ANTIΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Τ ΜΠΟΥΜΠΑΣ

Αντιρευματικά φάρμακα που συνταγογραφούνται συχνά ΜΣΑΦ Ακεταμινοφαίνη Αντιοστεοπορωτικά (διφωσφονικά, οιστρογόνα) Αντιυπερουριχαιμικά Κορτικοειδή Μεθοτρεξάτη-υδροξυχλωροκίνη

Φάρμακα στην Τρίτη Ηλικία Φαρμακοκινητική -Απορρόφηση -Κατανομή - Μεταβολισμός -Απέκκριση Φαρμακοδυναμική Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων υποκειμένων νοσημάτων (comorbidity)

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΜΣΑΦ, NSAID) Αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση (COX-COX1, COX2. Αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών Cox-1: γαστροπροστασία, συσσώρευση αιμοπεταλίων, σπειραματική διήθηση Cox-2: σπειραματική διήθηση Εκλεκτικοί αναστολείς Cox-2 (κοξίμπες):celecoxib, rofecoxib,valdecoxib

ΜΣΑΦ- ΓΕ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (Ι) Ευρέως διαδεδομένη χρήση-ένα από τα συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα διεθνώς 2,600 θάνατοι ετησίως σε ασθενείς με ΡΑ (ΗΠΑ) λόγω επιπλοκών έλκους πεπτικού (συνήθως ασυμπτωματικά)!!! O ρόλος του H. Pylori ασαφής. Επί ιστορικού έλκους συνιστάται εξέταση πριν από την χορήγηση ΜΣΑΦ ή ασπιρίνης και θεραπεία εκρίζωσης

ΜΣΑΦ- ΓΕ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (ΙΙ) Παράγοντες κινδύνου(American College of Gastroenterology) -ηλικία >60 (x4-5) - ιστορικό έλκους ή γαστρορραγία (x4-5) -σύγχρονη λήψη κορτικοειδών (x4-5) -σύγχρονη λήψη αντιπηκτικών (x10-15) -υψηλή (>2x) δόση (x10) Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου πρόληψη με μισοπροστόλη ή αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (όχι ανταγωνιστές υποδοχέων H2-πρόληψη μόνο ελκους 12δακτύλου) ή λήψη εκλεκτικών αναστολέων της Cox2). Οι στρατηγικές αυτές μειώνουν σημαντικά τις επιπλοκές αλλά δεν τις μηδενίζουν.

ΜΣΑΦ-ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ εκτός ΓΕ Νεφροί Οξεία ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο Παράγοντες κινδύνου: αφυδάτωση, καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση Πνεύμονες Βρογχόσπασμος σε επιρρεπή άτομα Αιμοπετάλια Αιμορραγίες, θρομβώσεις (σπάνιες) ΚΝΣ Άσηπτη μηνιγγίτιδα, ψύχωση, εμβοές, κατάθλιψη, νοητική έκπτωση

Ακεταμινοφαίνη Φάρμακο πρώτης εκλογής σε δόσεις μέχρι 4g/ημέρα στήν οστεοαρθρίτιδα (Αμερικανικές και Ευρωπαϊκές οδηγίες) Συνεχής χρήση ακεταμινοφαίνης (και ασπιρίνης) έχει ενοχοποιηθεί για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (N Eng. J Med 2001). Αληθής συσχέτιση οφειλόμενη σε υποκείμενα νοσήματα που υπαγορεύουν αυξημένη χρήση αναλγητικών; Άλλες μελέτες εγείρουν την πιθανότητα για ΓΕ τοξικότητα της ακεταμινοφαίνης-το εύρημα αυτό δεν έχει τεκμηριωθεί.

Αντιϋπερουριχαιμικά φάρμακα Αντιϋπερουριχαιμικά φάρμακα Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία θεραπεύεται μόνο στην Ελλάδα !!!!! Μυοπάθεια από κολχικίνη. Μείωση δόσης σε 0.5mg/ημέρα επί κρεατινίνης > 1.6 mg/dl Αλοπουρινόλη (συνήθης δόση: 300mg/ημέρα) στους ηλικιωμένους 50-100mg/ημέρα αρχικά. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (τοξική επιδερμική νεκρόλυση- θανατηφόρες στο 20-30%) Τοξικότητα μυελού, ηπατίτιδα, νεφρίτιδα, αγγειίτιδα, πυρετός Μείωση της δόσης της αζαθειοπρίνης κατά 50-75% επί συγχορήγησης με με αλοπουρινόλη (η αζαθειοπρίνη ως ανάλογο της πουρίνης μεταβολίζεται από την οξειδάση της ξανθίνης)

Ουρική αρθρίτιδα Επιβεβαίωση ουρικής αρθρίτιδας με εξέταση αρθρικού υγρού γιά κρυστάλλους ουρικού οξέως

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Κλινική φαρμακολογία Μηχανισμοί δράσεως Θεραπεία Γενικές αρχές Παρενέργειες

_______________________________________________ Βιολογική Τ 1/2 (ώρες) Σχετική δραστηριότητα Υδροκορτιζόνη 8-12 1 Πρεδνιζόνη 8-12 5 Πρεδνιζολόνη 8-12 6 Δεξαμεθαζόνη 36-54 > 30

Μοριακή δράση Σύμπλεγμα κορτικοειδών-υποδοχέα Μετακίνηση στον πυρήνα Αύξηση/μείωση μεταγραφής γονιδίων Αναστολή σύνδεσης μεταγραφικών παραγόντων όπως NFκB, AP-1

Mechanisms of glucocorticoid action Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208

Nuclear factors involved in regulation of interleukin-2 gene expression Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208

Φλεγμονή Διαπύδηση φλεγμονωδών κυττάρων Ενεργοποίηση Ιστική βλάβη Χημειοκίνες Μόρια προσκολλήσεως Ενεργοποίηση Ιστική βλάβη

Models of the pathogenesis of inflammation and immune injury Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208

Cellular adhesion molecules Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208

Αντιφλεγμονώδεις/ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες Μηχανισμοί Μικρές δόσεις Μείωση προσταγλανδινών, λευκοτριενών Μείωση διαπύδησης κυττάρων στις εστίες φλεγμονής Αναστολή λειτουργίας μακροφάγων Μέτριες δόσεις Αναστολή λειτουργίας Τα κυττάρων Μείωση παραγωγής κυττοκινών Υψηλές δόσεις Αναστολή λειτουργίας ουδτεροφίλων/Β λεμφοκυττάρων

Κλινική χρήση πρεδνιζόνης Χαμηλές δόσεις: 7.5mg-10 mg/ημέρα Μέτριες δόσεις: 10-40 mg/ημέρα Υψηλές δόσεις: >40 mg/ημέρα

Medical Complications of Glucocorticoid Therapy Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208

Παρενέργειες Επίδραση υποκείμενης νόσου/τροποποιητικοί παράγοντες Συνολική δόση Ιδιοσυγκρασιακές

Τροποποιητικοί παράγοντες: Παράδειγμα 1415 ασθενείς με έλκος πεπτικού Σχετικός κίνδυνος Συνολικά 2 Με ΜΣΑΦ 4.4 Χωρίς ΜΣΑΦ 1.1 ______________ Ann Intern Med 1991

Υποκείμενη νόσος: Παράδειγμα Άσηπτη νέκρωση: ΣΕΛ, ΦΕΕ Λοιμώξεις Νόσος Σχετικός κίνδυνος Νευρολογική νόσος 2.8 Γαστρεντερική 1.4 Νεφρική 1.0

Λοιμώξεις (Μετα-ανάλυση) Αύξηση κινδύνου μόνο για δόσεις πρεδνιζόνης >700mg(π.χ. 40mg/ημέρα x 14 ημέρες) Δόσεις <10mg/ημέρα δεν αυξάνουν τον κίνδυνο Σχετικός κίνδυνος Πρεδνιζόνη <20mg/ημέρα: 1.3 >20mg/ημέρα: 2.1 Ευκαιριακές λοιμώξεις ανά πρεδνιζόνη >40mg/ημέρα για > 4 εβδομάδες ______________ Rev. Infect Dis 1989;11:954

Χρόνια θεραπεία (>3 μήνες) Απαράδεκτες οι υψηλές δόσεις (> 40mg/ημέρα Χαμηλές δόσεις επιτρεπτές (< 10mg/ημέρα Οφθαλμολογική εξέταση Πρόληψη/θεραπεία οστεοπόρωσης

Πρόληψη/Θεραπεία Κριτήρια CaC03 1000mg/ημέρα V Χρόνια λήψη (>3 μήνες) Δόσεις > 5 mg/ημέρα: μετά την εμμηνόπαυση >7.5 mg/ημέρα: πριν την εμμηνόπαυση CaC03 1000mg/ημέρα V Διφωσφονικά Ετρετινάτη: 2 εβδομάδες 400 mg/ημέρα κάθε τρίμηνο Αλενδρονάτη: καθημερινά 10 mg/ημέρα Ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή !

Οστονέκρωση Δοσοεξαρτώμενη ιδίως σε υψηλές δόσεις ? Ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση

Πλεονεκτήματα ημέρα παρ’ημέρα χρήσεως Μείωση Διαταραχής ΗΡΑ άξονα Διαταραχής αυξήσεως Χαρακτηριστικών Cushing Κινδύνου λοιμώξεων

«Medrol pack» Πρεδνιζόνη 60 mg/ημέρα Μείωση κατά 10 mg/ημέρα Διακοπή εντός 6 ημερών

Αθηρωματώδης Νόσος Χρόνια χορήγηση πρεδνιζόνης > 10 mg/ημέρα Μηχανισμοί: ανταγωνισμός ινσουλίνης, υπεργλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση

PULSE STEROIDS AND ANTICOAGULATION Ann Intern Med 132: 631, 2000 Case series:10 patients receiving Vitamin K antagonists and pulse IVMP INR tripled after therapy Monitor INR during IVMP (?)

Οστεοπόρωση

Οστεοπόρωση: Μείζονα ζητήματα Σημασία: Αύξηση καταγμάτων κατά 50-300%! Ασφαλής δόση η οδός: ΌΧΙ Αντιστρεπτή: ναι μεν αλλά… Πρόληψη/θεραπεία: εφικτή

Ημερήσια παραγωγή κορτιζόλης Παλιές μελέτες 1-15mg/m2 ημέρα (~6mg πρεδνιζόνης/ημέρα) Νέες μελέτες 5-7mg/m2 ημέρα (2.1mg πρεδνιζόνης/ημέρα) ______________ J. Clin Endocrinol Metabol 71: 39,1991

Καταστολή επινεφριδίων Καθημερινή χρήση > 1 μήνα Υδροκορτιζόνη 100 mg κάθε 8 ώρες x 3 ημέρες για εγχειρήσεις υπό γενική αναισθησία «Ψευδορευματισμός» (μέσω IL-6)

ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ Συχνές Ενδείξεις - ΧΑΠ, Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρευματική πολυμυαλγία/κροταφική αρτηριίτιδα, άλλες αγγειίτιδες Δόσεις >5mg πρεδνιζόνης/ημέρα επί >3 μήνες απαιτούν πρόληψη για οστεοπόρωση Διφωσφονικά CaC03 1000mg/ημέρα (με την τροφή!) Vit D 100-800 IU/ημέρα Δόσεις πρεδνιζόνης> 10mg/ημέρα για διάστημα >2-3 μήνες απαράδεκτη σήμερα!!!!

ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Αντενδείκνυται σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού >2.0-2.5 mg/dl Συνήθης αρχική δόση σε ηλικιωμένους 5mg-7.5 mg/εβδομάδα Αυξημένη τοξικότητα από το μυελό επί συγχορήγησης τριμεθοπρίμης/σουλφομεθοξαζόλης

METHOTREXATE& PULMONARY TOXICITY(1) Prevalence 0.7-7% Most often a subacute process (>1wk, <1 month) Unpredictable. However 50% within first 6-7 months Mortality up to 20%. Positively NO RETREATMENT!!!!!

METHOTREXATE& PULMONARY TOXICITY(2) Dyspnea (95%), non-productive cough (80%), fever (70%). Hypoxia (02 sat <90% in Rm Air, DLCO<70%) Alveolar on interstitial infiltrates. If CXR is normal but high suspicion: chest CT Peripheral blood eosinophilia Have to R/0 infection (cultures, BAL)

New Drugs for the Treatment of Rheumatoid Arthritis Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179

Rates of Response to Leflunomide as Compared with Other Disease-Modifying Agents and Placebo Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179

ADVERSE EVENTS % (2001) Diarrhea 27 12 10 20 Nausea 13 1 19 18 Abn LFT LEF(n=315) Plcb (n=210) SSZ(n=133) MTX(n=182) Diarrhea 27 12 10 20 Nausea 13 1 19 18 Abn LFT 2 4 Pruritus 5 3 Mouth ulcer Pneumo-nitis

LEFLUNAMIDE vs MTX (A&R 44:1984, 2001) 2 year follow up of 3 original RCT. LEF (n=190), MTX (n=128). Mean (±SD) maintenance dose:LEF 19,6±1,99 vs MTX 12,6±4,69 ACR response 20%: LEF 79% vs MTX 67% (p=0,049) Mean change in total Sharp scores: LEF 1,6 vs MTX 1,2 HAQ DI:LEF –0,60 vs MTX –0,37 (p=0,005) Serious Rx related AE:LEF 1,6% vs MTX3,7%

Monitoring Recommendations Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179

Drugs and Foods that Affect CsA Increase concentration Antifungals (Ketoconazole, Fluconazole, Itraconazole) Macrolides (erythromycion, clarithromycin) Calcium Channel blockers (Diltrazem, Verapamil, Nicardipine) Glucocorticoids Allopurinol Bromocriptine Grapefruit

Decrease concentration Drugs and Foods that Affect CsA Decrease concentration Antibiotics (Nafcillin, Rifampin, Rifabutin) Ticlopidine Octeotride Anticonvulsants (Phenytoin, Phenobarbitol, Carbamazepine)

Rapamycin (sirolimus) 1999: Approved by FDA for prevention of acute rejection in renal transplants (Lancet 2000) Non-nephrotoxic !!!! Combination with CsA, FK506 or MMF. Combination of sirolimus (3mg BID) with subtherapeutic doses of CsA (1,25mg qd) in psoriasis is efficacious and decreases toxicity (Br J Derm, 2001)

Rapamycin (sirolimus) Main toxicity: -myelosuppression -hyperlipidemia (both cholesterol and TG) - overimmunosuppression (CMV, PTLD). Other: - headaches, polyarthralgia, diarrhea, mild acne.

FK506 (Tacrolimus) Decreased number and severity of biopsy proven acute rejection episodes compared to CsA. At 3yr, equivalent patient and graft survival but significantly less loss of graft. Increase in posttransplant diabetes melitus (Transpl Proc 29:304, 1997). Nephro – neurotoxicity. Compared to CsA hypercholesterolemia and hypertension are less common. No hirsutism or gingival hyperplasia !!! 1 or5mg tab.(0.1-0.2 mg/kg). Monitor blood levels

Metabolism of Cyclophosphamide CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A5 Let’s focus on the metabolism of CY. CY is a pro-drug that requires metabolic activation by hepatic cytochrome P450 enzymes before it exerts its action. Multiple P450 enzymes have been implicated in this rate-limiting step, including CYP2A6, 2B6, 2C19, 2C9, 3A4, and 3A5. Relative importance of each of these enzymes is not clear, but there is considerable interpatient variability in the activity of these enzymes, and these interpatient variability may be due to genetic polymorphism.

Preservation of Ovarian Function A. Women Two protocols in Abstract forms (LA) #1. Leuprolide acetate (LA) 3.75 mg 10-14 days prior to iv-CY (MA Dooley 2001) #2. LA + transdermal estrogen + depo-progesterone for contraception (J Mccune) 2001 Significant protection Osteopenia in some patients with protocol #1 B. Men - Testosterone 100 mg im per month (Ann Inter Med 1997)

ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ

Βιολογικές Θεραπείες Αναστέλλουν ή διεγείρουν συγκεκριμένες λειτουργίες τής ανοσολογικής απάντησης Προέρχονται ή ομοιάζουν μέ μόρια τού σώματος (π.χ. αντισώματα, κυτοκίνες, υποδοχείς κυτοκινών) Πρόκειται συνήθως γιά μεγάλα μόρια

Inhibition of Cytokines Normal interaction Neutralization of cytokines Inflammatory cytokine Monoclonal antibody Cytokine receptor Soluble receptor Inflammatory signals No signal Activation of anti-inflammatory pathways Receptor blockade Inhibition of Cytokines Cytokines exert their damaging effects by binding to specific receptors, and there are several potential approaches that can be employed to block these effects. Cytokines can be neutralized through the use of antibodies or soluble receptors. With this approach, the cytokine never reaches the receptor on the cell of interest. This avenue for the treatment of RA has been taken with soluble TNF- receptor fusion proteins, soluble IL receptors, monoclonal antibodies against TNF-, and monoclonal antibodies against IL-6. Receptor antagonists or antibodies can bind to cytokine receptors on cells and prevent cytokines from binding. This blocks their actions on the cell in question. This approach to the treatment of RA has been taken with recombinant IL-1Ra and an antibody against the IL-6 receptor. Administration of anti-inflammatory cytokines can inhibit expression of inflammatory cytokines. This approach has been taken with IL-4 and IL-10.   Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916. Monoclonal antibody Anti-inflammatory cytokine Receptor antagonist Suppression of inflammatory cytokines No signal Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907-916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Βιολογικές Θεραπείες Χαρακτηριστικά Δοσολογία Βιολογικές Θεραπείες Χαρακτηριστικά Δοσολογία Anakinra Infliximab Adalimumab Etanercept Στόχος IL-1 TNF TNF/LT Τ1/2 Ώρες 9 ημέρες 13 ημέρες 4 ημέρες Χορήγηση SQ IV Δοσολογία Καθημερινά Κάθε 4-8 εβδομάδες Κάθε 2 εβδομάδες 2 x 1 εβδομάδα

Rates of Response to TNF Antagonists Alone and in Combination with Methotrexate Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179

Rates of Response to 24 Weeks of Anakinra Therapy Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179

Βιολογικές Θεραπείες Δυνητικές παρενέργειες Σοβαρές λοιμώξεις λ.χ. ΤΒ Απομυελινωτικά νοσήματα Αυτοαντισώματα και σύνδρομο δίκην ΣΕΛ Καρδιακή ανεπάρκεια Κακοήθειες Αντιδράσεις κατά την χορήγηση

Λοιμώξεις στη ΡΑ Αυξημένη συχνότητα συγκριτικά με το φυσιολογικό πληθυσμό (0.03-0.09 σοβαρές λοιμώξεις ανά ασθενή το χρόνο) Αυξημένος κίνδυνος σε: σοβαρή ΡΑ, ασθενείς υπό κορτικοειδή και ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα Συχνότερες λοιμώξεις: Αναπνευστικό, δέρμα/μαλακών ιστών, ουροποιητικού, οστών

Φυματίωση στη ΡΑ Πειραματόζωα Ασθενείς Ο TNF απαραίτητος για το σχηματισμό κοκκιωμάτων/περιορισμό της ΤΒ Ασθενείς Αυξημένη συχνότητα ΤΒ-συχνά εξω-πνευμονική Συνήθως επανεργοποίηση-συχνότερη σε διαβητικούς επί κορτικοθεραπείας και σε πληθυσμούς με αυξημένο επιπολασμό Έλεγχος για λανθάνουσα ΤΒ προ της θεραπείας

Anti-TNF βιολογικές θεραπείες Αντενδείξεις Απόλυτες Απομυελινωτική νόσος (ΣΚΠ) Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ ΙΙΙ και ΙV) (Εγκυμοσύνη) Έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση σε όλους τούς ασθενείς Σχετικές Ιστορικό λεμφώματος Ιστορικό οπτικής νευρίτιδος Υποψία ΣΕΛ Σοβαρή λοίμωξη

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Σημαντικά κλινικά αποτελέσματα -σε μερικές περιπτώσεις εντυπωσιακά Iκανοποιητική ασφάλεια Βελτίωση της ποιότητος ζωής Σημαντική αναστολή της ιστικής βλάβης (λ.χ. οστικές διαβρώσεις) Ταχεία δράση

ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Υπολειπόμενη νόσος –σπάνια επάγουν ύφεση Μείωση της αποτελεσματικότητος με την πάροδο του χρόνου σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών Υψηλό κόστος Δυσκολίες στην χορήγηση

Έγκαιρη Εφαρμογή των Βιολογικών Θεραπειών Προλαμβάνει τις Παραμορφώσεις της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας