ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΕ ΒΑΡΕΑ ΙΟΝΤΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΔΡΕΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: Γ.ΤΣΙΠΟΛΙΤΗΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΒΑΡΕΑ ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΗ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΕΠΙΛΟΓΟΣ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Η νόσος που προκαλείται από άναρχο και αφύσικο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων στους ιστούς του σώματος, που, συνακόλουθα, προκαλούν το σχηματισμό κακοήθων όγκων στον οργανισμό. Ουσιαστικά, ο καρκίνος αποτελεί κυτταρική νόσο. ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Χημειοθεραπεία Φωτόνια Βαρέα ιόντα

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 1946 Σύγκριση με την κλασική θεραπεία- πλεονεκτήματα των δεσμών άνθρακα και των πρωτονίων ως προς το βάθος κατανομής της δόσης (Berkeley cyclotron) 10 χρόνια μετά στη Βοστόνη (Berkeley & Harvard cyclotron) εφαρμογή στον πρώτο ασθενή μιας απλής αλλά πολύ αποτελεσματικής τεχνικής που επέτρεπε την προσαρμογή του μεγίστου του Bragg στον όγκο-στόχο. 1988-1991 κατασκευή και έλεγχος της διαμορφωμένης έντασης δέσμης σάρωσης στον βαρέων ιόντων επιταχυντή(SIS) του GSI 1997 θεραπεία ασθενή με ιόντα άνθρακα

ΒΑΡΕΑ ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΒΑΡΕΩΝ ΙΟΝΤΩΝ Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα για όγκους που είναι ανθεκτικοί στην κλασική θεραπεία και βρίσκονται κοντά σε κρίσιμα όργανα Καμία έξοδος δόσης Λιγότερο τοξική και ανώδυνη Πιο σύντομη Μηδενικός χρόνος αποθεραπείας.

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΒΑΡΕΩΝ ΙΟΝΤΩΝ Διαφορετικό βάθος διανομής της δέσμης Πιο ακριβής συγκέντρωση της δόσης στον όγκο-στόχο με απότομες κλίσεις στους φυσιολογικούς ιστούς Χαμηλή δόση στο κανάλι εισόδου και βελτιωμένα λιγότερη στους φυσιολογικούς ιστούς

Σύγκριση ακτινοβολίας άνθρακα (αριστερά) και ακτινοβολίας φωτονίων (δεξιά). Για IMRT με φωτόνια χρησιμοποιήθηκαν εννέα κανάλια που κατανέμουν τη δόση στους φυσιολογικούς ιστούς. Για τη θεραπεία με άνθρακα μέσω δέσμης σάρωσης, η δόση στα μόνο δύο κανάλια εισόδου είναι πολύ μικρότερη σε σχέση με το IMRT.

ΒΑΡΕΑ ΙΟΝΤΑ Από τα διάφορα είδη βαρέων ιόντων έχουν επικρατήσει τα: Πρωτόνια Ιόντα άνθρακα Τα ιόντα άνθρακα έχουν 3 φορές πιο απότομη κλίση για περίπου όλα τα βάθη διείσδυσης από τα πρωτόνια. Όγκοι κοντά σε κρίσιμα όργανα αντιμετωπίζονται με υψηλότερες δόσεις δεσμών άνθρακα και αποδίδουν χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής του όγκου. Η υψηλή ακρίβεια των δεσμών άνθρακα και η χαμηλή δόση στα κανάλια εισόδου επιτρέπουν την αύξηση της δόσης στον όγκο χωρίς να αυξάνουν τις παρενέργειες. Ακόμα και ραδιοανθεκτικοί όγκοι μπορούν να αδρανοποιηθούν και να θεραπευθούν οι ασθενείς.

Σύγκριση θεραπείας με ιόντα άνθρακα (αριστερά) και με πρωτόνια (δεξιά) Σύγκριση θεραπείας με ιόντα άνθρακα (αριστερά) και με πρωτόνια (δεξιά). Με μια τόσο απότομη κλίση της δόσης(στη θεραπεία με άνθρακα), η περιοχή στην οποία εναποτίθεται η περισσότερη δόση μπορεί να είναι κοντά σε εγκεφαλικό στέλεχος που είναι κρίσιμο όργανο και απεικονίζεται με πράσινο χρώμα στην αριστερή πλευρά. Η μέθοδος με τα πρωτόνια εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας ένα σύστημα παθητικής δέσμης το οποίο επέτρεπε μια λιγότερο ικανοποιητική διάπλαση με τον όγκο-στόχο.

ΑΠΩΛΕΙΑ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΒΑΡΕΩΝ ΦΟΡΤΙΣΜΕΝΩΝ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ Κρούσεις με τα ηλεκτρόνια της ύλης ( δυνάμεις coulomb) Απώλεια ενέργειας από ηλεκτρόνιο > Απώλεια ενέργειας από πυρήνα Ενέργεια χάνεται από μεταφορά ορμής (p). Μάζα ηλεκτρονίου << Μάζα πυρήνα. Κ.Ε (Recoil e-) >> Κ.Ε (recoil πυρήνας).

ΚΡΟΥΣΕΙΣ Αδύναμες (soft) κρούσεις Διέγερση υλικού Δυνατές (hard) κρούσεις Εκπομπή ηλεκτρονίων Ηλεκτρόνια με μεγάλη ενέργεια (δ-rays) Mη ελαστικές κρούσεις είναι στατιστικής φύσεως διαδικασία (κβαντομηχανική πιθανότητα εμφάνισης). Λόγω του μεγάλου αριθμού αυτών των κρούσεων μπορούμε να ορίσουμε τη μέση απώλεια ενέργειας ανά μονάδα μήκους:

dE/dx – Bethe – Bloch

Τροχιές σχετικιστικών βαρέων ιόντων σε ανιχνευτή nuclear emulsion

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ Οι ιστοί αποτελούνται στο μεγαλύτερο μέρος τους (80%) από H2O! Έτσι η ακτινοβολία ιονισμούς και διεγέρσεις των μορίων τα διεγερμένα/ιοντισμένα μόρια έχουν δευτερογενείς αντιδράσεις και σχηματίζουν νέα σταθερά ή ασταθή μόρια ή ελεύθερες ρίζες. αντίδραση των ασταθών και των ελευθέρων ριζών με παρακείμενα μόρια προσβολή βιολογικών μορίων σημαντικών για την λειτουργία του κυττάρου

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ DNA Η βλάβη στο DNA προκαλείται με τρόπο άμεσο ή έμμεσο. Με ιόντα άνθρακα επιτυγχάνεται πιο εύκολα διπλό σπάσιμο της έλικας του DNA (DSB) γεγονός που τα καθιστά καταλληλότερα γιατί το μονό σπάσιμο που προκαλούν οι δέσμες φωτονίων (SSB) επισκευάζεται εύκολα από το κύτταρο. Τα καρκινικά κύτταρα είναι περισσότερο εκτεθειμένα σε τοξίνες!

ΔΕΣΜΗ ΙΟΝΤΩΝ ΑΝΘΡΑΚΑ Η σύγκρουση πυρήνα του άνθρακα με ένα άτομο του ιστού οδηγεί σε ασταθές ισότοπο του C-12 (άνθρακας -10 & άνθρακας-11) που εκπέμπει ποζιτρόνιο ( ). Η εξαΰλωση των ποζιτρονίων παράγει δύο ακτίνες γ που μπορούν να ανιχνευτούν έξω από το σώμα με μια κάμερα PET. Έτσι απεικονίζεται η εμβέλεια της αρχικής δέσμης άνθρακα.

ΜΕΘΟΔΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Rasterscan Technique Δέσμη εκτρέπεται πλάγια από μαγνήτες και διαμορφώνεται μέσα στον επιταχυντή Χωρισμός όγκου σε ισοενεργειακά στρώματα και κάθε στρώματος σε pixels Η δέσμη σαρώνει κάθε pixel Από αυτή τη διαδικασία 3D εικόνα του όγκου Προσδιορισμός της απαιτούμενης δόσης για κάθε σημείο Ενεργό σύστημα θεραπείας χωρίς περιορισμούς στο σχήμα του όγκου και παραγωγή τρισδιάστατης κατανομής της δόσης Έτσι όργανα που περιτριγυρίζονται από όγκους σώζονται.

Rasterscan Technique

Rasterscan Technique Μια κατακόρυφη στρώση: ρυθμίζω την ενέργεια της δέσμης ώστε η κορυφή Bragg να βρεθεί ακριβώς σε αυτό το βάθος Κάθε στρώση αποτελείται από ένα πλέγμα σημείων (pixels). Η δέσμη σαρώνει το πλέγμα, εστιάζοντας σε κάθε ένα από αυτά. Το κάθε pixel απαιτεί διαφορετική δόση.

ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΗ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ Διαδικασίες προσυμπτωματικού ελέγχου όπως CT ή MRI (Magnetic Resonance Imaging) για εντοπισμό της θέσης και του μεγέθους του όγκου Ακτινοβόληση κατευθείαν στον όγκο- στόχο Ακρίβεια χιλιοστού → κατασκευή θερμοπλαστικής μάσκας για κάθε ασθενή → ακινητοποίηση → ακριβής ευθυγράμμιση Έλεγχος ακινητοποίησης Μη αντιληπτή η δράση της δέσμης από τον ασθενή(σπάνια “ phosphen effect”) Διαφορετική διαδικασία για κινούμενους όγκους!

ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Συνυπολογισμός παραμέτρων από φυσικής πλευράς(δόση, ενέργεια) και από την πλευρά της βιολογίας(όγκος πυρήνα κυττάρου, ικανότητα κυττάρου να επιδιορθώνεται) Στα ιόντα έχουμε ανομοιογενής κατανομή της δόσης με μεγάλες ανεπηρέαστες περιοχές εκτός τροχιάς και κορυφές τοπικού ιονισμού μέσα στην τροχιά. Η RBE αλλάζει από pixel σε pixel ανάγκη υπολογισμού Τροχιά ιόντος πολύ κοντινές οι βλάβες στο DNA. Εδώ μηδενίζεται η Πιθανότητα ανάκαμψης του γενετικού υλικού!

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΗΣ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗΣ ΤΟΥ DNA Κίτρινο χρώμα = διείσδυση ακτινοβολίας. Στη θεραπεία με φωτόνια η κατανομή είναι ομοιογενής. Πυκνότητα κακώσεων μη επαρκής. Εδώ ο μηχανισμός διόρθωσης του DNA θα λειτουργήσει. Τα βαρέα ιόντα, στο κέντρο της τροχιάς τους εναποθέτουν τη μεγαλύτερη δόση με αποτέλεσμα να έχουμε αυξημένη πιθανότητα για μη αναστρέψιμη βλάβη. Φωτόνια Βαρέα ιόντα

ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Σχεδιασμός superconducting isochronous Cyclotrons SYNCHROTRON Είναι ένας περίπου κυκλικός δακτύλιος με μαγνήτες. Σε κάποιο σημείο ή σε περισσότερα σημεία πάνω στο δακτύλιο, εισάγουμε μια κοιλότητα (cavity) που φέρει ένα ταλαντωμένο ηλεκτρομαγνητικό πεδίο Θέτουμε τη συχνότητα τέτοια ώστε κάθε φορά που το σωματίδια περνούν, επιταχύνονται κατά τη διεύθυνση του πεδίου

ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Gunma Univ. Heavy Ion Medical Center

ΕΠΙΛΟΓΟΣ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η θεραπεία καρκίνου με βαρέα ιόντα χρησιμοποιείται κυρίως στο κεφάλι που μπορεί να είναι απολύτως ακινητοποιημένο σε αντίθεση με το θώρακα και την κοιλιακή περιοχή που απαιτείται χρόνος ώστε να γίνει κλινική ρουτίνα. Το κόστος ανάγεται στα 20.000 €. Μεγάλα ποσοστά επιτυχούς θεραπείας, με πάνω από 25.000 πλήρως θεραπευμένους. Ο ασθενής μετά την ακτινοβόληση μπορεί άμεσα να επιστρέψει σπίτι του και στους φυσιολογικούς ρυθμούς ζωής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Tumor Therapy with Heavy Ions, Physical and biological basis, Technical realization at GSI, Clinical results, Information for physicians, students, and patients, Association for the Promotion of Tumor Therapy with Heavy Ions Σημειώσεις Τεχνολογίας Ανιχνευτικών και Επιταχυντικών Διατάξεων, Γ.Τσιπολίτης, 7₀ εξάμηνο ΣΕΜΦΕ Is Hadron Therapy Using Heavy Ions the Future of Cancer Treatment? Department of Physics, Faculty of Engineering and Physical Sciences, University of Surrey, August 2010, Paul Brown Σημειώσεις Ιοντίζουσες Ακτινοβολίες, Γ.Τσιπολίτης Beam Diagnostics for the Heavy Ion Cancer Therapy Facility, Andreas Peters and Peter Forck, Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI), Planckstrasse 1, D-64291 Darmstadt, Germany Observation of DNA damage of human hepatoma cells irradiated by heavy ions using comet assay, Li-Mei Qiu, Wen-Jian Li, Xin-Yue Pang, Qing-Xiang Gao, Yan Feng, Li-Bin Zhou, Gao- Hua Zhang

Taguchi, M. et al., Yield of OH Radicals in Water under Heavy Ion Irradiation. Dependence on Mass, Specific Energy and Elapsed Time, Nuclear Science and Techniques, vol.18, issue 1, 2007, p.35-38 Heavy-ion physics applied to cancer therapy: between basic science and medicine, Institute for Nuclear Research, Moscow, Frankfurt Institute for Advanced Studies, Frankfurt am Main, Kurchatov Institute, Moscow, Igor Pshenichnov in collaboration with Lucas Burigo, Alexander Botvina,Igor Mishustin, Marcus Bleicher, Dual Year Russia- Spain, Barcelona, 8- 11 Nov, 2011 Gunma University, Heavy Ion Medical Center (GHMC), Non- Invasive Cancer Treatment with Heavy-Ion Radiotherapy