ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Αιμοποίηση είναι η παραγωγή των κυττάρων του αίματος. Το αιμοποιητικό σύστημα περιλαμβάνει τον μυελό των οστών, το ήπαρ, τον σπλήνα, τους λεμφαδένες και τον θύμο. Η παραγωγή και η καταστροφή των κυττάρων είναι τεράστια. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια ζουν 120 ημέρες, τα αιμοπετάλια περίπου 7 ημέρες, ενώ τα κοκκιοκύτταρα μόνο 7 ώρες. Στο έμβρυο η αιμοποίηση λαμβάνει χώρα αρχικά στο λεκιθικό ασκό (μεσοβλαστική περίοδος) και στη συνέχεια στο ήπαρ και στον σπλήνα (ηπατοσπληνική περίοδος). Αναλυτικότερα, κατά την 3η εβδομάδα της κύησης σχηματίζονται αιμοποιητικές νησίδες στο λεκιθικό ασκό, οι οποίες παράγουν τα αρχέγονα κύτταρα του αίματος, τα οποία ακολούθως μεταναστεύουν στο ήπαρ και στον σπλήνα (καθώς και στον θύμο αδένα). Τα όργανα αυτά είναι οι κύριες θέσεις αιμοποίησης από την 6η εβδομάδα έως τον 7ο μήνα, οπότε ο μυελός των οστών καθίσταται η κύρια πηγή κυττάρων του αίματος (μυελική περίοδος). Ο μυελός των οστών αποτελεί τη μοναδική πηγή κυττάρων του αίματος κατά την παιδική ηλικία και την ενήλικη ζωή. Κατά την γέννηση, αιμοποίηση γίνεται στο μυελό σχεδόν όλων των οστών. Καθώς το παιδί μεγαλώνει, ο ενεργός αιμοποιητικός (ερυθρός) μυελός ,που βρισκόταν στη μυελική κοιλότητα όλων των οστών κατά την γέννηση, αντικαθίσταται βαθμιαία από λίπος (ωχρός ή κίτρινος ή λιπώδης μυελός), έτσι ώστε κατά την ενηλικίωση η αιμοποίηση να περιορίζεται στον κεντρικό σκελετό και στις εγγύς επιφύσεις των μακρών οστών. Συγκεκριμένα, στον ενήλικα φυσιολογικά η αιμοποίηση περιορίζεται στους σπονδύλους, την πύελο, το στέρνο, τις πλευρές, τις κλείδες, την ωμική ζώνη, το κρανίο και το ανώτερο τμήμα του βραχιονίου και του μηριαίου. Ο ερυθρός μυελός των οστών μπορεί να επεκταθεί όταν αυξάνονται οι ανάγκες για αιμοσφαίρια. Μόνο εάν αυξηθούν και επιμείνουν οι απαιτήσεις παραγωγής αίματος, επεκτείνονται και πάλι οι περιοχές του ερυθρού μυελού. Παθολογικές εξεργασίες που επιδρούν στη φυσιολογική αιμοποίηση μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την επανέναρξη της αιμοποιητικής δραστηριότητας στο ήπαρ και στον σπλήνα, κατάσταση που καλείται εξωμυελική αιμοποίηση ή μυελοειδής μεταπλασία.

ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Οι μυελοκυψέλες της σπογγώδους ουσίας των οστών περιέχουν τον μυελό των οστών, η σύσταση του οποίου εξαρτάται από την ηλικία του ατόμου και διακρίνεται σε ερυθρό και ωχρό. Στα νεογνά όλα τα οστά περιέχουν ερυθρό μυελό. Ο μυελός των οστών αποτελείται από ένα δικτυωτό στρώμα που συνάπτεται στενά με αιμοφόρα αγγεία και από ελεύθερα κύτταρα που πληρούν τα διάκενα του στρώματος. Το συνολικό βάρος του μυελού των οστών στον ενήλικα ποικίλλει από 1600-3700 gr. Ο μυελός των οστών αποτελεί το κύριο αιμοποιητικό όργανο του σώματος, όπου παράγονται όλα τα ερυθρά και τα αιμοπετάλια, καθώς και το μεγαλύτερο μέρος των λευκών αιμοσφαιρίων (κοκκώδης σειρά, μονοκύτταρα και ορισμένα λεμφοκύτταρα). Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του μυελού των οστών γίνεται με μιτωτική διαίρεση και η μίτωση αποτελεί σημείο αναγέννησης. Η ωρίμανση όλων των κυττάρων του αίματος, με εξαίρεση τα κύτταρα της σειράς των αιμοπεταλίων, συνοδεύεται από τις ακόλουθες μεταβολές: 1) Το κύτταρο γίνεται μικρότερο 2) Ο πυρήνας μικραίνει, πυκνώνει και εξαφανίζονται τα πυρήνια 3) Το κυτταρόπλασμα μετατρέπεται από βασεόφιλο σε οξεόφιλο, με εξαίρεση τα λεμφοκύτταρα και τα πλασματοκύτταρα, και εμφανίζονται χαρακτηριστικά κοκκία για κάθε είδος κυττάρων. Η παραμονή βασεόφιλου πρωτοπλάσματος και η παρουσία μεγάλων πυρηνίων αποτελούν ύποπτα σημεία κακοήθους εξεργασίας στον μυελό των οστών. Πληροφορίες για την μορφολογία των κυττάρων του αίματος και την κυτταρική τους κατανομή στον ερυθρό μυελό δίνει το μυελόγραμμα. Η λήψη του μυελικού πολφού γίνεται με οστική παρακέντηση, συνήθως από το στέρνο, τις πλευρές και τη λαγόνιο ακρολοφία. Στο φυσιολογικό μυελόγραμμα το 25% των κυττάρων ανήκουν στην ερυθρά σειρά, το 57% στη μυελική, το 10% στα λεμφοκύτταρα και το υπόλοιπο ποσοστό στα άλλα είδη κυττάρων του αίματος (πλασματοκύττρα, μεγακαρυοκύτταρα, κύτταρα δικτύου). Στον φυσιολογικό ερυθρό μυελό υπερτερούν σε αριθμό οι πρώιμες μορφές των λευκών έναντι των ερυθρών, διότι τα ερυθρά επειδή έχουν μακρότερο χρόνο ζωής από τα λευκά αντικαθίστανται με βραδύτερο ρυθμό. Επίσης, επικρατούν οι ωριμότερες μορφές τόσο των ερυθρών όσο και των λευκών. Η παρουσία άωρων μορφών αποτελεί σημείο εξαλλαγής του μυελού των οστών.

ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Ο μυελός των οστών καταλαμβάνει τα μεταξύ των δοκίδων διαστήματα στα δοκιδώδη οστά και περιέχει μια σειρά ανώριμων αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων, καθώς και μια αποθηκευτική δεξαμενή ώριμων κυττάρων που απελευθερώνει σε περιόδους αυξημένης ζήτησης. Τα αιμοποιητικά κύτταρα βρίσκονται μέσα σε ένα στρώμα από συνδετικό ιστό που απαρτίζεται από δικτυωτά κύτταρα, μακροφάγα, λιποκύτταρα, αιμοφόρα αγγεία και νευρικές ίνες και αλληλεπιδρούν στενά με αυτό. Το εν λόγω στρώμα δημιουργεί το κατάλληλο μικροπεριβάλλον για την αύξηση και ανάπττυξη των αιμοσφαιρίων. Όλα τα περιφερικά κύτταρα του αίματος προέρχονται από τα αρχέγονα πολυδύναμα κύτταρα (stem cells). Το αρχέγονο πολυδύναμο κύτταρο έχει δύο ιδιότητες: η πρώτη είναι η αυτοανανέωση, δηλαδή η παραγωγή περισσότερων αρχέγονων πολυδύναμων κυττάρων, και η δεύτερη είναι ο πολλαπλασιασμός του και η διαφοροποίησή του σε προγονικά κύτταρα, που προορίζονται για μια συγκεκριμένη κυτταρική σειρά. Υπάρχουν δύο κύριες προγονικές κυτταρικές σειρές που προέρχονται από το αρχέγονο πολυδύναμο κύτταρο: τα λεμφοειδή και τα μυεοειδή (μη λεμφοειδή) κύτταρα. Τα λεμφοειδή κύτταρα δίνουν γένεση στα Τ και Β λεμφοκύτταρα. Τα μυελοειδή αρχέγονα πολυδύναμα κύτταρα δίνουν γένεση στην προγονική σειρά CFU- GEMM (Colony Forming Unit, Granulocyte-Erythrocyte-Monocyte-Megakaryocyte/ μονάδα σχηματισμού αποικίας κοκκιοκυττάρων-ερυθροκυττάρων-μονοκυττάρων-μεγακαρυοκυττάρων). Τα CFU-GEMM οδηγούν ακολούθως στο σχηματισμό CFU-GM, CFU-Meg και CFU-E, καθένα από τα οποία μπορεί να παράγει συγκεκριμένο κυτταρικό τύπο (κοκκιοκύτταρα-μονοκύτταρα, αιμοπετάλια, ερυθροκύτταρα αντιστοίχως) υπό τις κατάλληλες συνθήκες αύξησης. Η αιμοποίηση βρίσκεται υπό τον έλεγχο αυξητικών παραγόντων και αναστολέων και το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη ρύθμισή της.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Το ώριμο ερυθρό είναι ένας αποπεπλατυσμένος αμφίκοιλος δίσκος διαμέτρου 8 μm που μεταφέρει οξυγόνο στους ιστούς από τους πνεύμονες και CO2 κατά την αντίθετη κατεύθυνση. Δεν έχει πυρήνα ούτε μιτοχόνδρια ούτε ριβοσωμάτια και δεν παράγει αιμοσφαιρίνη. Επομένως τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι μικρά απύρηνα και αμφίκοιλα κύτταρα. Είναι μαλακά, ελαστικά και εύκαμπτα και έχουν τη δυνατότητα μεταβάλλοντας το σχήμα τους να επιμηκύνονται και να διέρχονται μέσα από τριχοειδή που έχουν ακόμα και μικρότερη διάμετρο από την δική τους. Το χρώμα των ερυθρών είναι ερυθρό και οφείλεται στο βασικό συστατικό τους, την αιμοσφαιρίνη, που αποτελεί το 34% του βάρους τους. Εάν από τα ερυθρά αφαιρεθεί η αιμοσφαιρίνη παραμένει ένα λεπτό πρωτοπλασματικό δίκτυο, το στρώμα, που αποτελείται από πρωτεϊνες και λιπίδια. Το αμφίκοιλο σχήμα δίνει στα ερυθρά αιμοσφαίρια μεγάλη επιφάνεια σε σχέση με τον όγκο τους και με τον τρόπο αυτόν όλα τα μόρια της αιμοσφαιρίνης που περιέχουν βρίσκονται κοντά στην επιφάνεια και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την δέσμευση των αναπνευστικών αερίων. Η χαρακτηριστική μορφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων οφείλεται στην παρουσία στη μεμβράνη τους ορισμένων ειδικών δομικών πρωτεϊνών και κυρίως της σπεκτρίνης, η οποία εμφανίζει νηματοειδή δομή και αποτελείται από δύο αλύσους α και β. Άλλες δομικές πρωτεϊνες των ερυθροκυττάρων είναι η ακτίνη και η αγκυρίνη ή συνδεϊνη.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Η κανονική διάρκεια ζωής του ερυθρού είναι περίπου 120 ημέρες και κατά αυτό το διάστημα θα διανύσει περίπου 300 μίλια στην κυκλοφορία. Τα ερυθρά πρέπει να διέλθουν από τα πολύ μικρά τριχοειδή της κυκλοφορίας και η μεμβράνη τους έχει προσαρμοστεί ώστε να είναι παραμορφώσιμη. Η μεμβράνη αποτελείται από μια διπλή στιβάδα λιπιδίων, που είναι φωσφολιπίδια, γλυκολιπίδια και χοληστερόλη. Τα λιπίδια της μεμβράνης δεν παράγονται στο ερυθροκύτταρο, αλλά προέρχονται από την ελεύθερη ανταλλαγή με τα λιπίδια του πλάσματος. Τη δίστηλη αυτή στιβάδα διασχίζουν ακέραιες πρωτεϊνες που φθάνουν στο εξωτερικό ή το εσωτερικό τμήμα της μεμβράνης, όπως η γλυκοφορίνη και το πολυπεπτίδιο 3. Στην λιπιδική διπλοστιβάδα προσκολλάται με ειδικές συνδετικές πρωτεϊνες ένα δίκτυο από νηματοειδείς πρωτεϊνες που επαλείφουν την εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης και σχηματίζουν τον σκελετό του κυττάρου (α-σπεκτρίνη, β-σπεκτρίνη, αγκυρίνη, πρωτεϊνη 4.1, αντουσίνη, ακτίνη). Η κληρονομική ανωμαλία σε οποιαδήποτε από αυτές τις πρωτεϊνες έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια μεμβράνης καθώς τα κύτταρα διέρχονται από τον σπλήνα και τον σχηματισμό κυττάρων ανώμαλου σχήματος, τα οποία ονομάζονται σφαιροκύτταρα ή ελλειπτοκύτταρα. Τα ερυθρά υφίστανται ωσμωτικό stress στην πνευμονική και νεφρική κυκλοφορία. Για να διατηρηθεί η φυσιολογική ομοιοστασία η μεμβράνη περιέχει αντλίες ιόντων που ρυθμίζουν τα ενδοκυττάρια επίπεδα νατρίου, καλίου, χλωρίου και διττανθρακικών. Η ενέργεια για αυτές τις λειτουργίες παρέχεται από τις μεταβολικές οδούς του κυτταροπλάσματος. Το 90% του μεταβολισμού της γλυκόζης γίνεται μέσω αναερόβιας γλυκόλυσης που παράγει τριφωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ), ενώ το 10% γίνεται μέσω της οδού της φωσφορικής πεντόζης που παράγει φωσφορικό νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NADPH). Οι πρωτεϊνες της μεμβράνης που διαπερνούν την διπλοστιβάδα των λιπιδίων (κυρίως η γλυκοφορίνη) σχηματίζουν τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται ως ομάδες αίματος. Τα συστήματα ΑΒΟ και Rhesus είναι τα πιο γνωστά, αλλά έχουν περιγραφεί πάνω από 400 αντιγόνα ομάδων αίματος.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Το μέγεθος και το σχήμα των ερυθρών ποικίλλει, οπότε προκύπτουν κύτταρα με χαρακτηριστική κλινική σημασία, τα οποία φέρουν ονόματα που τα προσδιορίζουν. Έτσι, υπάρχουν μικροκύτταρα με διάμετρο μικρότερη των 6 μm (σιδηροπενική αναιμία, μεσογειακή αναιμία), μακροκύτταρα με διάμετρο μεγαλύτερη από 9 μm (μεγαλοβλαστική αναιμία, στα ηπατικά νοσήματα, μετά από σπληνεκτομή), μεγαλοκύτταρα με ωοειδές σχήμα και διάμετρο μεγαλύτερη των 10 μm (κακοήθης αναιμία Biermer), σφαιροκύτταρα που είναι στρογγυλά ερυθρά χωρίς αμφίκοιλο σχήμα (αιμολυτικές αναιμίες, οικογενής σφαιροκυττάρωση), σχιστοκύτταρα με ακανόνιστο σχήμα που αποτελούν τμήματα ερυθρών (αναιμία Cooley, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη), στοχοκύτταρα με μεγάλο πάχος στο κέντρο και στην περιφέρεια και λεπτότερο ενδιάμεσα και με κεντρική συσσώρευση του χρώματος όπως οι στόχοι της σκοποβολής (δρεπανοκυτταρική αναιμία, αναιμία Cooley), ελλειπτοκύτταρα με σχάημα ελλειψοειδές, δρεπανοκύτταρα με σχήμα δρεπάνου (δρεπανοκυτταρική αναιμία), δακρυοκύτταρα σε σχήμα σταγόνας την ώρα που πέφτει ή αχλαδιού (μυελοϊνωση με μυελική μεταπλασία, β-μεσογειακή αναιμία), ακανθοκύτταρα με μία ή περισσότερες ακανθώδεις προσεκβολές στην περιφέρειά του (βαρειά νεφρική ανεπάρκεια με αζωθαιμία, μετά από σπληνεκτομή, ηπατοπάθειες με αιμολυτική αναιμία) κτλ Η παρουσία στο περιφερικό αίμα ερυθρών με ποικίλο σχήμα ονομάζεται ποικιλοκυττάρωση και με άνισο μέγεθος ανισοκυτάρωση. Οι τιμές της διαμέτρου των ερυθρών αιμοσφαιρίων εμφανίζουν μια κανονική κατανομή γύρω από τον μέσο όρο, η οποία εκφράζεται γραφικά με την καμπύλη Price-Jones. Εκτροπή της καμπύλης προς τα δεξιά σημειώνεται όταν υπερισχύουν τα μακροκύτταρα, ενώ προς τα αριστερά όταν υπερισχύουν τα μικροκύτταρα.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Το ώριμο ερυθροκύτταρο, ως κύτταρο χωρίς πυρήνα δεν παράγει RNA, χωρίς ριβοσωμάτια δεν συνθέτει πρωτεϊνες και χωρίς μιτοχόνδρια έχει χάσει τον πιο επαρκή μηχανισμό της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης για την παραγωγή ΑΤΡ. Ως εκ τούτου, η επιβίωσή του στηρίζεται σε προσχηματισμένες πρωτεϊνες και στην ενέργεια που πηγάζει από την οξειδωτική φωσφορυλίωση της γλυκόζης. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενζυματική οδό της αναερόβιας γλυκόλυσης των Emden Meyerhoff και την παράπλευρη οδό της φωσφορικής πεντόζης. Σε φυσιολογικές συνθήκες το 80-90% της ενέργειας προέρχεται από τη γλυκολυτική οδό κατά την οποία από ένα μόριο γλυκόζης παράγονται δύο μόρια ΑΤΡ και NADH. Το ΑΤΡ είναι προϊόν υψηλής ενεργειακής απόδοσης και τροφοδοτεί την αντλία κατιόντων (το ΑΤΡ απαιτείται κυρίως για την διατήρηση της λειτουργίας της αντλίας Να-Κ στην κυτταρική μεμβράνη των ερυθρών), ενώ το NADH συμβάλλει στην αναγωγή της συνεχώς παραγόμενης λόγω αυτόματης οξειδώσεως μεθαιμοσφαιρίνης, δηλαδή στην επαναφορά του τρισθενούς σιδήρου αυτής σε δισθενή. Το υπόλοιπο 10-15% της ενέργειας προκύπτει από την παράπλευρη αερόβια οδό της φωσφορικής πεντόζης κατά την οποία παράγεται NADPH με τη συμμετοχή του ενζύμου G6PD. Το NADPH προφυλάσσει την αιμοσφαιρίνη από την οξείδωσή της και την μετατροπή της σε μεθαιμοσφαιρίνη και ανάγει την οξειδωμένη μορφή του γλουταθείου (GSSG) διατηρώντας σε αναχθείσα μορφή την γλουταθειόνη (GSH), απαραίτητη για την προστασία της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων από οξειδωτικούς παράγοντες. Το γλουταθείο υφιστάμενο οξείδωση προστατεύει από οξειδωτική μετουσίωση τόσο την ίδια την αιμοσφαιρίνη όσο και άλλες ενζυμικές και κυρίως δομικές πρωτεϊνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Είναι επόμενο ότι μια έλλειψη κανονικής προσφοράς ενέργειας στα ερυθρά αιμοσφαίρια θα οδηγήσει, εκτός των άλλων, και σε διαταραχή της δομικής ελαστικότητας, δηλαδή της ικανότητας για αναστρέψιμη παραμόρφωση των ερυθρών, ή ακόμα και σε αλλαγή της μορφής τους, π.χ. στη δημιουργία σφαιροκυττάρων. Το σύνολο των παραπάνω αλλαγών θα καταστήσει τα κύτταρα αυτά πιο ευάλωτα στους ερυθρολυτικούς μηχανισμούς του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και ιδιαίτερα του σπλήνα.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Ειδική σημασία έχει η παραγωγή του 2,3-διφωσφογλυκερικού (2,3-DPG) κατά την εξέλιξη της αναερόβιας γλυκολύσεως στην παρακαμπτήρια βιοχημική οδό των Rapaport-Luebering. Ο ρυθμός παραγωγής του 2,3- DPG εξαρτάται από τις σχέσεις ATP : ADP και NADΗ : NAD, καθώς και από την ήδη υπάρχουσα ποσότητα 2,3-DPG. Το 2,3-DPG συνδυαζόμενο με την αιμοσφαιρίνη μεταβάλλει την δομή της έτσι ώστε να ελαττώνεται η ικανότητά της για σύνδεση με το οξυγόνο και να αυξάνεται η ικανότητα για την αποσύνδεσή του. Επομένως, η παραγωγή του 2,3-DPG είναι ζωτικής σημασίας για την απελευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς και η λειτουργία του αυτή είναι υπεύθυνη για τον σιγμοειδή τύπο της καμπύλης αποδέσμευσης του οξυγόνου. Χαρακτηριστική αύξηση του μεταβολίτη αυτού στα ερυθρά αιμοσφαίρια παρατηρείται ως εκδήλωση προσαρμογής σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις (αναιμία), καθώς και σε άτομα που διαμένουν σε μεγάλο υψόμετρο.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Συνοπτικά διακρίνονται οι εξής 3 μεταβολικοί κύκλοι: η γλυκόλυση Emden-Meyerhof, κατά την οποία το μόριο της γλυκόζης, έπειτα από μία σειρά μεταβολών, καταλήγει σε γαλακτικό οξύ με σύγχρονη (α) αναγωγή της NAD σε NADH (δινουκλεοτίδιο της νικοτιναμιδικής αδενίνης), ένωσης απαραίτητης για την αναγωγή της μεθαιμοσφαιρίνης μέσω της αντίστοιχης αναγωγάσης, και (β) μετατροπή του ΑDΡ (αδενοσινο-διφωσφορικό οξύ) σε ΑΤΡ (αδενοσινο-τριφωσφορικο οξύ), το οποίο χρησιμοποιείται για την λειτουργία των αντλιών ιόντων της μεμβράνης. Το παρακύκλωμα της μονοφωσφορικής πεντόζης, όπου ένα ποσοστό της 6- φωσφορικής γλυκόζης μετατρέπεται σε 5-φωσφορική ριβουλόζη με σύγχρονη αναγωγή του NADP σε NADPH, που είναι απαραίτητο για την αναγωγή του γλουταθείου σε γλουταθειόνη (GSSG προς GSH) και, μέσω αυτής, την εξουδετέρωση των οξειδωτικών ριζών οξυγόνου. Η παράκαμψη Luebering-Rapoport κατά την οποία ένα μόριο 1,3- διφωσφογλυκερινικού οξέος (1,3-PBG, ενδιάμεσο προϊόν του κυκλώματος Emden- Meyerhof) μετατρέπεται μέσω της ομώνυμης μουτάσης σε 2,3-διφωσφογλυκερινικό οξύ (2,3-BPG). Το παράγωγο αυτό είναι πολύ σημαντικό επειδή το 2,3-DPG (2,3-BPG) εισέρχεται στην κεντρική κοιλότητα του μορίου της οξυγονωμένης αιμοσφαιρίνης και, με την διαστολή που επιφέρει, συμβάλλει στην απελευθέρωση του οξυγόνου από τις αίμες προς τους ιστούς.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Η έλλειψη ή η ανεπάρκεια ορισμένων από τα ένζυμα που χρειάζονται για τις παραπάνω βιοχημικές αντιδράσεις δημιουργούν χαρακτηριστικές διαταραχές. Αυτές είναι συνήθως γενετικά καθορισμένες, δηλαδή εμφανίζουν κληρονομικό χαρακτήρα και είναι πολλές φορές φυλοσύνδετες. Μια από τις πιο συχνές αφορά στο ένζυμο G6PD (δεϋδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης), η ανεπάρκεια του οποίου οδηγεί σε ελαττωμένη παραγωγή του NADPH και συνεπώς της GSH, με συνέπεια την ελάττωση της προστασίας των πρωτεϊνών (κυρίως των δομικών πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης) έναντι διαφόρων οξειδωτικών παραγόντων. Αποτέλεσμα είναι η οξειδωτική μετουσίωση της αιμοσφαιρίνης και η δημιουργία αδιάλυτων παραγώγων που οδηγεί τα ερυθρά σε μαζική αιμόλυση (αιμολυτική κρίση). Έτσι, στα άτομα αυτά εμφανίζονται κρίσεις μαζικής αιμολύσεως των ερυθροκυττάρων, συνήθως κατόπιν της επενέργειας φαρμάκων ή τοξικών παραγόντων, π.χ. ανθελονοσιακών, φενακετίνης, παραγώγων ανιλίνης, ουσιών που περιέχονται στα κουκιά (Vicia fava). Η έλλειψη της G6PD είναι αρκετά διαδεδομένη. Έχει υπολογιστεί ότι πάσχουν από αυτή περίπου 100.000.000 άτομα κυρίως με αφρικανική ή μεσογειακή προέλευση. Σε αντίθεση με την έλλειψη της G6PD, που οδηγεί σε αυτές τις παροδικές συνήθως αιμολυτικές κρίσεις, οι ελλείψεις άλλων ενζύμων τόσο του παρακυκλώματος των φωσφορικών πεντοζών όσο και της αναερόβιας γλυκόλυσης (π.χ. της πυρουβικής κινάσης) οδηγούν συνηθέστερα σε καταστάσεις χρονίως αυξημένης αιμόλυσης. Η ένταση της τελευταίας μπορεί να ποικίλει από μια ασυμπτωματική μορφή μέχρι μια βαριά διαταραχή για την αντιμετώπιση της οποίας μπορεί να απαιτούνται συνεχείς, ανά τακτά διαστήματα, μεταγγίσεις αίματος.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Οι πρόδρομες μορφές των ερυθρών που σχηματίζονται από ερυθρά προγονικά κύτταρα ονομάζονται ερυθροβλάστες ή νορμοβλάστες. Αυτά τα εμπύρηνα κύτταρα διαιρούνται και συνθέτουν αιμοσφαιρίνη που δίνει στο κυτταρόπλασμα ρόδινη χροιά. Ο πυρήνας κατόπιν συμπυκνώνεται και εκβάλλεται από το κύτταρο. Φυσιολογικά, νορμοβλάστες ουδέποτε ανευρίσκονται στο περιφερικό αίμα. Προερυθροβλάστης → Βασεόφιλος νορμοβλάστης (άωρος ερυθροβλάστης) → Πολυχρωματόφιλος νορμοβλάστης (ενδιάμεσος ερυθροβλάστης) → Οξεόφιλος νορμοβλάστης (ορθοχρωματικός ή όψιμος ερυθροβλάστης) → Δικτυοερυθροκύτταρο (ΔΕΚ) → Ώριμο ερυθρό αιμοσφαίριο Το πρώτο απύρηνο ερυθρό είναι το δικτυοερυθροκύτταρο (ΔΕΚ) που περιέχει ακόμη ριβοσωμικό υλικό στο κυτταρόπλασμα. Το ΔΕΚ φέρει ένα διάχυτο δίκτυο βασεόφιλης ουσίας (κοκκιοδικτυονηματοειδής ουσία), που είναι υπόλειμμα του ενδοπλασματικού δικτύου και επομένως πλούσιο σε RNA και χρωματίζεται με το στίλβον κυανού του κρεσυλίου. Με τις συνήθεις χρώσεις, τα ΔΕΚ είναι μεγάλα κύτταρα με ασθενή κυανή απόχρωση που αποκαλείται πολυχρωματοφιλία. Τα ΔΕΚ χάνουν το ριβοσωματικό υλικό τους, ωριμάζουν εντός 3 ημερών και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία. Τα ΔΕΚ βρίσκονται φυσιολογικά στο περιφερικό αίμα σε ποσοστό 1% στον άνδρα και 1.5% στη γυναίκα. Ο αυξημένος αριθμός των κυκλοφορούντων ΔΕΚ (δικτυοερυθροκυττάρωση) αντανακλά αυξημένη ερυθροποίηση. Αύξηση του αριθμού των ΔΕΚ παρατηρείται στις μεθαιμορραγικές αναιμίες και τις αιμολυτικές αναιμίες (συνυπάρχει και αύξηση του MCV διότι στο στάδιο αυτό τα κύτταρα ΔΕΚ είναι μεγαλύτερα από τα ώριμα ερυθρά). Δικτυοερυθροκυτταρική κρίση ονομάζεται μια αιφνίδια, ταχείας εξελίξεως αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων ΔΕΚ σε επίπεδα ανώτερα του φυσιολογικού. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται συχνά σε ‘’ στερητικές’’ αναιμίες, ιδίως στη μεγαλοβλαστική αναιμία Biermer που οφείλεται σε έλλειψη της βιταμίνης Β12, μετά από τη θεραπευτική χορήγηση του παράγοντα που λείπει. Η αναλογία των ΔΕΚ στο αίμα μπορεί να φθάσει μέχρι το 50% του συνόλου των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αντίθετα, ο μειωμένος αριθμός των κυκλοφορούντων ΔΕΚ υποδηλώνει αναστολή της απελευθέρωσης ερυθροκυττάρων από τον ερυθρό μυελό προς την γενική κυκλοφορία. Ελάττωση των ΔΕΚ παρατηρείται στην απλαστική αναιμία.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Η παραγωγή ερυθροκυττάρων ελέγχεται από την ερυθροποιητίνη. Η ερυθροποιητίνη είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη (γλυκοπρωτεϊνη) που παράγεται από κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων ως απάντηση σε υποξία. Παράγεται κυρίως (90%) στα ενδοθηλιακά κύτταρα των περισωληναριακών τριχοειδών στο φλοιό των νεφρών, ενώ ένα μικρό ποσοστό (10%) παράγεται και στο ήπαρ, από τα ηπατοκύτταρα και τα κύτταρα Kuppfer. Στους νεφρούς και το ήπαρ υπάρχουν ειδικοί υποδοχείς οξυγόνου που διεγείρονται από τις συνθήκες ανοξίας και συμβάλλουν έτσι στην παραγωγή ερυθροποιητίνης. Η ερυθροποιητίνη διεγείρει τα δεσμευμένα αρχέγονα κύτταρα της ερυθράς σειράς να πολλαπλασιαστούν και μειώνει το χρόνο ωρίμανσης. Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια είναι αναιμικοί λόγω ελλιπούς παραγωγής ερυθροποιητίνης. Στην περίπτωση αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί εξωγενής ανασυνδυασμένη ορμόνη για την αντιμετώπιση της αναιμίας. Η ερυθροποιητίνη ανενεργοποιείται στο ήπαρ και αποβάλλεται με τα ούρα. Η στάθμη της ερυθροποιητίνης ελαττώνεται κατά την κύηση λόγω αναστολής της παραγωγής της από την υψηλή στάθμη των οιστρογόνων. Αύξηση της ερυθροποίησης προκαλούν και διάφορες άλλες ουσίες, όπως ανδρογόνα, ACTH, LH, TSH, αυξητική ορμόνη, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, ενώ ειδικό ρόλο παίζουν οι παράγοντες που είναι απαραίτητοι για τον πολλαπλασιασμό, την ωρίμανση και την επιβίωση των ερυθρών, π.χ. σίδηρος, βιταμίνη Β12, φυλλικό οξύ, χαλκός.

ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ Με την πάροδο του χρόνου τα ενδοερυθροκυτταρικά πρωτεϊνικά αποθέματα εξαντλούνται χωρίς να μπορούν να ανανεωθούν, τα ερυθροκύτταρα γηράσκουν βιολογικά, δεν μπορούν να διατηρήσουν τις λειτουργίες και την ακεραιότητά τους και μετά από διάρκεια ζωής 120 ημερών και αγγειακή διαδρομή 300 μιλίων, καταστρέφονται κατά 80-90% εξωαγγειακά στα μακροφάγα του σπλήνα. Τα ερυθρά στο τέλος της ζωής τους φαγοκυτταρώνονται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα, κυρίως στον σπλήνα. Τα αμινοξέα από τις αλυσίδες της σφαιρίνης ανακυκλώνονται και ο σίδηρος αφαιρείται από την αίμη για να ξαναχρησιμοποιηθεί στη σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Τα υπολείμματα της αίμης διασπώνται σε χολερυθρίνη και συζεύγνυνται με γλυκουρονικό οξύ πριν αποβληθούν στη χολή. Στο λεπτό έντερο η χολερυθρίνη μετατρέπεται σε κοπροχολίνη, το μεγαλύτερο μέρος της οποίας απεκκρίνεται, αλλά ένα μικρό μέρος επαναρροφάται και απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως ουροχολινογόνο. Η αυξημένη καταστροφή ερυθρών λόγω αιμόλυσης και η μη αποδοτική αιμοποίηση καταλήγουν σε ίκτερο και αύξηση του ουροχολινογόνου των ούρων. Η ελεύθερη ενδοαγγειακά αιμοσφαιρίνη είναι τοξική. Οι απτοσφαιρίνες είναι πρωτεϊνες του πλάσματος που παράγονται από το ήπαρ και φυσιολογικά συνδέονται με την ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στην κυκλοφορία.