ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Γεράκης Αλέξανδρος Νεφρολόγος Νεφρολογικό Τμήμα, Διαγνωστικό και Θεραπευτικό Κέντρο Αθηνών, «Υγεία»

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ Κυτταρική διαίρεση και προσκόλληση Ακεραιότητα κυτταρικής μεμβράνης Έκκριση εξωκρινών και ενδοκρινών αδένων Μυική σύσπαση Νευρική ερεθισιμότης Ενζυμική δράση Ενεργοποίηση του συμπληρώματος Ανοσολογική απάντηση Πήξη

ΓΕΝΙΚΑ Ομοιοστασία είναι το σύνολο των διεργασιών με τις οποίες ο οργανισμός ρυθμίζει την συγκέντρωση των ιόντων Το ισοζύγιο είναι το αλγεβρικό άθροισμα της ποσότητας του ιόντος που εισέρχεται και της ποσότητας που εξέρχεται από τον οργανισμό Η [Ca2+] δεν αντανακλά το ισοζύγιο του Ca Η [Ca2+] κυμαίνεται μέσα σε σταθερά όρια είτε το ισοζύγιο είναι αρνητικό, θετικό ή ουδέτερο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ [Ca] PTH 1,25(ΟΗ)2D3 Ιονισμένο Ca PTHrP Καλσιτονίνη Άλλοι (klotho, οιστρογόνα, ιστική καλλικρεΐνη, Ph,Mg, P,)

ΘΕΣΕΙΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ PTH PTH Οστά Νεφροί Έντερο PTHR PTHR ↑ Καλσιτριόλη

PTH ΚΑΙ ΟΣΤΑ ↑ Μετακίνηση Ca από την ανταλλάξιμη περιοχή των οστών ↑οστεοκλαστική δραστηριότητα ↓οστεοβλαστική δραστηριότητα Οστεοβλάστης RANKL PTHR PTH OPG RANK Ca Πρώιμη προ-οστεοκλάστη Όψιμη προοστεοκλάστη Οστεοκλάστης

PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ PTH Calbindin D28k TRPV5 Ca Na/CaX Ca Ca Ca Ca Ca Ca κυκλοφορία Αυλός Σωληναριακό κύτταρο

PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ Στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Παρακυττάρια επαναρρόφηση του Ca ↑Na/K/2Cl συμμεταφορέα Άπω εσπειραμμένο σωληνάριο Διακυττάρια μεταφορά Ca 1) ↑ TRPV5 2) ↑ των πρωτεϊνών που άγουν την όδευση μέσω του κυττάρου, όπως η calbindin D28K 3) ↑Na/Cα ανταλλάκτη

ΧΡΟΝΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΗΣ PTH ΣΤΗΝ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Χρόνος Διαδικασία Παράγων Δευτ. Εξωκύττωση από τα εκκριτικά κυστίδια της προσχηματισμένης PTH Ca Λεπτά Μείωση καταβολισμού της PTH Ca Ώρες Αύξηση της έκφρασης του γονιδίου της PTH (σταθεροποίηση mRNA) Ca, 1,25D,P Ημέρες Αναδιπλασιασμός των παραθυρε- οειδικών κυττάρων Ca, 1,25D,P

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ

ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ καλσιτριόλη Παραθυρεοειδείς Οστά Νεφροί Έντερο VDR VDR VDR VDR ↑pre-pro-PTH ↑ VDR και CaSR ↑ Κύτταρα ↑ Πρωτεΐνες διακυτταρικής μεταφοράς του Ca ↑ διαπερατότητα των στερεών συνδέσεων ↑ οστεοκλαστική δραστηριότητα

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Μειώνει τη σύνθεση της pre-pro-PTH Αυξάνει την ευαισθησία των VDR και CaSR Ελέγχει τον πολλαπλασιασμό των παραθυρεοειδικών κυττάρων

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΟΣΤΑ Αυξάνει τη διαφοροποίηση των οστικών κυττάρων (ειδικότερα των μονοκυττάρων μακροφάγων σε οστεοκλάστες) Αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα Επάγει τον οστικό μεταβολισμό

ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ 1. Διακυττάρια οδός 1,25(OH)2D3 PMCA1b TRPV6 Calbindin D9k Ca Na/CaX Ca Ca Ca Ca Ca Ca Κυκλοφορία Αυλός 2. Παρακυττάρια οδός: αυξάνει την διαπερατότητα των στερεών συνδέσεων

ΘΕΣΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ Ca Παραθυρεοειδείς Οστά Νεφροί CaSR CaSR CaSR

CaSR ΚΑΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ↑ απελευθέρωση της PTH ↓ καταβολισμό της PTH ↑ σύνθεση της PTH ↑ κυτταρικό πολ/σμό ↑CaSR και VDR

ΑΚΟΛΟΥΘΙΑ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ ΤΟΥ CaSR Τριφωσφορική ινοσιτόλη Μεταγραφή γονιδίου της PTH Μετάφραση RNA της PTH πυρήνας Απελευθέρωση Ca2+ Ca2+ Έκκριση PTH

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ Ca ΤΟΥ ΟΡΟΥ ΣΤΗΝ PTH ΜΕΣΩ ΤΟΥ CaSR CaR Ca2+ VDR PTH Ca2+ Ca2+ Έκκριση PTH Σύνθεση PTH Κυτταρικ. πολλαπλ.

CaSR ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΙ Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle ↓Na/K/2Cl συμμεταφορέα ↓ κανάλια Κ ↓παρακυττάρια απορρόφηση του Ca Αθροιστικό σωληνάριο της μυελώδους μοίρας ↓ διαπερατότητα του ύδατος

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ, PTH ΚΑΙ Ca2+ Νεφροί PTH 1,25D Φυσιολογικό Ca2+ Παραθυρεοειδείς αδένες Ca2+ Απελευθέρωση Οστούν 1,25D

↑PTH Ca↓ ↑καλσιτριόλη ↑Ca ↑Ca ↑Ca PTHR PTHR Οστά Έντερο Νεφροί Παραθυρεοειδείς CaSR VDR VDR Ca↓ ↑καλσιτριόλη ↑Ca ↑Ca ↑Ca

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ [Ca] ΜΕ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ [P] ΦΓΦ ↑PTH ↓ ↓ TmP ↑ TmP ↓1,25D ↑1,25D ↓P ↑P ↑FGF-23 ↓FGF-23 ↓P ↑P

Η PTHrP Παράγεται από τους καρκίνους συμπαγών οργάνων, σε non Hodgkin λέμφωμα, λευχαιμία, και νευροενδοκρινείς όγκους Προκαλεί αύξηση της οστικής απορρόφησης και της νεφρικής επαναρρόφησης του Ca Δεν έχει θέση στη ρύθμιση του Ca σε φυσιολογικές καταστάσεις Παράγεται κατά την γαλουχία από τους μαστούς και βρίσκεται σε πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις στον ορό

PTHrP KAI ΡΥΘΜΙΣΗ Ca ΣΤΗ ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Είναι κλασσική αντικαταβολική ορμόνη Αναστέλλει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και την απελευθέρωσή του Ca από τα οστά Απελευθερώνεται από τα παραθυλακιώδη κύτταρα μετά από διέγερση των CaSR του θυρεοειδικού ιστού Έχει ευεργετική δράση σε ασθενείς με οστικές διαταραχές (οστεοπόρωση, υπερασβεστιαμία από κακοήθειες κ.ά) Έχει περιορισμένο ρόλο στην ομοιοστασία του Ca στους ανθρώπους Προστατεύει έναντι της υπερβολικής οστικής απορρόφησης κατά την εγκυμοσύνη και την γαλουχία

Η ΔΙΑΛΥΤΗ KLOTHO Διεγείρει την δραστηριότητα του TRPV5, ο οποίος κατευθύνει την ροή του Ca προς το εσωτερικό του κυττάρου Αυξάνει την συγκέντρωση των διαύλων του Ca στην αυλική επιφάνεια του σωληναρίου Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει συνολικά στην ομοιοστασία του Ca

Η ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ Εκκρίνεται από τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα Δεσμεύεται από τους υποδοχείς της κινίνης στο νεφρικό σωληνάριο Ενεργοποιεί την έκφραση του TRPV5, μέσω του μονοπατιού της πρωτεϊνικής κινάσης, με αποτέλεσμα αύξηση της σωληναριακής απορρόφησης του Ca Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει στην ρύθμιση της ομοιοστασίας του Ca

ΤΟ pH Μεταβάλλει τη δέσμευση του Ca και συνεπώς το ιονισμένο Ca, Επηρεάζει την επαναρρόφησή του στο νεφρικό σωληνάριο Ελέγχει τη μετακίνηση των κυστιδίων που φέρουν τον βασικό υποδοχέα TRPV5 Όταν αυξάνεται ευνοεί την επανασυγκέντρωση των κυστιδίων στην αυλική κυτταρική μεμβράνη με συνέπεια αυξημένη επαναρρόφηση Ca και υπασβεστιουρία Όταν μειώνεται επιφέρει ανάκληση των κυστιδίων από την μεμβράνη με συνέπεια υπερασβεστιουρία

ΑΛΛΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Το Mg ‘Οταν είναι ιδιαίτερα χαμηλό μειώνει τόσο την έκκριση της PTH από τους παραθυρεοειδείς, όσο και την δράση της στα όργανα στόχους Το Mg των ούρων μεταβάλλει ανάλογα το Ca των ούρων O φωσφόρος Οι αλληλεπιδράσεις του P με το Ca είναι πολλαπλές, καταρχήν άμεσες λόγω της γνωστής φυσικοχημικής συγγένειας και δεύτερον έμμεσες μέσω των κοινών ορμονών, όπως η 1,25(ΟΗ)2D3, η PTH, η διαλυτή klotho και ο FGF-23 Τα οιστρογόνα Τα οιστρογόνα, κατά την εγκυμοσύνη, αυξάνουν την ενεργό διακυττάρια μεταφορά Ca στο έντερο και στους νεφρούς (TRPV5)

ΟΞΕΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca] Εντερική απορρόφηση; ΟΧΙ Νεφρική επαναρρόφηση; Οστική απορρόφηση;

ΟΞΕΙΑ vs ΧΡΟΝΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca] Η έκκριση της PTH είναι μεν άμεση αλλά όχι απαραίτητη για την ταχεία διόρθωση του Ca Πειραματικά δεδομένα συνηγορούν υπέρ ύπαρξης ταχέως ανταλλάξιμης δεξαμενής του Ca

Μετακίνηση Ca Ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή Πυροφωσφορικά 1,25D CaHPO4 Ca Μη κολλαγονικές πρωτεΐνες PTH Ρυθμός οστικής ανακατασκευής Ca

ΕΠΙΛΟΓΟΣ Η ρύθμιση της [Ca] απαιτεί την ενεργοποίηση πολλών ορμονών με κύριες την παραθορμόνη και την 1,25(ΟΗ)2D3 Η οξεία διόρθωση της [Ca] καθορίζεται κυρίως από την άμεση μετακίνηση Ca από την ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή Η παραθορμόνη καθορίζει κυρίως την ομοιοστασία του Ca Η 1,25(ΟΗ)2D3 είναι καθοριστική κυρίως για το ισοζύγιο Ca