ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΩΝ

ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΕ ΕΝΑΝ ΕΥΠΑΘΗ ΞΕΝΙΣΤΗ θα πρέπει να υπερνικηθούν οι μηχανισμοί τόσο της έμφυτης, όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας. Μία από τις πρώτες και κυριότερες γραμμές άμυνας της έμφυτης ανοσίας του ξενιστή είναι οι επιθηλιακοί φραγμοί του δέρματος και του εντέρου. παρέχουν ένα φυσικό φραγμό για τους παθογόνους μικροοργανισμούς, τα επιθήλια παράγουν, επίσης, χημικές ενώσεις που συμβάλλουν στην προστασία από τις μολύνσεις. Η έκκριση των γαστρικών ενζύμων από εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα μειώνει το pH του στομάχου και του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, ενώ άλλα εξειδικευμένα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου παράγουν αντι- βακτηριακά πεπτίδια.

η φυσιολογική χλωρίδα Ένα σημαντικό στοιχείο της έμφυτης ανοσίας είναι η φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού, του ουροποιητικού και του αναπνευστικού συστήματος. Αυτοί οι σαπροφυτικοί μικροοργανισμοί αναστέλλουν, με ανταγωνιστικό τρόπο, τη σύνδεση των παθογόνων οργανισμών στα κύτταρα του ξενιστή ΟΙ ΙΟΙ ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ ΣΥΝΗΘΩΣ ΤΗΝ ΕΜΦΥΤΗ ΑΝΟΣΙΑ. επάγουν την παραγωγή ιντερφερονών, οι οποίες έχουν αντι-ιική δράση, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό τους. Οι ιοί ελέγχονται, επίσης, από τα ΝΚ κύτταρα, τα οποία συχνά αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας έναντι των ιογενών μολύνσεων

οι λοιμώξεις συνεχίζουν να προκαλούν εκατομμύρια θανάτους κάθε χρόνο Στις ανεπτυγμένες χώρες η διάδοση της χρήσης των εμβολίων και των αντιβιοτικών έχει μειώσει σημαντικά τη θνησιμότητα από λοιμώδη νοσήματα. Στις χώρες του Τρίτου Κόσμου οι λοιμώξεις αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου. Σε παγκόσμιο επίπεδο, υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο ο θάνατος 15 εκατομμυρίων ανθρώπων είναι άμεση συνέπεια λοιμωδών νοσημάτων. Συγκριτικά αναφέρεται ότι ο αντί­στοιχος αριθμός θανάτων που σχετίζονται με κακοήθειες είναι 7,1 εκατομμύρια, ενώ εκείνος των θανάτων που οφείλονται σε καρδιαγγειακή δυσλειτουργία είναι 16,7 εκατομμύρια. Στο φορτίο των λοιμωδών νοσημάτων, το οποίο φέρουν κυρίως οι χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου, προστίθενται και ορισμένα νοσήματα τα οποία αναδύονται ξανά και ξανά στις ανεπτυγμένες χώρες.

Νέα νοσήματα όπως εκείνο του συνδρόμου του οξέος αναπνευστικού συνδρόμου που προκαλείται από τον κοροναϊό SARS, μπορεί να εξαπλωθούν γρήγορα, εξαιτίας των αυξημένων διεθνών μετακινήσεων. Στελέχη του ιού της γρίπης που προσβάλλουν τα πτηνά μεταβάλλονται και προκαλούν νόσο στον άνθρωπο με αυξημένη θνησιμότητα, λόγω της ελάχιστης ανοσίας που έχουν αναπτύξει οι άνθρωποι στα στελέχη αυτά. Λοιμώδη νοσήματα από ορισμένα βακτήρια και μύκητες, τα οποία παλιότερα ήταν σπάνια, γίνονται συχνότερα, λόγω της αύξησης του αριθμού των ατόμων με μειωμένη ανοσία οφειλόμενη είτε στην HIV λοίμωξη ή στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής για διάφορους λόγους.

ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Αναδυόμενα νοσήματα, όπως εκείνα που προκαλούνται από ανθεκτικά στελέχη Staphylococcus aureus και Mycobacterium tuberculosis, εξαπλώνονται με ανησυχητικό ρυθμό, τόσο στις αναπτυσσόμενες όσο και στις βιομηχανοποιημένες χώρες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένα κοινό βακτήριο μπορεί να συσχετίζεται με νέα νοσήματα, όπως η νεκρωτική περιτονίτιδα η οποία προκαλείται από το επονομαζόμενο και σαρκοφάγο στέλεχος του Streptococcus pyogenes, ενός μικροοργανισμού που κυρίως σχετίζεται με το σπάνιο τώρα νόσημα της οστρακιάς.

Παρόλο που ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η προστασία μας, η παθογένεια πολλών νοσημάτων οφείλεται όχι στην άμεση πρόκληση κυτταρικής και ιστικής βλάβης από τα παθογόνα και τις τοξίνες τους, αλλά στην πρόκληση βλάβης από την ανοσοαπόκριση του ξενιστή. Η μετα-λοιμώδης αρθρίτιδα και η σπειραματονεφρίτιδα αποτελούν παραδείγματα τέτοιων επιπλοκών. Στην αντιμετώπιση της λοίμωξης, η ανοσία αποτελεί μια ισχυρή δύναμη η οποία πρέπει να χτυπά διατηρώντας τη λεπτή ισορροπία μεταξύ της εξάλειψης του παθογόνου και της απειλής πρόκλησης βλάβης στον ξενιστή.

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Οι ιοί είναι μικρά τμήματα νουκλεϊνικού οξέος με ένα πρωτεϊνικό ή λιποπρωτεϊνικό περίβλημα. Για τον πολλαπλασιασμό τους, χρειάζονται τους μηχανισμούς του ξενιστή. Τυπικά, ένας ιός εισβάλλει σε ένα κύτταρο μέσω ενός επιφανειακού κυτταρικού υποδοχέα, με τον οποίο ο ιός έχει συγγένεια σύνδεσης, και στη συνέχεια ωθεί τους βιοσυνθετικούς μηχανισμούς του κυττάρου να συνθέσουν όλα τα συστατικά του ιού, συμπεριλαμβανομένου και του γονιδιώματός του

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΠΟΛΛΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ Σε πολλές περιπτώσεις η πιθανότητα σφαλμάτων κατά την αντιγραφή του γονιδιώματος είναι αυξημένη, με αποτέλεσμα τη δημιουργία πολλών μεταλλάξεων. Δεδομένου ότι σε κάθε κύκλο πολλαπλασιασμού του ιού παράγονται μεγάλες ποσότητες νέων ιικών σωματιδίων, αυτές οι μεταλλαγμένες μορφές μπορεί τελικά να επιλεγούν, λόγω της ικανότητάς τους να πολλαπλασιάζονται.

Από πλευράς επιβίωσης, ο ιός έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτυχθεί, εάν δεν θανατώσει τον ξενιστή. Η συνύπαρξη με τον ξενιστή ευνοεί τη συνεχιζόμενη επιβίωση του ιού. Όμως, η αυξημένη πιθανότητα μεταλλάξεων των ιών, δίνει γένεση σε νέες μεταλλαγμένες μορφές οι οποίες διαταράσσουν αυτή την ισορροπία ιού- ξενιστή.

μακρά λανθάνουσα περίοδος -ταχεία μετάδοση του ιού Ανάμεσα στις στρατηγικές επιβίωσης των ιών συμπεριλαμβάνονται η μακρά λανθάνουσα περίοδος πριν λάβει χώρα βαριά νόσος ή θάνατος, κατά τη διάρκεια της οποίας ο ξενιστής μπορεί να μεταδώσει τον ιό σε άλλους ξενιστές. Ο HIV διαθέτει μια παρόμοια στρατηγική. Μία άλλη στρατηγική είναι η ταχεία μετάδοση του ιού, κατά την οποία η μόλυνση μεταδίδεται επιτυχώς, ακόμη και κατά τη διάρκεια μιας σύντομης, οξείας νόσου (ιοί της γρίπης και της ευλογιάς)

ΕΙΣΟΔΟΣ Η είσοδος μέσω των βλεννογόνων του αναπνευστικού, του ουρογεννητικού και του γαστρεντερικού συστήματος είναι υπεύθυνη για τη μετάδοση των ιών στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η είσοδος του ιού μπορεί να λάβει χώρα και μέσω λύσεων της συνέχειας του δέρματος, οι οποίες είναι συνήθως αποτέλεσμα δήγματος εντόμου ή τρυπήματος από βελόνα. Το τελικό αποτέλεσμα της λοίμωξης εξαρτάται από την αποτελεσματικότητα των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή έναντι των επιθετικών μηχανισμών του ιού.

ιντερφερόνες τύπου Ι (IFN-α και IFN-β) Η έμφυτη ανοσολογική απόκριση στις ιικές μολύνσεις πραγματοποιείται κυρίως μέσω της επαγωγής των ιντερφερονών τύπου Ι (IFN-α και IFN-β) και της ενεργοποίησης των ΝΚ κυττάρων. Τα μόρια διπλής έλικας RNA (dsRNA), τα οποία παράγονται κατά τη διάρκεια του κύκλου ζωής των ιών, ανιχνεύονται από τους υποδοχείς τύπου Toll (Toll-like receptors: TLRs), οι οποίοι επάγουν την έκφραση της IFN-α και της IFN-β από το μολυσμένο κύτταρο.

Η IFN-α και η IFN-β εκδηλώνουν την αντι-ιική δράση τους μέσω της πρόσδεσής τους στον υποδοχέα IFNα/β, ενεργοποιώντας την οδό μεταγωγής μηνυμάτων JAK-STAT, η οποία, με τη σειρά της, επάγει τη μεταγραφή διαφόρων γονιδίων. Ένα από αυτά τα γονίδια κωδικοποιεί το ένζυμο 2΄-5΄-ολιγο-αδενυλική συνθετάση [2-5(Α) συνθετάση], το οποίο ενεργοποιεί μία ριβονουκλεάση (την RNAάση L) που αποικοδομεί το ιικό RNA. άλλα γονίδια, που ενεργοποιούνται από την πρόσδεση των IFN-α και IFN- β στον υποδοχέα τους, συμβάλλουν στην αναστολή του ιικού πολλαπλασιασμού. Για παράδειγμα, η σύνδεση των IFN-α/β με τον υποδοχέα τους επάγει μία ειδική πρωτεϊνική κινάση που ονομάζεται εξαρτώμενη από το dsRNA πρωτεϊνική κινάση και αναστέλλει την πρωτεϊνοσύνθεση, εμποδίζοντας, έτσι, τον πολλαπλασιασμό του ιού στα μολυσμένα κύτταρα Η σύνδεση της IFN-α και της IFN-β στα ΝΚ κύτταρα διεγείρει τη λυτική τους δράση, καθιστώντας τα αποτελεσματικά στη θανάτωση των μολυσμένων με ιούς κυττάρων. Η δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων επάγεται σημαντικά και από την IL-12, μία κυτταροκίνη που παράγεται σε πολύ πρώιμη φάση της απόκρισης στις ιικές μολύνσεις.

Πολλοί ιοί εξουδετερώνονται από αντισώματα 1 Πολλοί ιοί εξουδετερώνονται από αντισώματα 1 Οι περισσότεροι ιοί εκφράζουν επιφανειακά μόρια, τα οποία δρουν ως υποδοχείς που τους επιτρέπουν να προκαλέσουν μόλυνση μέσω της σύνδεσης με ειδικά μεμβρανικά μόρια του ξενιστή. ο ιός της γρίπης συνδέεται με κατάλοιπα σιαλικού οξέος των γλυκοπρωτεϊνών και των γλυκολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης. ο ιός Epstein-Barr συνδέεται με τους υποδοχείς τύπου 2 του συμπληρώματος στα Β κύτταρα. 1 ) ένα αντίσωμα ειδικό για τον ιικό υποδοχέα θα μπορεί να παρεμποδίσει πλήρως τη μόλυνση, λόγω της αναστολής της πρόσδεσης των ιικών σωματιδίων στα κύτταρα του ξενιστή. Η εκκριτική IgA των βλεννογόνων παίζει σημαντικό ρόλο στην άμυνα έναντι των ιών, επειδή αναστέλλει την προσκόλληση των ιικών σωματιδίων στα επιθηλιακά κύτταρα των βλεννογόνων. Το πλεονέκτημα του από του στόματος αδρανοποιημένου εμβολίου της πολυομυελίτιδας, έγκειται στο ότι επάγει την παραγωγή εκκριτικής IgA, η οποία αναστέλλει αποτελεσματικά την προσκόλληση του ιού της πολιομυελίτιδας στο βλεννογόνο του γαστρεντερικού σωλήνα

Πολλοί ιοί εξουδετερώνονται από αντισώματα 2 Πολλοί ιοί εξουδετερώνονται από αντισώματα 2 Η εξουδετέρωση του ιού από αντισώματα, πολλές φορές αφορά μηχανισμούς που ενεργοποιούνται μετά την αρχική προσκόλληση του ιού στα κύτταρα του ξενιστή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα αντισώματα μπορεί να παρεμποδίσουν την είσοδο του ιού, μέσω της σύνδεσής τους σε επιτόπους που είναι απαραίτητοι για τη σύντηξη του ιικού ελύτρου με την πλασματική μεμβράνη. Αν το παραγόμενο αντί­σωμα ανήκει σε ισότυπο που ενεργοποιεί το συμπλή­ρωμα, μπορεί να προκληθεί λύση των ιικών σωματιδίων που φέρουν έλυτρο. Τα αντισώματα και το συμπλήρωμα μπορούν, επίσης, να προκαλέσουν συ­γκόλ­ληση των ιικών σωματιδίων και να δράσουν ως οψωνίνες, διευκολύνοντας τη μεσολαβούμενη από τους υποδοχείς Fc ή C3b φαγοκυττάρωση των ιικών σωματιδίων.

Η κυτταρομεσολαβητική ανοσία είναι σημαντική για τον έλεγχο και την κάθαρση των ιών ΤΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ δεν έχουν συνήθως την ικανότητα εξάλειψης του ιού από τη στιγμή της εγκατάστασης της μόλυνσης, ιδιαίτερα μάλιστα, αν ο ιός μπορεί να βρίσκεται σε λανθάνουσα φάση, κατά την οποία το ιικό DNA ενσωματώνεται στο χρωμοσωμικό DNA του ξενιστή ΑΠΟ ΤΗ ΣΤΙΓΜΗ ΤΗΣ ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΟΛΥΝΣΗΣ, ΟΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟΙ ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΗ ΕΙΝΑΙ ΕΚΕΙΝΟΙ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΣΟΛΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ. ΓΕΝΙΚΑ, ΟΙ ΚΥΡΙΟΙ ΠΡΩΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΩΝ ΕΙΝΑΙ ΤΑ CD8+ TC ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΤΑ CD4+ ΤΗ1 ΚΥΤΤΑΡΑ.

Τα ενεργοποιημένα ΤΗ1 κύτταρα παράγουν έναν αριθμό κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων της IL- 2, της IFN-γ και του TNF, οι οποίες έχουν είτε άμεση, είτε έμμεση αντι-ιική δράση. Η IFN-γ έχει ΑΜΕΣΗ ΑΝΤΙ-ΙΙΚΗ ΔΡΑΣΗ στα κύτταρα, επάγοντας σε αυτά μια μη φιλική για τον ιό κατάσταση. Η IL-2 δρα ΕΜΜΕΣΑ, βοηθώντας τη στρατολόγηση των πρόδρομων κυτταροτοξικών Τ κυττάρων και τη μετατροπή τους σε ανοσοδραστικά λεμφοκύτταρα. Τόσο η IL-2, όσο και η IFN-γ, διεγείρουν τα ΝΚ κύτταρα, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του ξενιστή κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών πολλών ιογενών λοιμώξεων και μέχρι την πλήρη ανάπτυξη της κυτταροτοξικής απόκρισης.

η δραστικότητα των ειδικών CTLs

Ο ρόλος των CTLs στην άμυνα έναντι των ιών καθίσταται εμφανής από την ικανότητα των κυττάρων αυτών να παρέχουν προστασία έναντι του συγκεκριμένου ιού, όταν χορηγηθούν σε μη ανοσοποιημένους ξενιστές. Η ειδικότητα των CTLs έναντι των ιών μπορεί, επίσης, να δειχθεί με τη χορήγησή τους σε έναν άλλο οργανισμό. Η χορήγηση σε ποντίκια ενός κλώνου CTL που είναι ειδικός για το στέλεχος Χ του ιού της γρίπης, μπορεί να προστατεύσει τα ποντίκια αυτά έναντι του στελέχους Χ, αλλά όχι έναντι του στελέχους Υ του ιού αυτού.

ιοί κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες παρεμβαίνουν σε πολλά στάδια της ειδικής και της μη ειδικής ανοσοαπόκρισης του ξενιστή. Πιθανότατα, το πλεονέκτημα που παρέχουν αυτές οι πρωτεΐνες έγκειται στο ότι επιτρέπουν στους ιούς να πολλαπλασιάζονται πιο αποτελεσματικά, εν μέσω των αντι-ιικών μηχανισμών του ξενιστή. Όπως περιγράφεται παραπάνω, η επαγωγή της IFN-α και της IFN-β είναι ένας σημαντικός μηχανισμός της έμφυτης ανοσίας έναντι των ιικών μολύνσεων. Όμως, υπάρχουν ορισμένοι ιοί που έχουν αναπτύξει μηχανισμούς διαφυγής από τη δράση της IFN-α/β. Σε αυτούς, περιλαμβάνεται ο ιός της ηπατίτιδας C, ο οποίος έχει δειχθεί ότι αναπτύσσει αντοχή στην αντι-ιική δράση των ιντερφερονών, αναστέλλοντας τη δράση της εξαρτώμενη από το dsRNA πρωτεϊνική κινάση PKR

παρεμπόδιση της παρουσίασης του αντιγόνου από τα προσβεβλημένα κύτταρα του ξενιστή Herpes Simplex Virus. μηχανισμός διαφυγής από την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή, που χρησιμοποιείται κυρίως από τους ιούς του απλού έρπητα (Herpes Simplex Virus/ HSV), είναι η παρεμπόδιση της παρουσίασης του αντιγόνου από τα προσβεβλημένα κύτταρα του ξενιστή. Τόσο ο HSV-1 όσο και ο HSV-2 εκφράζουν μία πρώιμη πρωτεΐνη (δηλαδή, μία πρωτεΐνη που συντίθεται αμέσως μετά τον ιικό πολλαπλασιασμό), που ονομάζεται ICP47 και αναστέλλει πολύ αποτελεσματικά το μόριο του μεταφορέα που σχετίζεται με την επεξεργασία του αντιγόνου (transporter molecule for antigen processing, TAP. Η αναστολή της ΤΑΡ, παρεμποδίζει τη μεταφορά του αντιγόνου προς τους υποδοχείς MHC τάξης Ι των κυττάρων που έχουν μολυνθεί από τον HSV, εμποδίζοντας, έτσι, την παρουσίαση των ιικών αντιγόνων στα CD8+ Τ κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παγίδευση ελεύθερων μορίων MHC τάξης Ι στο ενδοπλασματικό δίκτυο και την αποτελεσματική καταστολή της CD8+ Τ κυτταρικής απόκρισης στα μολυσμένα με τον HSV κύτταρα.

καταστολή της έκφρασης των μορίων MΗC τάξης Ι, MHC τάξης ΙΙ λίγο μετά την έναρξη της μόλυνσης Οι αδενοϊοί και ο Κυτταρομεγαλοϊός (CMV), χρησιμοποιούν διαφορετικούς μοριακούς μηχανισμούς για τη μείωση της επιφανειακής έκφρασης των μορίων MHC τάξης Ι, με αποτέλεσμα την αναστολή της παρουσίασης των αντιγόνων στα CD8+ Τ κύτταρα. Ορισμένοι ιοί, όπως ο CMV, ο ιός της ιλαράς και ο HIV, έχει δειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα των μορίων MHC τάξης ΙΙ, παρεμποδίζοντας, έτσι, τη δράση των αντιγονοειδικών ΤΗ κυττάρων.

μηχανισμοί διαφυγής της μεσολαβούμενης από το συμπλή­ρω­μα λύσης Η μεσολαβούμενη από τα αντισώματα εξουδετέρωση των ιών, προϋποθέτει την ενεργοποίηση του συμπλη­ρώματος και έχει ως αποτέλεσμα είτε την άμεση λύση του ιικού σωματιδίου ή τον οψωνισμό και τη φαγοκυττάρωση του ιού Ο ΙΟΣ ΤΗΣ ΔΑΜΑΛΙΤΙΔΑΣ εκκρίνει μία πρωτεΐνη η οποία συνδέεται με το θραύσμα C4b του συμπληρώματος, αναστέλλοντας, έτσι, την κλασική οδό του συμπληρώματος. Επίσης, ΟΙ ΙΟΙ ΤΟΥ ΑΠΛΟΥ ΕΡΠΗΤΑ παράγουν μία γλυκοπρωτεΐνη, η οποία συνδέεται με το θραύσμα C3b του συμπληρώματος, αναστέλλοντας και την κλασική και την εναλλακτική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος.

συνεχής μεταβολή των ιικών αντιγόνων Στον ιό της γρίπης, η συνεχής αντιγονική μεταβολή έχει ως αποτέλεσμα τη συχνή εμφάνιση νέων λοιμογόνων στελεχών. Η απουσία προστατευτικών ανοσολογικών μηχανισμών έναντι των νέων στελεχών οδηγεί στην επανειλημμένη εμφάνιση επιδημιών γρίπης. Οι αντιγονικές μεταβολές των ρινοϊών, των αιτιοπαθογόνων παραγόντων του κοινού κρυολογήματος, είναι εκείνες που ευθύνο­νται για την αδυναμία μας να παράγουμε ένα αποτελεσματικό εμβόλιο για το κοινό κρυολόγημα. η αντιγονική μεταβλητότητα δεν είναι μεγαλύτερη σε κανέναν άλλο ιό από ό,τι στον Ιό της Ανοσοανεπάρκειας του Ανθρώπου (HIV) τον αιτιοπαθογόνο παράγοντα του AIDS. Υπολογίζεται ότι ο HIV συσσωρεύει μεταλλάξεις με ρυθμό 65 φορές μεγαλύτερο από εκείνον του ιού της γρίπης.

γενικευμένη ανοσοκαταστολή Ένας μεγάλος αριθμός ιών διαφεύγουν της άμυνας του ξενιστή, προκαλώντας γενικευμένη ανοσοκαταστολή. Μεταξύ των ιών αυτών συγκαταλέγονται οι παραμυξοϊοί που προκαλούν την παρωτίτιδα, ο ιός της ιλαράς, ο ιός Epstein-Barr (EBV), ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) και ο HIV. 1) αποτέλεσμα της άμεσης προσβολής των λεμφοκυττάρων ή των μακροφάγων. Ο ιός μπορεί, στη συνέχεια, είτε να καταστρέψει με λύση τα κύτταρα αυτά του ανοσοποιητικού συστήματος ή να τροποποιήσει τη λειτουργία τους. 2) Σε άλλες περιπτώσεις, η ανοσοκαταστολή είναι αποτέλεσμα της διαταραχής της ισορροπίας των κυτταροκινών. Για παράδειγμα, ο EBV παράγει μία πρωτεΐνη που ονομάζεται BCRF1 και είναι ομόλογη της IL-10. Όπως ακριβώς και η IL-10, η BCRF1 καταστέλλει την παραγωγή κυτταροκινών από τον υποπληθυσμό των ΤΗ1 κυττάρων, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της IL-2, του TNF και της IFN-γ.

Ο ιός της γρίπης έχει προκαλέσει ορισμένες από τις χειρότερες πανδημίες της ιστορίας προσβάλλει το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα και τους μεγάλους αεραγωγούς του ανθρώπου και ζώων, όπως τα άλογα, τα πτηνά, οι χοίροι, ή ακόμη και οι φώκιες Οι πανδημίες προκαλούνται από νέα στελέχη του ιού της γρίπης ή από στελέχη τα οποία είχαν κυκλοφορήσει πολύ παλαιότερα, με αποτέλεσμα οι περισσότεροι άνθρωποι να έχουν χαμηλό βαθμό ανοσίας σε αυτά. Αυτά τα στελέχη του ιού της γρίπης διαφέρουν από τους υποτύπους των στελεχών που ήδη κυκλοφορούν σε δεδομένη χρονική στιγμή και οι οποίοι ευθύνονται για τις εποχιακές επιδημικές εξάρσεις ή επιδημίες γρίπης.

Ιδιότητες του ιού της γρίπης Τα ιικά σωματίδια (ή βίρια) του ιού της γρίπης έχουν σφαιρικό ή ωοειδές σχήμα και μέση διάμετρο 90-100 nm. Τα βίρια περιβάλλονται από ένα εξωτερικό περίβλημα- μία λιπιδική διπλοστιβάδα που προέρχεται από την πλασματική μεμβράνη του μολυσμένου κυττάρου, από την οποία αποχωρίζεται με τη διαδικασία της εκβλάστησης. Στο περίβλημα ανευρίσκονται και δύο γλυκοπρωτεΐνες, η αιμοσυγκολλητίνη (hemaglutinin, ΗΑ) και η νευραμινιδάση (neuraminidase, ΝΑ), οι οποίες σχηματίζουν ακτινοειδείς προεκβολές που είναι ορατές με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Αιμοσυγκολλητίνη-νευραμινιδάση Οι προεκβολές της αιμοσυγκολλητίνης (1000 προεκβολές αιμοσυγκολλητίνης σε κάθε βίριο του ιού) είναι υπεύθυνες για την προσκόλληση του ιού στα κύτταρα του ξενιστή. Συνδέονται με κατάλοιπα σιαλικού οξέος των γλυκοπρωτεϊνών και των γλυκολιπιδίων του κυττάρου του ξενιστή. Η νευραμινιδάση, όπως άλλωστε φαίνεται από το όνομά της, αποκόπτει το Ν-ακετυλονευραμινικό (σιαλικό) οξύ από τις γλυκοπρωτεΐνες του ιού και της μεμβράνης του κυττάρου του ξενιστή, μία δράση που διευκολύνει την εκβλάστηση του βιρίου από το προσβεβλημένο κύτταρο. Εσωτερικά του περιβλήματος, υπάρχει ένα στρώμα θεμέλιας πρωτεΐνης, που περιβάλλει το νουκλεοκαψίδιο, το οποίο αποτελείται από οκτώ διαφορετικούς κλώνους RNA μονής έλικας (ssRNA), συνδεδεμένου με πρωτεΐνες και RNA πολυμεράση. Κάθε έλικα RNA κωδικοποιεί μία ή περισσότερες πρωτεΐνες του ιού.

Οι κύριοι τύποι του ιού της γρίπης (A, B και C), μπορούν να διαχωριστούν με βάση τις διαφορές των νουκλεοπρωτεϊνών και των θεμέλιων πρωτεϊνών τους. Ο τύπος Α, (ο συχνότερος), ευθύνεται για τις μεγαλύτερες πανδημίες που αφορούν τον άνθρωπο. Ο τύπος Β προκαλεί νόσο στον άνθρωπο, αλλά όχι στα ζώα και έχει προκαλέσει επιδημίες Ο τύπος C προκαλεί ήπιας μορφής νόσο στον άνθρωπο. Ο τύπος Α του ιού της γρίπης διαχωρίζεται περαιτέρω σε υποτύπους, με βάση την αντιγονική ποικιλότητα της αιμοσυγκολλητίνης και της νευραμινιδάσης. Σύμφωνα με την ονοματολογία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, κάθε στέλεχος του ιού ορίζεται με βάση τον αρχικό ξενιστή του (σημειώνεται αν αυτό δεν είναι ο άνθρωπος), τη γεωγραφική του προέλευση, τον αριθμό του στελέχους, το έτος απομόνωσης και την αντιγονική σύνθεση της ΗΑ και της ΝΑ. Για παράδειγμα, η ονομασία A/Sw/Iowa/15/30/H1/N1 σημαίνει ότι πρόκειται για το στέλεχος 15 του τύπου Α, το οποίο πρωτοπαρατηρήθηκε σε χοίρους, στην Iowa, το 1930 και ανήκει στους υποτύπους 1 για την ΗΑ και την ΝΑ.

Στους ιούς του τύπου Α υπάρχουν 13 διαφορετικές αιμοσυγκολλητίνες και 9 διαφορετικές νευραμινιδάσες. Ο τύπος Β και ο τύπος C δεν ταξινομούνται σε υποτύπους με βάση τα Η και τα Ν αντιγόνα.

Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του ιού της γρίπης είναι η αντιγονική του μεταβλητότητα Ο ιός μπορεί να μεταβάλλει τα επιφανειακά του αντιγόνα σε τόσο μεγάλο βαθμό, ώστε η ανοσολογική απόκριση έναντι του ιού που προκάλεσε την προηγούμενη επιδημία να παρέχει ελάχιστη ή και καθόλου προστασία έναντι του ιού που προκαλεί την επόμενη επιδημία. Η αντιγονική ποικιλότητα είναι κυρίως αποτέλεσμα αλλαγών στις προεκβολές της αιμοσυγκολλητίνης και της νευραμινιδάσης

δύο διαφορετικοί μηχανισμοί δημιουργίας αντιγονικής ποικιλότητας ως προς την ΗΑ και την ΝΑ Η αντιγονική απόκλιση (antigenic drift) αφορά μία σειρά τυχαίων μεταλλάξεων, οι οποίες συσσωρεύονται σταδιακά και προκαλούν μικρές αλλαγές στην ΗΑ και την ΝΑκαι η αντιγονική εκτροπή (antigenic shift) είναι αποτέλεσμα της απότομης εμφάνισης ενός νέου υποτύπου του ιού της γρίπης του οποίου η ΗΑ και πιθανόν η ΝΑ, παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές σε σχέση με αυτές του ιού που είχε προκαλέσει την προηγούμενη επιδημία

ΣΤΕΛΕΧΗ ΤΟΥ ΙΟΥ Η πρώτη φορά που απομονώθηκε ο ιός της γρίπης στον άνθρωπο ήταν το 1934. Στον ιό αυτό δόθηκε ο χαρακτηρισμός Η0Ν1 (όπου Η είναι η αιμοσυγκολλητίνη και Ν είναι η νευραμινιδάση). Ο υποτύπος Η0Ν1 παρέμεινε μέχρι το 1947, μία μεγάλη αντιγονική εκτροπή έδωσε γένεση σε ένα νέο υποτύπο, τον Η1Ν1, ο οποίος αντικατέστησε τον προηγούμενο και αποτέλεσε τον κύριο υποτύπο σε παγκόσμιο επίπεδο, μέχρι το 1957, εμφανίστηκε ο Η2Ν2 μέχρις το 1968 όπου αντικαταστάθηκε από τον Η3Ν2. Μία αντιγονική εκτροπή το 1977 έφερε ξανά στο προσκήνιο τον Η1Ν1. Η πιο πρόσφατη αντιγονική εκτροπή, το 1989, προκάλεσε την επανεμφάνιση του Η3Ν2, ο οποίος ήταν ο κυρίαρχος υποτύπος για αρκετά χρόνια μετά. Όμως, το 1995, στο Texas, έκανε την επανεμφάνισή του ένα στέλεχος Η1Ν1 και τα αντιγριπικά εμβόλια που κυκλοφορούν σήμερα περιέχουν στελέχη τόσο του Η1Ν1, όσο και του Η3Ν2 υποτύπου.

Με κάθε αντιγονική εκτροπή, η αιμοσυγκολλητίνη και η νευραμινιδάση υφίστανται σημαντικές αλλαγές, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αντιγόνων για τα οποία δεν υπάρχει ανοσολογική μνήμη. Έτσι, σε κάθε αντιγονική εκτροπή, ο πληθυσμός είναι ανοσολογικά απροετοίμαστος, με αποτέλεσμα την εμφάνιση μεγάλων επιδημιών γρίπης, οι οποίες πολλές φορές αγγίζουν διαστάσεις πανδημίας.

Στο ενδιάμεσο των αντιγονικών μεταβολών που προκαλούν τις πανδημίες, ο ιός της γρίπης υφίσταται και αντιγονική απόκλιση, που προκαλεί μικρές αλλαγές στα επιφανειακά αντιγόνα, οι οποίες ευθύνονται για τις διαφορές μεταξύ των στελεχών του ίδιου υποτύπου. Η ανοσολογική απόκριση των ξενιστών συμβάλλει, επίσης, στη δημιουργία αυτών των νέων στελεχών του ιού της γρίπης

Καθώς ο πληθυσμός μολύνεται με ένα συγκεκριμένο στέλεχος του ιού της γρίπης, αναπτύσσεται αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση, με αποτέλεσμα την εξάλειψη του στελέχους αυτού. Η συσσώρευση, όμως, σημειακών μεταλλάξεων μεταβάλλει την αντιγονικότητα ορισμένων ιών τόσο, ώστε να έχουν τη δυνατότητα να διαφύγουν της ανοσολογικής εξάλειψης δημιουργία νέου στελέχους τοπική επιδημική έξαρση

Ο ρόλος των αντισωμάτων Ο ρόλος των αντισωμάτων σε αυτή την επιλογή των στελεχών μπορεί να δειχθεί πειραματικά, με την ανάμιξη ενός στελέχους ιού της γρίπης με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ειδικό για το στέλεχος αυτό και, στη συνέχεια, με την καλλιέργεια του στελέχους αυτού σε κύτταρα. Το αντίσωμα εξουδετερώνει όλα τα ιικά σωματίδια που δεν έχουν υποστεί αλλαγές, ενώ μόνον όσοι ιοί είχαν υποστεί μεταλλάξεις που προκαλούσαν μεταβολές των επιφανειακών τους αντιγόνων, είχαν την ικανότητα να διαφύγουν της εξουδετέρωσης και να προκαλέσουν μόλυνση. Μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα μπορεί να αναδυθεί ένα νέο στέλεχος στην κυτταροκαλλιέργεια.

Η αντιγονική εκτροπή πιστεύεται ότι προκαλείται από γενετικές αναδιατάξεις μεταξύ των ιών της γρίπης που προσβάλλουν τον άνθρωπο και εκείνων που προσβάλλουν ζώα, όπως τα άλογα, οι χοίροι και οι πάπιες. Η πειραματική απόδειξη της in vivo γενετικής αναδιάταξης μεταξύ δύο στελεχών τύπου Α του ιού της γρίπης υπάρχει από το 1971. Μετά την ταυτόχρονη μόλυνση ενός χοίρου με δύο στελέχη ιού της γρίπης, ενός ανθρώπινου (Hong Kong Η3Ν2) και ενός χοίρειου (Η1Ν1), οι ερευνητές μπόρεσαν να απομονώσουν ιικά σωματίδια του υποτύπου Η3Ν1.

επανεμφάνιση ενός παλαιοτέρου στελέχους Σε ορισμένες περιπτώσεις, μία εμφανής αντιγονική εκτροπή μπορεί, στην ουσία, να αφορά την επανεμφάνιση ενός παλαιοτέρου στελέχους, το οποίο είχε παραμείνει σιωπηρό για κάποιες δεκαετίες. Το Μάιο του 1977, έκανε την εμφάνιση του το στέλεχος A/USSR/77 (Η1Ν1) του ιού της γρίπης, το οποίο φάνηκε ότι ήταν το ίδιο στέλεχος που είχε προκαλέσει μία επιδημία 27 χρόνια νωρίτερα. Στο διάστημα αυτό, ο ιός μπορεί να είχε διατηρηθεί είτε σε κάποια ζωική δεξαμενή ή σε κατάσταση ψύξης. Στην ουσία, σε τέτοιες περιπτώσεις επανεμφάνισης στελεχών, τα αντιγόνα των ΗΑ και ΝΑ δεν είναι νέα. Παρόλα αυτά, το ανοσοποιητικό σύστημα των ατόμων που δεν είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε αυτό το στέλεχος (για παράδειγμα, ατόμων που στην επιδημία του 1977 είχαν ηλικία μικρότερη των 27 ετών) τα αναγνωρίζει ως νέα, διότι δεν υπάρχουν κύτταρα μνήμης ειδικά για τους συγκεκριμένους υποτύπους στον ευπαθή πληθυσμό

Μεταπήδηση του ιου απο το ένα είδος στο άλλο Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο ιός μπορεί να μεταπηδήσει από το ένα είδος στο άλλο χωρίς σημα­ντικές γονιδιακές μεταβολές. Πρόσφατα, το στέλεχος Η3Ν8 των ίππων προκάλεσε μια επιδημία γρίπης σε σκύλους αγώνων. Ο ιός των σκύλων ήταν κατά 96% ταυτόσημος με εκείνον ο οποίος ήταν γνωστό ότι πρόσβαλε τα άλογα για 30 περίπου χρόνια. Μέχρι τώρα, δεν έχουν ανακαλυφθεί κρούσματα προσβολής του ανθρώπου από τον Η3Ν8, αλλά θα ήταν απαραίτητη μια πιο προσεκτική μελέτη των ατόμων που έρχονταν σε στενή επαφή με τους μολυσμένους σκύλους.

Η χυμική απόκριση έναντι της γρίπης είναι ειδική για το στέλεχος του ιού Κατά τη διάρκεια της λοίμωξης με τον ιό της γρίπης, παράγονται ειδικά αντισώματα για το μόριο της ΗΑ. Τα αντι­σώματα αυτά παρέχουν μεν προστασία έναντι της γρίπης, η οποία όμως αφορά μόνο το συγκεκριμένο στέλεχος και μπορεί εύκολα να εξουδετερωθεί από μία αντιγονική απόκλιση. Η αντιγονική απόκλιση του μορίου της ΗΑ έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση αμινοξέων σε διάφορες αντιγονικές επικράτειες του εξωτερικού άκρου του μορίου αυτού.

Η αντιγονική απόκλιση του μορίου της ΗΑ έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση αμινοξέων σε διάφορες αντιγονικές επικράτειες του εξωτερικού άκρου του μορίου αυτού. Δύο από αυτές τις επικράτειες εντοπίζονται δίπλα στη συντηρημένη αύλακα πρόσδεσης του σιαλικού οξέος, η οποία είναι απαραίτητη για την προσκόλληση των ιικών σωματιδίων στα κύτταρα-στόχους.

Το αντίσωμα αυτό δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στην ανάρρωση από την γρίπη Ο τίτλος αυτών των αντισωμάτων στον ορό μεγιστοποιείται μέσα σε λίγες ημέρες από τη λοίμωξη και, στη συνέχεια, μειώνεται για τους επόμενους 6 μήνες. Στη συνέχεια, ο τίτλος φτάνει σε ένα πλατώ και διατηρείται σταθερός για τα επόμενα χρόνια. Το αντίσωμα αυτό δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στην ανάρρωση από την γρίπη, όπως, άλλωστε, φαίνεται σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία, οι οποίοι αναρρώνουν από τη νόσο.

το αντίσωμα του ορού, φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία από την επαναλοίμωξη με το ίδιο στέλεχος Τόσο στον άνθρωπο, όσο και στα ποντίκια, όταν ο τίτλος των ειδικών για ένα συγκεκριμένο μόριο ΗΑ αντισωμάτων είναι υψηλός στον ορό, παρατηρείται αντίσταση στη λοίμωξη με στελέχη που φέρουν αυτό το μόριο ΗΑ. Εάν ποντίκια μολυνθούν με ένα συγκεκριμένο στέλεχος του ιού της γρίπης και τους κατασταλεί πειραματικά η παραγωγή αντισωμάτων, τότε αυτά τα ποντίκια θα έχουν ικανότητα ανάρρωσης από τη μόλυνση, αλλά κινδυνεύουν να ξαναπροσβληθούν από το ίδιο στέλεχος. Εκτός από τους μηχανισμούς της χυμικής ανοσολογικής απόκρισης και τα CTLs μπορούν να παίξουν ρόλο στην ανοσολογική απόκριση έναντι του ιού της γρίπης.