Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών

Επιλογή αντιβιοτικού Υποκείμενη πάθηση, γνώση της λοίμωξης και των πιθανών παθογόνων αιτίων Αποικισμός vs λοίμωξη Γνώση του αντιβιοτικού Αντιμικροβιακό φάσμα Μηχανισμός δράσης Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Χορήγηση του λιγότερο τοξικού αντιβιοτικού Προτίμηση του φθηνότερου εάν είναι κατάλληλο

Αντιμικροβιακή θεραπεία Εστία λοίμωξης Αντιβιοτικό Παθογόνο + MIC Παθοφυσιολογία του ασθενούς

Αντιμικροβιακή θεραπεία Τι θέλει ο κλινικός ; Το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα Αντιβιοτικό STOP Όχι τοξική δράση STOP Όχι ανάπτυξη αντοχής

ΑΝΤΟΧΗ ΚΛΙΝΙΚΑ Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

ΑΝΤΟΧΗ κατανομή Σύνδεση με πρωτεΐνες δραστικότητα ΚΛΙΝΙΚΑ αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

Σύνδεση με πρωτεΐνες > 90% Oxacillin, ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin, daptomycin, fucidic acid > 70% Cefazolin, rifampicin, tigecycline >30% Penicillin G, cefixime, cefotaxime, erythromycin, clarithromycin Azithromycin, moxifloxacin, vancomycin, linezolid, telithromycin >10% Amoxicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefuroxime, ceftazidime Ciprofloxacin, levofloxacin, medronidazole <10% Meropenem, imipenem, aminoglycosides

ΑΝΤΟΧΗ κατανομή Σύνδεση με πρωτεΐνες δραστικότητα ΚΛΙΝΙΚΑ αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς Συγκέντρωση στους ιστούς Πού είναι το παθογόνο; Πού είναι το αντιβιοτικό ;

Που είναι το παθογόνο ;

Μηχανισμός δράσης των αντιβιοτικών Σύνδεση σε ορισμένη θέση-στόχο του μικροβίου Όπως ριβοσωμιακές υπομονάδες, πενικιλλινο-δεσμευτικές πρωτεΐνες, DNA τοποϊσομεράση / γυράση Παραμονή σε υψηλές συγκεντρώσεις και για αρκετό χρονικό διάστημα ώστε διαταράσσοντας διάφορες ζωτικές λειτουργίες του, να αναστείλει την ανάπτυξή του ή να το καταστρέψει

Για να μεγιστοποιήσουμε την εξολόθρευση των μικροβίων και να Για να μεγιστοποιήσουμε την εξολόθρευση των μικροβίων και να εμποδίσουμε την εμφάνιση αντοχής ΠΡΕΠΕΙ να εκθέσουμε τα μικρόβια σε υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου για ικανό χρονικό διάστημα Δημιουργία ενός πλούσιου σε αντιβιοτικό περιβάλλον

Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση Δείκτες ευαισθησίας ενός μικροβίου Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal inhibitory concentration. MIC  Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal bactericidal concentration MBC 

Στις in vitro δοκιμασίες ευαισθησίας Η συγκέντρωση του αντιβιοτικού παραμένει σταθερή καθ’ όλη την διάρκεια της δοκιμασίας και σε μη συνδεδεμένη μορφή Προσδιορισμός της δραστικότητας σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μετά την έναρξη της επώασης Διαφορετική η φύση του θρεπτικού υλικού σε σχέση με τους ιστούς Μικροβιακό φορτίο 105 cfu/ml, εκθετική-μη στατική- φάση ανάπτυξης Παρουσία ανθεκτικών υποπληθυσμών στην καλλιέργεια του παθογόνου που ενώ φαίνονται ευαίσθητοι in vitro, κατά την διάρκεια της θεραπείας αναπτύσσουν αντοχή που δεν είχε προσδιορισθεί εργαστηριακά

MIC και MBC Δεν μας πληροφορούν για Την δραστικότητα του αντιβιοτικού στον χρόνο Τον ρυθμό θανάτωσης των μικροβίων και εάν αυξάνεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού Συνεχιζόμενη δράση που παραμένει μετά την έκθεση στο αντιβιοτικό

Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στούς ιστούς και άλλα βιολογικά υγρά Φαρμακολογική ή τοξικολογική δράση Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στον ορό Χορήγηση φαρμάκου Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στην εστία της λοίμωξης Αντιμικροβιακή δράση ως προς τον χρόνο Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμός Απέκκριση Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική PK PD συγκέντρωση δράση χρόνος συγκέντρωση PK / PD δράση χρόνος Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

Post-exposure effects Post-antibiotic effect (PAE) Sub-MIC effect Post-antibiotic sub-MIC effect (PA SME) Post – MIC effect (PME) Postantibiotic Leukocyte Enhancement effect (PALE) Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminology for anti-infective drugs: an update Mouton et al. JAC 2005; 55:601-607

PAE έναντι Gram (+) PAE έναντι Gram (-) Αντιβιοτικό ώρες Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 1-2 Κεφαλοσπορίνες 1-2 Καρβαπενέμες 1-2 Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-5 Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 0 Κεφαλοσπορίνες 0 Καρβαπενέμες (1) Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-8 Αμινογλυκοσίδες 2-4

Agent with a long half-life Agent with a short half-life Concentration MIC Selective pressure Selective pressure Time Baquero. J Chemother 1999

Ανεξάρτητα από την διαμερισματική κατανομή του αντιμικροβιακού, την αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεάσουν: Τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του ιστού όπου η λοίμωξη Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού του παθογόνου μικροοργανισμού Η χαμηλή αιμάτωση του ιστού Η υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες Το όξινο pH των ούρων ή του εμπυήματος ή άλλων ιστών Η παρουσία ξένων σωμάτων Η περιεκτικότητα σε ιόντα και η χαμηλή τάση O2 ( στα αποστήματα) Ο βραδύς ρυθμός ανάπτυξης των παθογόνων (στατική φάση) Το μέγεθος του πληθυσμού τους (δράση ή αποτέλεσμα του ενοφθαλμίσματος

Time kill curves CFU/ml Χρόνος control Βακτηριοστατική δράση Βακτηριοκτόνος δράση Χρόνος θεραπεία

βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό ; Ασθενής με λοίμωξη από Gram (+). Το αντιβιοτικό πού θα χορηγηθεί πρέπει να είναι βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό ; MBC = 2-4 x MIC MBC = 8-16 x MIC Έχει σημασία στην κλινική πράξη ;

Βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram (+) κλασσικά -κτόνα εναλλακτικά -στατικά Ενδοκαρδίτιδα β-λακτάμη ή γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη +/- αμινογλυκοσίδη λινεζολίδη Μηνιγγίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη, TMP/SMX λινεζολίδη, τετρακυκλίνη οστεομυελίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη ουδετεροπενία β-λακτάμη +/- αμινογλυκοσίδη κανένα Clinical relevance of bacteriostatic vs. bactericidal mechanisms of actions in the treatment of gram positive infections GA Pankey and LD Sabath CID 2004; 38: 864-70

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 64 MIC 16 MIC 4 MIC 1 MIC ¼ MIC CONTROL

Cmax Cmax : MIC T > MIC AUC/MIC AUC MIC ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Συγκέντρωση μg/ml MIC T>MIC Χρόνος

AUC / MIC η AUC αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του φαρμάκου και τον χρόνο έκθεσης στην οποία εκτίθενται τα μικρόβια πάνω από την ελάχιστη (MIC) που είναι απαραίτητη για να υπάρξει αποτέλεσμα Όσο μεγαλύτερη είναι η αναλογία τόσο περισσότερο αποτελεσματικό είναι το αντιβιοτικό

Οι PK/PD παράμετροι Ίδιες σε πειραματόζωα και ανθρώπους και σε διαφορετικούς τύπους λοίμωξης Δεν αλλάζουν ανάλογα με την δόση του αντιβιοτικού Παρόμοιες σε αντιβιοτικά της ιδίας ομάδας Ποικίλουν ανάλογα με τον μικροοργανισμό Δεν διαφέρουν σε ανθεκτικά στελέχη

Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση ΤΥΠΟΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΣΤΟΧΟΣ Τύπος Ι Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Δαπτομυκίνη Peak/MIC και AUC/MIC Μέγιστη συγκέντρωση και ημερήσια δόση Τύπος ΙΙ Εξαρτώμενη από τον χρόνο έκθεσης με ελάχιστη ή μέτρια επιμένουσα δράση Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες καρβαπενέμες Κλινδαμυκίνη Μακρολίδες Τ > MIC Ιδανική διάρκεια έκθεσης Τύπος ΙΙΙ Εξαρτώμενη από τον χρόνο, ελάχιστα ή καθόλου από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση γλυκοπεπτίδια Αζιθρομυκίνη Τετρακυκλίνες στρεπτογραμμίνες AUC/MIC Βελτιστοποίηση της ημερήσιας δόσης

β-λακταμικά αντιβιοτικά Cmax β-λακταμικά αντιβιοτικά AUC Συγκέντρωση μg/ml MIC Χρόνος T>MIC

(% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) β-λακτάμες Χρόνος > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων)

T > MIC και δραστικότητα έναντι του Πνευμονιοκόκκου σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης 100 80 60 Θνητότητα 4 ημέρες μετά την θεραπεία (%) 40 20 20 40 60 80 100 Τ >MIC (%)

T > MIC και ικανοποιητικό βακτηριολογικό αποτέλεσμα έναντι S. pneumoniae και H. influenzae T >MIC 40-50 % 100 80 60 Ποσοστό εκρίζωσης (%) 40 Μέση ωτίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα 20 20 40 60 80 100 Τ > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) Craig, ECCMID 2000

β-λακτάμες: Τ > ΜΙC και ποσοστό εκρίζωσης σε μέση ωτίτιδα και ιγμορίτιδα

T >MIC Ο ίδιος για όλες τις β-λακτάμες

Τ > ΜΙC90 από του στόματος β-λακταμών έναντι PSSP, PISP, PRSP και Η. influenzae

Φαρμακοκινητική μιας β-λακτάμης T > MIC 100% ΕΑΝ MIC  12 mg/L MIC  3 mg/L

Φαρμακοδυναμική κεφταζιδίμης 1 και 2 g IV 3 φορές ημερησίως

Κεφταζιδίμη: συνεχής έγχυση Lubasch et al. JAC 2003;51: 659-664

Προβλήματα όπως Σταθερότητα του Διαλύματος Διαφορές στην Clearance Φυσική και χημική συμβατότητα με άλλα φάρμακα στην ΜΕΘ

Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC 1 g bolus 2 g 3 ώρες έγχυσης 1 g 3 ώρες έγχυσης Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337

Ομοίως με την ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ 0.5 g 1/2 ώρα έγχυσης 1 g 2 ώρες έγχυσης 0.5 g 2 ώρες έγχυσης Jaruratanasirikul et al JAC 2005;49(4):1337

ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Pk/PD Στόχος Παθογόνα AUC/MIC 100-125 Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι 25-35 πνευμονιόκοκκος Peak/MIC 8-10 Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι

107 βαρέως πάσχοντες ασθενείς 128 παθογόνα – 5 διαφορετικά αντιμικροβιακά σχήματα 32 από τα 128 (25%) ανέπτυξαν αντοχή κατά την διάρκεια της θεραπείας

Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

Σιπροφλοξασίνη: AUC /MIC και έκβαση θεραπείας

Βακτηριολογική εκρίζωση Λεβοφλοξασίνη PK/PD 134 νοσηλευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού, δέρματος ή επιπλεγμένη ουρολοίμωξη, λεβοφλοξασίνη 500 mg/ημ για 5-14 ημέρες Βακτηριολογική εκρίζωση Ποσοστό αποτυχίας 43% 11.5% 1% Preston et al. JAMA 1998; 279:125–129

Κινολόνες - S. pneumoniae AUC/MIC 30-40

Streptococcus pneumoniae Φαρμακοδυναμική κινολονών Streptococcus pneumoniae Ciprofloxacin 400/750 Levofloxacin 500 mg Trovafloxacin 200 mg Gatifloxacin 400 mg Moxifloxacin AUC : MIC ratio

Κινολόνες έναντι S. pneumoniae σε λοιμώξεις αναπνευστικού 58 ασθενείς gatifloxacin vs levofloxacin AUC/MIC < 33.7  βακτηριολογική εκρίζωση 64% AUC/MIC >33.7  βακτηριολογική εκρίζωση 100% Ambrose et al. AAC 2001

Η τοξικότητα δεν σχετίζεται με την μεγίστη συγκέντρωση

Αμινογλυκοσίδες: Cmax/MIC και κλινική ανταπόκριση Moore et al. J Infect Dis 1987; 155:93-99

Αμινογλυκοσίδες στην θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας Kashuba et al. AAC 1999; 43:623-629

Άπαξ ημερησίως δοσολογικό σχήμα χορήγησης αμινογλυκοσιδών Προβληματισμός σε Εμπύρετη ουδετεροπενία Κυστική ίνωση Λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα “ ειδικές” καταστάσεις

Ambrose et al. CID 2007;44:79

PK διαφορές στον πληθυσμό

Προσομοιώσεις Μόντε Κάρλο Προσομοιώσεις Μόντε Κάρλο PK σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς προσομοίωση PK κατανομή σε 10.000 ασθενείς Προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών που πληρούν τον PK/PD στόχο για μεγααλύτερη αποτελεσματικότητα

Υποθέσεις σχετικά με την αλληλεπίδραση αντιβιοτικού - μικροβίου Το αντιβιοτικό και ο μικροοργανισμός είναι στον ίδιο χώρο την ίδια χρονική στιγμή Η πιο σημαντική συγκέντρωση του αντιβιοτικού είναι εκείνη στο σημείο της λοίμωξης

Συνήθως η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο πλάσμα είναι ένας καλός δείκτης αλλά ΟΧΙ πάντα ! Δεν είναι αλήθεια για λοιμώξεις σε κλειστούς χώρους όπως μηνιγγίτιδα ή μέση ωτίτιδα Δεν είναι αλήθεια στην εκρίζωση μικροβίων που παραμένουν μέσα στα κύτταρα όπως οι άτυποι μικροοργανισμοί Μπορεί να μην είναι αλήθεια όταν η συγκέντρωση στο σημείο της λοίμωξης διαφέρει από εκείνη του πλάσματος

Κινολόνες: Μηχανισμοί αντοχής Μειωμένη διαπερατότητα Αντλία εκροής Μετάλλαξη

Συγκέντρωση πρόληψης μεταλλαγής (MPC) συγκέντρωση Χρόνος Drlica et al. Rev Med Microbiol 2004; 15: 73-80

MIC και MPC στην κλινική πράξη

Nu 118 has a gyrA mutation

Neither T>MPC nor Cmax proved to be single correlates for preventing resistance development. For the two investigated wild-type strains, an AUC/MPC ratio of ≥ 22 was the single pharmacodynamic index that predicted prevention of resistant mutant development.

In vitro hollow – fiber infection model Two isogenic strains of P. aeruginosa 1. wild type 2. AmpC stably derepressed mutant [MIC = 1mg/liter] 1x 108 CFU/ml μικροβίων - διάφορες συγκεντρώσεις μεροπενέμης Παρακολούθηση για 5 ημέρες

Απώλεια πορίνης OprD Υπερέκφραση MexAB-OprM

Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC 1 g bolus 2 g 3 ώρες έγχυσης 1 g 3 ώρες έγχυσης Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337

In vitro kinetic model Μεικτή καλλιέργεια Streptococcus pneumoniae που περιείχε 90% ευαίσθητο πληθυσμό (MIC = 0.031 mg/liter) 9% ενδιάμεσης ευαισθησίας (MIC = 0.25 mg/liter) 1% ανθεκτικό (MIC = 8 mg/liter)

Συμπερασματικά: οι PK/PD παράμετροι Χρησιμεύουν στην αποτελεσματικότερη επιλογή της δόσης και της συχνότητας χορήγησης του αντιβιοτικού μεγιστοποιούν την δράση του αυξάνουν την ταχύτητα κλινικής ανταπόκρισης μειώνουν την πιθανότητα επικράτησης ανθεκτικών μικροοργανισμών τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον

DEAD BUGS don’t mutate CH Nightingale

ENDANGERED SPECIES