Βιολογικές θεραπείες με στόχο το φλεγμονόσωμα Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Βιολογικές θεραπείες με στόχο το φλεγμονόσωμα Ιωάννης Μητρούλης

Σχηματική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NALP3 NALP3 IPAF IPAF CARD CARD ASC Caspase-1 Caspase-1 προ-IL-1β IL-1β Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.

NOD-like υποδοχείς Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.

Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης Church LD et al. (2008) Long term management of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes(CAPS): focus on rilonacept (IL-1 Trap)

Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης IL-1β (IL-18) Cell membrane NLRP3 PAMPs DAMPs PYRIN PSTPIP1 ASC CARD procaspace-1 PYD NACHT NAD caspace-1 activation CARD procaspace-1 CARD FIIND CARD8 pro-IL-1β (pro-IL-18)

Διεγέρτες του NLRP3 φλεγμονοσώματος Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.

Αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα εξαρτώμενα από την ενεργοποίηση της IL-1β (inflammasomopathies) Intrinsic FCAS, MWS, NOMID/CINCA NLRP3/CIAS1 (1q44) NLRP3 (cryopyrin, NALP3, PYPAF1) Extrinsic FMF MEFV (16p13.3) Pyrin (marenostrin) PAPA PSTPIP1 (15q24–25.1) PSTPIP1 (CD2BP1) CRMO/SAPHO Majeed syndrome LPIN2 (18p11.31) Lipin-2 HIDS MVK (12q24) Mevalonate kinase Recurrent hydatidiform mole NLRP7 (19q13) NLRP7 (NALP7, PYPAF3, NOD12) DIRA IL1RN IL-1Ra Complex/acquired Gout, pseudogout Uric acid/CPPD Fibrosing disorders Asbestos/silica Type 2 diabetes mellitus Hyperglycemia Schnitzler syndrome Sporadic Masters et al. (2009) Horror Autoinflammaticus: The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu. Rev. Immunol

Στόχευση του φλεγμονοσώματος στη θεραπεία φλεγμονωδών συνδρόμων Anakinra Rilonacept Canakinumab VX-765 VX-740

Αναστολείς της IL-1 Βιολογικός παράγοντας Φαρμακολογία Κυττοκίνη στόχος Χορήγηση Ενδείξεις Anakinra (Kineret) Ανασυνδυασμένος ανθρώπινος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1 (rhIL-1Ra) IL-1α IL-1β Υποδορίως, 100 mg ημερισίως Θεραπεία μέτριας έως σοβαρής RA, ανθεκτικής στη χορήγηση DMARDs Rilonacept (IL-1 Trap, Arcalyst) Διμερής πρωτεΐνη αποτελούμενη από το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα της IL-1 και το Fc τμήμα της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG1 Υποδορίως, 320 mg ως δόση εφόδου, δόση 160 mg εβδομαδιαίως Θεραπεία ασθενών με FCAS και MWS ηλικίας μεγαλύτερης των 12 ετών Canakinumab (ACZ885) Ανθρώπειο μονοκλωνικό αντι-IL-1β αντίσωμα Υποδορίως, 150 mg κάθε 8 εβδομάδες Θεραπεία ασθενών με CAPS στην EU και US και ασθενών με SoJIA στην ΕU.

Ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της IL-1β Anakinra Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης που μπορεί να οδηγήσουν σε διακοπή της αγωγής Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού και ουροποιητικού Μη γενικευμένες ερπητικές λοιμώξεις Αναφέρθηκε ένα επεισόδιο ερυθράς και σπλαχνικής λεϊσμανίασης Rilonacept Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού Canakinumab

Αναστολή του υποδοχέα IL-1R1 με τη χορήγηση anakinra IL-1Ra (anakinra) IL-1R1 IL-1R1 no signal signal

Αναστολή της IL-1 με rilonacept IL-1 TRAP IL-1R1 IL-1R1 signal no signal

Αναστολή της IL-1β με canakinumab IL-1R1 IL-1R1 no signal signal

Νόσος Απάντηση στο Anakinra + +/- Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) + Muckle-Wells syndrome (MWS) Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (CINCA, NOMID) Familial Mediterranean fever (FMF) +/- Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne syndrome (PAPA) Hyperimmunoglobulin D syndrome (HIDS) Tumor necrosis factor receptor-1-associated syndrome (TRAPS) Systemic juvenile idiopathic arthritis (SOJIA) Adult-onset Still’s disease (AOSD) Behcet’s disease Gout Pseudogout

Σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα-«Κρυοεπαγώμενα» (cryopyrin associated syndromes, CAPS)

Σύνδρoμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated syndomes, CAPS) Μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3 οδηγούν σε συνεχή και ανεξάρτητη της παρουσίας διεγέρτη ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος Τρία φαινοτυπικά διακριτά σύνδρομα με σειρά βαρύτητας: familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) Muckle-Wells syndrome (MWS) neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID, CINCA)

Σύνδρoμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated syndromes, CAPS) Αίσθημα κόπωσης, εμπύρετο, μυαλγίες και αναιμία FCAS: επαγώμενες από το ψύχος κρίσεις χαρακτηριζόμενες από εμπύρετο και κνιδωτικό εξάνθημα MWS: ανεξάρτητες από το ψύχος εμπύρετες κρίσεις συνοδευόμενες από αρθρίτιδα και νευροαισθητήρια βαρυκοΐα, αμυλοείδωση NOMID: βαρύτατη κλινική εικόνα, έναρξη στη νεογνική ηλικία με εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα, αρθρίτιδα, σκελετικές δυσμορφίες, χρόνια μηνιγγίτιδα, κώφωση και διαταραγμένη διανοητική ανάπτυξη, αμυλοείδωση

Κλινική εικόνα συνδρόμου CAPS Α: επηρμένες κηλίδες Β και Γ: κνιδωτικές βλατίδες και πλάκες Δ: επιπεφυκίτιδα Β Α Β Γ Δ Leslie KS et al. (2006) Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations. Arch Dermatol.

Κλινική εικόνα συνδρόμου NOMID 1 2 3 1, 2: Δερματικές εκδηλώσεις με παρουσία κνιδωτικού εξανθήματος 3: Παθολογική κάμψη κατά γόνυ αρθρώσεων 4: Οίδημα θηλής 5: Βιοψία δέρματος με ήπιες περιαγγειακές λευκοκυτταρικές διηθήσεις. 6: MRI γονάτων με παρουσία οστικής υπερανάπτυξης 4 5 6 Aksentijevich I. et al. (2002) De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) Arthritis Rheum.

Θεραπεία ασθενών με CAPS με τη χρήση IL-1β αναστολέων. Πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τη χορήγηση anakinra με επανέναρξη τους με τη διακοπή της αγωγής Βελτίωση των εργαστηριακών δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP, SAA) Σταθεροποίηση ή και βελτίωση της ακοής ασθενών με MWS και CINCA Πρόληψη ή και υποστροφή της αμυλοείδωσης Ανάλογα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν με τη χρήση των νεότερων αναστολέων rilonacept και canakinumab

Η ανταπόκριση ασθενών με NOMID στην αγωγή με anakinra Εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα και μηνιγγίτιδα προ της χορήγησης Ο ίδιος ασθενείς 3 μήνες μετά την έναρξη αγωγής με anakinra Goldbach-Mansky R. (2006) Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med.

Δραστικότητα του canakinumab σε ασθενείς με CAPS. Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med

Επίδραση των νεότερων αναστολέων της IL-1β στους εργαστηριακούς δείκτες φλεγμονής. Επίδραση του rilonacept στα εργαστηριακά ευρήματα φλεγμονής Επίδραση του canakinumab στα επίπεδα της CRP Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med Hoffman (2008) Efficacy and safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. Arthritis Rheum

Οικογενής Μεσογειακός πυρετός (FMF)

Παθοφυσιολογία του FMF Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΜEFV που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη Η πυρίνη θεωρείται πως δρα ανασταλτικά στη ενεργοποίηση του NLRP3 φλεγμονοσώματος μέσω αλληλεπιδράσεων με την κρυοπυρίνη και την πρωτεΐνη ASC Η μεταλλαγμένη πυρίνη θεωρείται πως δεν μπορεί να δράσει ανασταλτικά Αποτέλεσμα η υπερπαραγωγή IL-1β μετά από διέγερση του φλεγμονοσώματος

Χρήση αναστολέων της IL-1 στη θεραπεία ασθενών με FMF Κλασική θεραπευτική προσέγγιση η καθημερινή χορήγηση κολχικίνης peros. 5-10 % των ασθενών είναι ανθεκτικοί στην κολχικίνη. Στην περίπτωση ανθεκτικής νόσου, δεν υπάρχει ενδεδειγμένη αγωγή Η εμπλοκή της IL-1β στην παθοφυσιολογία της νόσου οδήγησε στη χρήση anakinra με επιτυχία Χορηγήθηκε τόσο σε καθημερινή χορήγηση για την πρόληψη των κρίσεων όσο και κατ’επίκληση για την καταστολή των κρίσεων. Gattringer R et al. (2007) Anakinra in two adolescent female patients suffering from colchicine-resistant familial Mediterranean fever: effective but risky. Eur J Clin Invest. Kuijk LM et al. (2007). Effective treatment of a colchicine-resistant familial Mediterranean fever patient with anakinra. Ann Rheum Dis. Mitroulis I et al. (2008) Anakinra suppresses familial Mediterranean fever crises in a colchicine-resistant patient. Neth J Med.

Χορήγηση anakinra σε ασθενή με FMF. Επίπεδα CRP και αμυλοειδούς Α (SAA) σε ασθενή με FMF πριν και μετά τη χορήγηση anakinra. (Διακεκομμένη γραμμή: έναρξη αγωγής Συνεχής γραμμή: διακοπή anakinra) Belkhir, et al. (2007) Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med

Σύνδρομο PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) Wise CA et al (2002) Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet

Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου PAPA Dierselhuis MP et al. (2005) Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology

Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου PAPA Brenner M et al. (2009) Targeted treatment of pyoderma gagrenosum in PAPA syndrome with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.Br J Dermatol.

Ουρική αρθρίτιδα

Το φλεγμονόσωμα στην ουρική αρθρίτιδα Κρύσταλλοι ουρικού οξέος (ΜSU) IL-1β προ-IL-1β ουρική αρθρίτιδα

IL-1 αναστολείς στην ουρική αρθρίτιδα Κλασική θεραπευτική στρατηγική η χορήγηση ΜΣΑΦ ή κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση και κολχικίνης στην πρόληψη των κρίσεων και στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα. Χορήγηση anakinra στην αντιμετώπιση των κρίσεων ασθενών μη ανταποκρινόμενων στην κλασική αγωγή. Επιτυχημένη χορήγηση rilonacept στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα. So A et al. (2007), A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther. . McGonagle D et al. (2007) Management of treatment resistant inflammation of acute on chronic tophaceous gout with anakinra. Ann Rheum Dis. Gratton SB et al. (2009) Case of anakinra as a steroid-sparing agent for gout inflammation. Arthritis Rheum Terkeltaub R et al.(2009) The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum Dis. 2009

Σύνδρομο ανεπάρκειας του ανταγωνιστή της IL-1 (IL-1Ra) Aksentijevich I. et al (2009) . An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med

Πορεία δεικτών φλεγμονής και κλινική εικόνα ασθενούς με DIRA και ανταπόκριση στην αγωγή με anakinra Μετά Πριν

Συστηματική νεανική φλεγμονώδης αρθρίτιδα (SoJIA)

Κλινική εικόνα SoJIA Έναρξη στη νεανική ηλικία Πυρετός, εξάνθημα, κόπωση, αρθρίτιδα, ορογονίτιδα ή/και λεμφαδενοπάθεια Λευκοκυττάρωση, αύξηση συγκέντρωσης πρωτεΐνών οξείας φάσης, ιδιαίτερα της φερριτίνης Θεραπεία με χορήγηση κορτικοστεροειδών

IL-1 αναστολείς στη SoJIA Επιτυχής χορήγηση anakinra στην πλειονότητα ασθενών με SoJIA μη ανταποκρινόμενους στη χορήγηση DMARDs ή αντι-TNF αγωγής Pascual V et al. (2005) Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J. Exp. Med. Zeft A et al. (2009) Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol. Verbsky JW et al. (2004) Effective use of the recombinant interleukin receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol Ilowite N et al. (2009)Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol. Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.

Απάντηση στην αγωγή με Anakinra ασθενών με SoJIA Αριθμός προσβεβλημένων αρθρώσεων και επίπεδα CRP κατά τη διάρκεια χορήγησης anakinra Α. Ασθενείς με ικανοποιητική ανταπόκριση Β. Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.

Νόσος Behçet

Χορήγηση anakinra σε ανθεκτική νόσο Behçet TKE, CRP, αριθμός λευκοκυττάρων και θερμοκρασία ασθενούς με νόσο Behçet υπό αγωγή. (CsA: κυκλοσπορίνη, Aza: αζαθειοπρίνη,IFN: infliximab, ΜΤΧ: μεθοτρεξάτη, Col: κολχικίνη) Botsios C, et al. (2008) Resistant Behçet disease responsive to anakinra. Ann Intern Med.

Αναστολείς της κασπάσης-1 Μικρού μοριακού βάρους πεπτίδια. Σε κλινική χρήση δοκιμάστηκαν δύο αναστολείς της κασπάσης-1, το pralnacasan (VX-740) και VX-765. Η μελέτες για την αποτελεσματικότητα του pralnacasan σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση διακόπηκαν λόγω ηπατοτοξικότητας. Γενικά είναι μη ειδικοί αναστολείς με αποτέλεσμα τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Cornelis S et a (2007) Ιnflammatory caspases: targets for novel therapies. Curr Pharm Des.

Συμπεράσματα Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος και η επακόλουθη έκκριση IL-1 β φαίνεται ότι συμμετέχει στην παθοφυσιολογία μιας διαρκώς διευρυνόμενης σειράς νόσων. Η αναστολή της IL-1β είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των συνδρόμων αυτών. Οι νεώτεροι αναστολείς της δράσης της IL-1β προσφέρουν ευκολία στη χορήγηση σε σχέση με τη χορήγηση anakinra. Δεν είναι μέχρι σήμερα δυνατή η χρήση ειδικών αναστολέων του φλεγμονοσώματος στην κλινική πράξη.