως αυτοσωμικός χαρακτήρας που μπορεί να είναι επικρατής ή υπολειπόμενος. Ο χαρακτήρας που κληρονομείται με γονίδιο που βρίσκεται σε ένα από τα Χ ή Υ χρωμοσώματα ονομάζεται φυλοσύνδετος και μπορεί να είναι επίσης επικρατής ή υπολειπόμενος. Γενικά, οι αυτοσωμικές επικρατείς διαταραχές έχουν συχνότητα 7 στις 1.000 γεννήσεις ενώ οι αυτοσωμικές υπολειπόμενες 2.5 στις 1.000 γεννήσεις. Μερικές από αυτές θα εμφανιστούν στη γέννηση, ενώ άλλες θα εκδηλωθούν πολύ αργότερα στην ενήλικη ζωή.

Αυτοσωμική Επικρατής κληρονομικότητα (ΑΕ) Επικρατής χαρακτήρας είναι αυτός που εκδηλώνεται τουλάχιστον στην ετερόζυγη κατάσταση. Αυτό σημαίνει ότι ένα ετερόζυγο άτομο που έχει ένα αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα εμφανίζει τόσο το ανώμαλο γονίδιο ή αλληλόμορφο που προκαλεί την ασθένεια όσο και το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Αυτό ισχύει για σπάνιους χαρακτήρες, αλλά αν το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο έχει μεγάλη συχνότητα εμφάνισης, τότε μερικά προσβεβλημένα άτομα μπορεί να είναι ομόζυγα για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο.

Χαρακτηρισικά ΑΕ κληρονόμησης: 1. Η πιθανότητα κληρονόμησης ενός επικρατούς γονιδίου είναι 50%. 2. Η επικρατής αυτοσωμική κληρονομικότητα προσβάλλει τόσο τα αρσενικά όσο και τα θηλυκά άτομα (αφού είναι αυτοσωμική) 3. Η επικρατής αυτοσωμική κληρονομικότητα είναι κάθετη, δηλαδή η ασθένεια μεταφέρεται από τη μια γενεά στην άλλη με κατακόρυφο τρόπο. 4. Προσβάλλονται τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες και μπορούν να μεταδώσουν το χαρακτήρα με ίση πιθανότητα. Κάθε προσβεβλημένο άτομο έχει έναν ασθενή γονέα.

ΑΕ κληρονόμηση

Σε ποιές περιπτώσεις έχουμε κληρονόμηση μιας νόσου από μη προσβεβλημένους γονείς ; Υπολειπόμενος τύπος κληρονόμησης . Το γονίδιο «κρύβεται» σε μερικές γενιές και εμφανίζεται ξαφνικά. Οι γονείς συχνά μένουν έκπληκτοι από την εμφάνιση της νόσου και τις περισσότερες φορές δεν γνώριζαν για την ύπαρξη του υποτελούς γονιδίου στην οικογένειά τους. Επικρατής κληρονόμηση: Αν υπάρχει μη αναγνωρισμένη πατρότητα Αν ο ένας από τους γονείς να έχει προσβληθεί ήπια χωρίς να έχει γίνει διάγνωση (δεν υπάρχει Μερικές φορές η διαταραχή μπορεί να εμφανιστεί ξαφνικά σε μια γενεά χωρίς να έχει εμφανιστεί προηγουμένως καθόλου στην οικογένεια. (Νέες μεταλλάξεις)

Διεισδυτικότητα

Νέες μεταλλάξεις Υπάρχουν κληρονομικές νόσοι με γνωστά χαρακτηριστικά και συμπτώματα οι οποίες συντηρούνται στον πληθυσμό κυρίως από τυχαίες μεταλλάξεις.

Νέες μεταλλάξεις Ατελη οστεογένεση : τα γονίδια του κολλαγόνου είναι πάρα πολλά και επομένως είναι πιθανό να συμβεί μετάλλαξη σε κάποιο από αυτά. Ακόμη τα προιόντα των γονιδίων του κολλαγόνου συμμετέχουν σε δομικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους και συμβάλλουν στην σταθερότητα των οστών. Σε πολλές περιπτώσεις ατελούς οστεογένεσης υπάρχουν και άλλα άτομα στην ίδια οικογένεια με την ασθένεια αλλά το συνηθέστερο είναι να εμφανίζεται πρώτη φορά και να είναι αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης. Το ίδιο ισχύει για την αχονδροπλασία, που είναι μια μορφή νανισμού

Φαινόμενο πρωτεϊνικής αυτοκτονίας Η πρωτεϊνική αυτοκτονία είναι μια θεωρία ερμηνείας των επικρατών μεταλλάξεων. Όταν δηλαδή έχουμε μετάλλαξη σε γονίδιο που συμμετέχει δομικές αλληλεπιδράσεις (πχ να είναι μονομερές μιας πολυμερούς πρωτεΐνης) τότε αρκεί ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο για να προξενήσει βλάβη σε όλα τα πολυμερή που συμμετέχει. Έτσι δεν χρειάζεται να μεταλλαχτούν και τα δυο αλληλόμορφα για να εκδηλωθεί η νόσος.(Επικρατές πρότυπο)

Υπολειπόμενες μεταλλαγές Σε αντίθεση με την πρωτεϊνική αυτοκτονία οι μεταλλαγές που αφορούν ένζυμα είναι συνήθως υπολοπόμενες. Τι ακριβώς σημαίνει αυτό ; Αν ένα από τα δυο αλληλόμορφα ενός ενζύμου εκφράζει μη λειτουργικό ένζυμο τότε η εργασία του απλά αναπληρώνεται από το φυσιολογικό ένζυμο του δεύτερου αλληλομόρφου. Δεν έχουμε δηλαδή δομική αλληλεπίδραση των δυο προϊόντων των δυο αλληλομόρφων. Εξαίρεση αποτελούν τα σύμπλοκα ένζυμα οπου μπορεί να υπάρξει αλληλεπίδραση των προϊόντων από δύο αλληλόμορφα.

Επίδραση του φύλου Μερικοί αυτοσωμικοί χαρακτήρες εκφράζονται πιο συχνά στο ένα φύλο από ότι στο άλλο. Αυτό αναφέρεται ως επίδραση του φύλου. Περιορισμός του φύλου Στην ακραία περίπτωση που η ασθένεια εμφανίζεται μόνο στο ένα φύλο, τότε αυτό αναφέρεται ως ασθένεια περιορισμού του φύλου πχ η ποδάγρα στις γυναίκες και η φαλάκρα στους άντρες.

Γονιδιακή αποτύπωση Είναι γνωστό ότι η έκφραση ορισμένων γενετικών διαταραχών εξαρτάται από το εάν ένα άτομο κληρονόμησε τη διαταραχή από τον πατέρα του ή τη μητέρα του. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται γονιδιακή αποτύπωση. Η χορεία του Huntington π.χ., εκδηλώνεται σε νεαρότερη ηλικία εάν το γονίδιο κληρονομείται από τον πατέρα, ενώ στη μυϊκή δυστροφία συμβαίνει το αντίθετο. Η βαριά μορφή της ασθένειας δημιουργείται όταν το γονίδιο προέρχεται από τη μητέρα.

Γονιδιακή αποτύπωση Γονιδιακή αποτύπωση, έχει παρατηρηθεί : 1. σε διάφορες αυτοσωμικές επικρατείς μεταλλάξεις 2. σε ορισμένες χρωμοσωμικές ατυπίες. Στο σύνδρομο του εύθραυστου Χ, π.χ., μια γυναίκα που κληρονόμησε το γονίδιο από τη μητέρα της παρουσίασε εντονότερα ψυχολογικά προβλήματα από άλλο άτομο που κληρονόμησε το γονίδιο από τον πατέρα του. Η εξήγηση δεν είναι ακόμη σαφής, αλλά είναι πιθανόν οι διαφορές αυτές να προέρχονται από το διαφορετικό βαθμό μεθυλίωσης του DNA των πατρικών και μητρικών γεννητικών κυττάρων.

Μοριακή βάση γονιδιακής αποτύπωσης Η μεθυλίωση ενός γονιδίου μπορεί είτε να ενεργοποιεί είτε να καταστέλλει την δράση του γονιδίου. Κατά τον σχηματισμό ωαρίων μεθυλιώνονται συγκεκριμένα γονίδια τα οποία στην πλειονότητά τους είναι διαφορετικά από τα γονίδια που μεθυλιώνονται κατά την σπερματογένεση. Η μεθυλίωση αυτή κληρονομείται και στα εμβρυικά κύτταρα. Επομένως, για μερικά ζεύγη γονιδίων, τα εμβρυικά κύτταρα «θυμούνται» το κατά πόσο ένα αλληλόμορφο είναι μητρικό ή πατρικό. Η μνήμη αυτή πρακτικά σημαίνει την διαφορετική ενεργότητα εις βάρος είτε το πατρικού είτε του μητρικού γονιδίου. Έτσι μερικές νόσοι εκδηλώνονται πιο έντονα αν το ελαττωματικό γονίδιο κληρονομείται από την μητέρα ή από τον πατέρα

Επιγενετικά φαινόμενα Τα επιγενετικά φαινόμενα είναι αλλαγές του φαινοτύπου που αν και κληρονομούνται δεν οφείλονται σε αλλαγές στην αλληλουχία του DNA. Τα επιγενετικά φαινόμενα χωρίζονται σε δυο κατηγορίες : 1. Αλλαγή στην κατάσταση (πχ της μεθυλίωσης) του DNA η οποία όμως κληρονομείται στα θυγατρικά κύτταρα. 2. Αλλαγή μιας πρωτεΐνης σε μια νέα κατάσταση. Η νέα αυτή κατάσταση της πρωτείνης μπορεί να είναι επιβλαβής και να επιβάλλεται από τις "παλιές" πρωτεΐνες σε όλες τις νεοσυντιθέμενες πρωτεΐνες χωρίς να βρίσκεται η πληροφορία αυτή κωδικοιημένη στο DNA. Παράδειγμα τέτοιου επιγενετικού φαινομένου είναι οι prion πρωτεΐνες

Prions Ορισμένες σπάνιες ασθένειες που είναι οικογενούς μορφής μπορεί να προκαλούνται από μεταδοτικούς παράγοντες, τα prions. Η kuru, π.χ., είναι μια νευρολογική διαταραχή που εμφανίστηκε παλαιότερα στους ιθαγενείς της Ν. Γουινέας και η μετάδοση της ήταν αποτέλεσμα του κανιβαλισμού που υπήρχε στην περιοχή.

Prions Η kuru και η Greutzefeldt-Jakob, μια μορφή γεροντικής άνοιας που κληρονομείται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας, ανήκουν σε μια ομάδα ασθενειών που αναφέρονται ως ασθένειες prion. Πρόκειται για νευρολογικές διαταραχές με μακρά περίοδο επώασης που εμφανίζονται όχι μόνο στον άνθρωπο, αλλά και στα ζώα. Χαρακτηριστική περίπτωση είναι η νόσος των τρελών αγελάδων, BSE. Προκαλούνται από μια κατηγορία παθογόνων "οργανισμών" που ονομάζονται prions και είναι οι μοναδικοί μολυσματικοί παράγοντες που αποτελούνται εξ ολοκλήρου από πρωτεΐνη - επιγενετικό φαινόμενο.

Ο κανιβαλισμός έδωσε απάντηση σε αυτό το ερώτημα. Αφού τα prions δεν κληρονομούνται γενετικά πώς διαδίδονται στον πληθυσμό ; Ο κανιβαλισμός έδωσε απάντηση σε αυτό το ερώτημα. Συγκεκριμένα η νόσος kuru οφείλεται σε μια πρωτεϊνη - prion που προσβάλλει το νευρικό σύστημα. Με την κατανάλωση εγκεφάλων από προσβεβλημένους νεκρούς οι κανίβαλοι έρχονταν σε επαφή με μεγάλες ποσότητες prion. Επομένως οι κανίβαλοι "κληρονομούσαν" τα prions των νεκρών που έτρωγαν και όχι κάποιο γονίδιο από τους προγόνους τους.

Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (ΑΥ) Ο τύπος αυτός κληρονομικότητας αφορά και τα δύο φύλα, όπως ακριβώς και η επικρατής αυτοσωμική κληρονομικότητα . Ο υπολειπόμενος χαρακτήρας εκδηλώνεται μόνον όταν το αλληλόμορφο υπάρχει σε διπλή δόση, δηλαδή μόνο σε άτομα ομόζυγα για το συγκεκριμένο μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Συνήθως, οι ετερόζυγοι είναι φαινοτυπικά υγιείς και οι απόγονοι τους το ίδιο. Πρόβλημα δημιουργείται στην οικογένεια όταν και oι δύο γονείς είναι ετερόζυγοι. Βεβαίως, αν και οι δύο γονείς είναι ομόζυγοι για το ίδιο γονίδιο, τότε όλα τα παιδιά τους θα είναι ομόζυγα, αλλά αυτό είναι κάτι πολύ σπάνιο. Συνήθως, οι γονείς και οι απόγονοι ατόμων ομόζυγων για ένα σπάνιο υπολειπόμενο αλληλόμορφο είναι απολύτως υγιείς. Το γενεαλογικό δένδρο, λοιπόν, διαφέρει σημαντικά απ' αυτό που συναντάμε σ' αυτοσωμικούς επικρατείς χαρακτήρες.

Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (ΑΥ) Στους υπολειπόμενους χαρακτήρες δεν είναι δυνατόν να ανιχνεύσουμε την ασθένεια σε πολλές γενεές, ενώ όλα τα προσβεβλημένα άτομα είναι της ίδιας γενεάς, συνήθως αδελφές ή αδελφοί . Ο τρόπος μεταβίβασης στο γενεαλογικό δένδρο είναι οριζόντιος μάλλον, παρά κάθετος, έτσι ώστε τα προσβεβλημένα άτομα τείνουν να περιορίζονται σε ένα μέρος μόνο της οικογένειας και η ασθένεια να μην εμφανίζεται σε πολλές γενεές.

Αιμομιξία 1. Έχει παρατηρηθεί ότι, στις περισσότερες περιπτώσεις νοσούντων ατόμων με σπάνιους υπολειπόμενους χαρακτήρες, οι γονείς είναι συγγενείς. 2. Όσο πιο σπάνια είναι μια υπολειπόμενη ασθένεια τόσο μεγαλύτερη είναι η συχνότητα αιμομιξίας μεταξύ των γονέων προσβεβλημένων ατόμων. Στην κυστική ίνωση η συχνότητα αιμομιξίας είναι λίγο μεγαλύτερη από την εμφανιζόμενη στο γενικό πληθυσμό, στον αλφισμό είναι 1 στα 20 και στην αλκαπτονουρία, που είναι σπάνια ασθένεια, το ένα τέταρτο περίπου των γονέων είναι πρώτα εξαδέλφια. Η συχνότητα γάμων μεταξύ πρώτων εξαδέλφωv στη Βρετανία είναι περίπου 0.5%, δηλαδή περίπου 1 στους 200 γάμους συμβαίνει μεταξύ πρώτων εξαδέλφων.

Γενετική ετερογένεια Αλλες περιπτώσεις αυτοσωμικής υπολειπόμενης κληρονομικότητας είναι εκείνες των συγγενών διαταραχών τον μεταβολισμού, καθώς και ορισμένες περιπτώσεις κωφαλαλίας και τύφλωσης. Λόγω της φύσης της ασθένειας οι κωφάλαλοι συναναστρέφονται συχνά με ομοίους τους και οι γάμοι μεταξύ τους είναι συχνοί. Όπως είπαμε και προηγουμένως, τα παιδιά ατόμων που είναι ομόζυγοι για μια υπολειπόμενη διαταραχή θα την εμφανίζουν και εκείνα, γεγονός όμως που δεν διαπιστώθηκε πάντοτε στις περιπτώσεις των κωφαλάλων. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις όπου γεννήθηκαν φυσιολογικά παιδιά από γονείς κωφάλαλους. Το ίδιο έχει αναφερθεί και σε άλλες περιπτώσεις υπολειπόμενης κληρονομικότητας, όπως είναι ο αλφισμός.

Πως γίνεται ομόζυγοι γονείς για υπολειπόμενη νόσο να γεννούν φυσιολογικά παιδία; Η εξήγηση είναι ότι οι γονείς δεν είναι ομόζυγοι για το ίδιο γονίδιο και ότι διαφορετικά γονίδια μπορεί να προκαλέσουν παρόμοιες ασθένειες. Αυτό ονομάζεται γενετική ετερογένεια. Δυο ή περισσότερες διαταραχές μπορεί να φαίνονται παρόμοιες, αλλά στην πραγματικότητα μπορεί να είναι γενετικά διαφορετικές. Σε μια οικογένεια όπου και οι δύο γονείς ήταν αλφικοί και των οποίων τα παιδιά γεννήθηκαν φυσιολογικά, μια προσεκτική εξέταση που έγινε στον πατέρα αποκάλυψε ότι είχε διαφορετικό τύπο αλφισμού από τη μητέρα.