Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων: ναι, όχι και με τι Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

Ουρολοιμώξεις Συχνές βακτηριακές λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας Προδιαθεσικοί παράγοντες (κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, συγγενείς ανωμαλίες, νευρογενής κύστη) Μακροχρόνιες επιπτώσεις (νεφρικές ουλές, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας) Ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων! Μέχρι αρχές δεκαετίας 2000 σε εμπύρετες ουρολοιμώξεις: ενδοφλέβια θεραπεία, έλεγχος με υπερηχογράφημα (U/S), κυστεογραφία (ΚΟΥΓΡ), σπινθηρογράφημα (DMSA). Χημειοπροφύλαξη (Χ/Π) σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ)

Χημειοπροφύλαξη Χορήγηση αντιμικροβιακών δραστικών έναντι ουροπαθογόνων σε μικρές δόσεις Παλαιότερα: σε κάθε παιδί με ΚΟΥΠ ή ανατομικές / λειτουργικές ανωμαλίες του ουροποιητικού Χ/Π → πρόληψη ουρολοιμώξεων → πρόληψη νεφρικών ουλών → διατήρηση νεφρικής λειτουργίας Τελευταία: συστηματική διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της Χ/Π στην πρόληψη των ουρολοιμώξεων και των νεφρικών ουλών Evidence-based medicine, πρόβλημα αντοχής στα αντιβιοτικά

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Αρκετές μελέτες από το 2000 και μετά Ετερογένεια (σχεδιασμός, πληθυσμός ασθενών, βαθμός ΚΟΥΠ, μελετούμενοι παράμετροι) Ορισμένες μόνο ελεγχόμενες-τυχαιοποιημένες, καμία τυφλή Ηλικίες 0-18 ετών Συνήθως παιδιά με ΚΟΥΠ Ι-ΙΙΙ βαθμού, πολύ λιγότερα με IV-V Έκβαση: αριθμός ουρολοιμώξεων (συνολικά / εμπύρετων), σπάνια σχηματισμός νεφρικών ουλών

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (2011): μετα-ανάλυση σημαντικότερων μελετών Η χορήγηση Χ/Π δεν συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική μείωση των υποτροπών των εμπύρετων ουρολοιμώξεων, ανεξάρτητα από το βαθμό της ΚΟΥΠ (I, II, III, IV) Όμως όσο αυξάνει ο βαθμός της ΚΟΥΠ τόσο ελαττώνεται ο αριθμός των παιδιών που μελετήθηκαν καθώς και ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης πυελονεφρίτιδας με χορήγηση Χ/Π Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749, Montini G, Pediatrics 2008, 122:1064 Garin EH, Pediatrics 2006, 117:626, Pennesi M, Pediatrics 2008, 121:e1489 Craig JC, N Engl J Med 2009, 361:1748, Roussey-Kesler G, J Urol 2008, 179:674 Brandström P, J Urol 2010, 184:286

Σχετικός κίνδυνος υποτροπής εμπύρετης ουρολοίμωξης σε παιδιά που λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη ανάλογα με το βαθμό της ΚΟΥΠ Βαθμός ΚΟΥΠ Αριθμός παιδιών Αριθμός μελετών Σχετικός κίνδυνος (95% όρια αξιοπιστίας) 549 3 0,62 (0,30-1,27) I-II 455 5 0,94 (0,49-1,80) III 347 6 0,74 (0,42-1,29) IV 122 0,69 (0,39-1,20) V 1 0,40 (0,08-1,90) Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749

Όφελος από χορήγηση χημειοπροφύλαξης σε κορίτσια 1-2 ετών με ΚΟΥΠ III-IV βαθμού Brandström et al, J Urol 2010, 184:286

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Δεν μπορεί να αποκλεισθεί όφελος από τη χορήγηση Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ ≥ III βαθμού, ιδιαίτερα σε ορισμένες ομάδες (μικρή ηλικία, κορίτσια) – ανάγκη μελέτης μεγαλύτερου αριθμού παιδιών Λογική προσέγγιση (αναμένοντας περισσότερα δεδομένα, μελέτη RIVUR): όχι Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ I & II βαθμού, για μεγαλύτερου βαθμού ΚΟΥΠ πιθανόν να έχει θέση Μελέτη RIVUR: διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ολοκληρώθηκε πρόσφατα: - 607 παιδιά (558 κορίτσια, 49 αγόρια) - Διάμεση ηλικία 12 μήνες - ΚΟΥΠ I, II, III & IV βαθμού σε 11%, 42%, 38% και 8% αντίστοιχα Carpenter MA, Pediatrics 2013, 132:e34

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με νευρογενή κύστη Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με νευρογενή κύστη Ατελής κένωση κύστης → στάση ούρων → ανάπτυξη μικροβίων → ασυμπτωματική βακτηριουρία / απύρετη ουρολοίμωξη (επίταση ακράτειας ούρων, δύσοσμα ούρα) / εμπύρετη ουρολοίμωξη Πρόληψη: διαλείποντες καθετηριασμοί, αντιχολινεργικά φάρμακα (αποβολή ούρων) Χ/Π: χρησιμοποιείται συχνά, ωστόσο πρόβλημα ανάπτυξης αντοχής ουροπαθογόνων (χρόνιες καταστάσεις) Αξιολόγηση πιθανού οφέλους από Χ/Π: - ασυμπτωματική βακτηριουρία; - απύρετη ουρολοίμωξη; - εμπύρετη ουρολοίμωξη; de Jong T, Pediatr Nephrol 2008, 23:889

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη Zegers, J Urol 2011, 186:2365

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη Διακοπή Χ/Π → στατιστικά σημαντική αύξηση επεισοδίων ασυμπτωματικής βακτηριουρίας / απύρετης ουρολοίμωξης Μη σημαντική αύξηση των επεισοδίων εμπύρετης ουρολοίμωξης (ωστόσο: μικρός αριθμός επεισοδίων – λίγα παιδιά με ΚΟΥΠ) → Σε παιδιά με νευρογενή κύστη και μικρό αριθμό εμπύρετων ουρολοιμώξεων, η διακοπή της Χ/Π φαίνεται ασφαλής. Zegers, J Urol 2011, 186:2365

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση Δεν έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά η χορήγησή της σε όλα τα παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση 2009, Αμερικανική Ουρολογική Ένωση: Χ/Π ενδείκνυται για σοβαρή υδρονέφρωση (βαθμού III-IV κατά SFU, Society for Fetal Urology) Καναδική Ουρολογική Ένωση: ρόλος Χ/Π αμφιλεγόμενος

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση Μετα-ανάλυση μελετών από 1990-2010 Η Χ/Π είναι σκόπιμη σε παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση (III & IV κατά SFU) 7 παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση θα πρέπει να λάβουν Χ/Π για να προληφθεί ένα επεισόδιο ουρολοίμωξης Η επίδραση σημαντικών παραγόντων (φύλο, ΚΟΥΠ, περιτομή) στο αποτέλεσμα της Χ/Π δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια Braga LH, Pediatrics 2013, 131:e251

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη), νιτροφουραντοΐνη Δραστικότητα έναντι ουροπαθογόνων, μεγάλος χρόνος ΗΖ, υψηλές συγκεντρώσεις στο ουροποιητικό. OΧΙ σε έλλειψη G6PD Κοτριμοξαζόλη: παιδιά ≥ 2 μηνών, δόση 2 mg/kg ΒΣ τριμεθοπρίμης, x 1 (βράδυ) Νιτροφουραντοΐνη: παιδιά ≥ 1 μηνός, δόση 1-2 mg/kg ΒΣ, x 1 (βράδυ) Δεν επάγουν την ανάπτυξη αντοχής σε άλλες ομάδες αντιμικροβιακών (σε αντίθεση με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά)

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε παιδιά 1 μηνός – 6 ετών που έλαβαν Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων Τυχαιοποίηση μεταξύ κοτριμοξαζόλης – κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς (1:1), αλλαγή κάθε 6 μήνες (1 course) Σύγκριση αποτελεσματικότητας Σύγκριση είδους και ευαισθησίας μικροβίων από καλλιέργειες ούρων ή από το στόμιο της ουρήθρας N=97 παιδιά, διάμεση ηλικία 7,7 μήνες, 153 courses Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη p=0,62 Σύγκριση υποτροπών ουρολοιμώξεων Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Αποτελέσματα κ/ων αποικισμού / ούρων από τις 2 ομάδες (p≤0,002 για όλες τις διαφορές) Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Διαφορές στην επαγωγή μικροβιακής αντοχής Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (αμινοπενικιλλίνες με αναστολείς β-λακταμασών, κεφαλοσπορίνες) δεν συνιστώνται γενικά ως Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων (δεν υπερέχουν ως προς την αποτελεσματικότητα, μεγάλο πρόβλημα η ανάπτυξη αντοχής) Πιθανές εξαιρέσεις: νεογνά-βρέφη ≤ 2 μηνών, έλλειψη G6PD 1/3 συνολικής ημερήσιας δόσης, 1 φορά την ημέρα (βράδυ)

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια; 1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς) 2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια; 1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς) 2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries) Ρόλος στην πρόληψη ουρολοιμώξεων: ενδιαφέρει ιδιαίτερα λόγω του προβλήματος μικροβιακής αντοχής Προανθοκυανιδίνες: αναστολή προσκόλλησης εντεροβακτηριοειδών στο επιθήλιο του ουροποιητικού, πιθανόν επίδραση και στη φλεγμονώδη αντίδραση 2012, μετα-αναλύσεις: Cochrane (↓), Wang et al (↑) 2012, τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (μία σε παιδιά με νευρογενή κύστη): προστατευτική δράση έναντι των υποτροπών Jepson RG, Cochrane Database Syst Rev 2012, 10:CD001321, Wang CH, Arch Intern Med 2012, 172:988, Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340 Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280, Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries) Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη δόση για την πρόληψη των ουρολοιμώξεων Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη μορφή (χυμός ή εκχύλισμα σε δισκία) Salo και συν., δόση: 5 ml/kg ΒΣ/ημέρα χυμού σε μία ή δύο δόσεις (μέγιστο 300 ml/ημέρα) (μέση ηλικία 4,2 έτη). Mutlu και συν., δόση: 1 κάψουλα εκχυλίσματος (500 mg)/ημέρα (μέση ηλικία ασθενών 7,25 έτη) Afshar και συν., δόση: 2 ml/kg ΒΣ χυμού 37% σε προανθοκυανιδίνη (διάμεση ηλικία ασθενών 7 έτη) Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340 Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280 Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

Ευχαριστώ για την προσοχή σας