HPV και καρκίνος. Νεώτερα Δεδομένα για την Επιδημιολογία, την Πρόληψη και την Έγκαιρη Διάγνωση της Λοίμωξης ΕΥΣΤΑΘΙΑ ΠΑΝΟΤΟΠΟΥΛΟΥ Μοριακή Ιολόγος, Διευθύντρια Τμήματος Μοριακής Ιολογίας, Αντικαρκινικό Ογκολογικό Νοσοκομείο «Ο ΑΓΙΟΣ ΣΑΒΒΑΣ»

Οι τύποι του ιού HPV A) Evolutionary tree showing the proposed appearance of an ancestral “papillomavirus” between the branch point leading to amphibians and reptiles. It is thought that virus/host co-evolution has occurred during speciation, and that this has led to the widespread distribution of papillomaviruses in organisms as diverse as snakes, birds, and mammals, (B) The human papillomaviruses types found in humans fall into five genera, with the Alpha and the Beta/Gamma genera representing the largest groups. Human papillomaviruses types from the Alpha genus are often classified as low-risk cutaneous (gray), low-risk mucosal (orange), or high-risk (pink). The high-risk types identified using red text are confirmed as “human carcinogens” on the basis of epidemiological data. The remaining high-risk types are “probable” or “possible” carcinogens. The evolutionary tree is based on alignment of the E1, E2, L1, and L2 genes Doorbar J et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association,, Egawa N, Griffin H, Kranjec C and Murakami I, Rev. Med. Virol. 2016; 25: 2–23.

Τα σχετιζόμενα νοσήματα και οι διαφορετικοί τύποι HPV γονότυποι Σχετιζόμενα νοσήματα Δερματικοί τύποι 1,2,3,4 5,8,17,10 Πελματικά και δερματικά κονδυλώματα Επιδερμο-δυσπλασία Βλεννογόνιοι τύποι Χαμηλού Κινδύνου 6,11 >90% των κονδυλωμάτων 42,43,44,55 Οξυτενή κονδυλώματα Θηλωμάτωση λάρυγγα Όγκος Buschke-Loewenstein Υψηλού Κινδύνου 16,18 >70% των καρκίνων του τραχήλου 31,33,45 26,35,39,51,55 52,56,58,59,66,68 Πλατιά κονδυλώματα-νόσος Bowen’s Τραχηλική δυσπλασία και Ca Ca πέους, κόλπου, αιδοίου πρωκτού, κεφαλής&τραχήλου

Κλινικές εκδηλώσεις του HPV στο γυναικείο γεννητικό σύστημα ΤΥΠΟΙ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (6,11,40,42,43,44) ΟΞΥΤΕΝΗ ΚΟΝΔΥΛΩΜΑΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΟΛΠΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΑΙΔΟΙΟΥ ΔΥΣΠΛΑΣΙΕΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ ΔΥΣΠΛΑΣΙΕΣ ΚΟΛΠΟΥ ΚΑΙ ΑΙΔΟΙΟΥ ΤΥΠΟΙ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (16, 18,45,52, 31,33)

Ιστορική αναδρομή του ιού 25 μΧ Καθορισμός τριών διαφορετικών τύπων κονδυλωμάτων 1842 καρκίνος του τραχήλου «αφροδίσια φύση» 1891 Λοιμογόνος φύση, κοινών κονδυλωμάτων1 1907 Ιϊκή φύση δερματικών κονδυλωμάτων (Ciufo) 1949 Τμήματα του HPV σε δερματικά κονδυλώματα 1965 Δομικά και μοριακά χαρακτηριστικά του HPV DNA από τα δερματικά κονδυλώματα 1962/1967 Oμάδα των ανθρωπίνων θηλωμάτων 1976 Υπόθεση ο HPV είναι πιθανή αιτία καρκίνου του τραχήλου1 (Zur Hausen) 1976–77 Ποικιλία των τύπων του HPV 1979 Σύστημα ταξινόμησης του HPV 1983 HPV 16 στον καρκίνο του τραχήλου (Durst) 1984 HPV 18 στον καρκίνο του τραχήλου (Boshart) 1992 Παρασκευή των VLPS από L1 ΚΑΙ L2 2006 διαθεσιμότητα HPV εμβολίων 1999 HPV στο 99.7% των καρκίνων του τραχήλου 3 (Walboomers) 460 πΧ Πρώτη αναφορά στον ορισμό «γεννητικά κονδυλώματα»

Βιολογία της HPV λοίμωξης Η μόλυνση από τους HPV τύπους δεν σημαίνει απαραίτητα και εκδήλωση νόσου. Η μόλυνση του επιθηλίου από HPV μπορεί να παραμείνει λανθάνουσα ή να εξελιχθεί σε λοίμωξη με υποκλινικές ή και κλινικές εκδηλώσεις Η εκδήλωση ή μη της νόσου εξαρτάται από τη σχέση της ιογόνου δράσης και της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή Ο χρόνος επώασης κυμαίνεται από 6 μήνες έως και 9 μήνες Για τους καλοήθεις τύπους ο χρόνος επώασης μπορεί να είναι από 3 εβδομάδες έως και 9 μήνες με μ. όρο 2.7 μήνες Ο ιός μπορεί να παραμείνει σε λανθάνουσα φάση και σε επισωμική μορφή έως και 10 χρόνια

Ραγδαία αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της HPV λοίμωξης στις αρχές του 21ου αιώνα Η επίπτωση του καρκίνου τραχήλου μήτρας εμφανίζει ετήσια αύξηση 0.6% μεταξύ 1980-2010 σε 187 χώρες, τα νέα περιστατικά καρκίνου τραχήλου μήτρας ήταν 378.000 το 1980 και 454.000 το 2010, ενώ ο αριθμός θανάτων το 2010 ήταν 200.000 Τα επιδημιολογικά μοντέλα υπολογίζουν ότι το 2050 τα περιστατικά Καρκίνου τραχήλου μήτρας θα διπλασιασθούν σε 1.000.000 O ιός HPV έχει δειχθεί ως αιτιολογικός παράγοντας και άλλων καρκίνων της γεννητικής χώρας και άλλων περιοχών (πρωκτός, στοματοφάρυγγας) O ιός HPV υπολογίζεται ότι είναι υπεύθυνος για το 5.2% του συνόλου των καρκίνων παγκοσμίως Στις ανεπτυγμένες χώρες, η συνολική επίπτωση των καρκίνων παρουσιάζει μία μικρή μείωση την πρώτη δεκαετία του 21ου αιώνα (-1,5% στις ΗΠΑ), ενώ η επίπτωση των HPV σχετιζόμενων καρκίνων, πλην καρκίνου του τραχήλου μήτρας, αυξάνεται Forouzanfar MH, et al. Lancet 2011 Jemal A, et al. JNCI 2013.

Incidence and mortality in women worldwide

Incidence and mortality in women in Greece

Τύποι καρκίνου & θνησιμότητα στην Ελλάδα INCIDENCE MORTALITY 13th 13th 307 new annual cases of cervical cancer 157 annual deaths of cervical cancer Data source: IARC, Globocan 2008 Available at: HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Cancers in Greece. Summary Report 2010. [Accessed: Sept. 2011]. Available at www.who.int/hpvcentre

HPV λοίμωξη και νοσήματα πέραν της γεννητικής χώρας Anal cancer Anil K. Chaturvedi Journal of Adolescent Health 46 (2010) S20–S26

Συγκριτικά δεδομένα νέων HPV σχετιζόμενων καρκίνων μεταξύ ανδρών και γυναικών Jemal A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;jnci.djs491

Μοντέλο της καρκινογένεσης του τραχήλου της μήτρας Μόλυνση με ογκογόνο στέλεχος ιού HPV Επίμονη μόλυνση Τραχηλική δυσπλασία Διηθητικός καρκίνος Παροδική μόλυνση Ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος στο κυτταρικό γονιδίωμα Ανοσοκαταστολή HIV Μεταμόσχευση Άλλη Ασθένεια Συνεργατικοί καρκινογόνοι παράγοντες Κάπνισμα Συχνή εναλλαγή συντρόφων Ορμονικά συμπληρώματα Γενετική προδιάθεση Διαβήτης Άλλοι παράγοντες

Πως μεταδίδεται ο ιός HPV; Άλλοι τρόποι εκτός σεξουαλικής επαφής Σεξουαλική επαφή Μέσω επαφής των γεννητικών βλεννογόνων Χέρια–γεννητικά , στοματο-γεννητικά Σε παρθένες από μη διεισδυτική επαφή Η χρήση προφυλακτικού μειώνει την πιθανότητα μετάδοσης αλλά δεν την εξαλείφει Άλλοι τρόποι εκτός σεξουαλικής επαφής Περιγεννητική μετάδοση (κάθετη μετάδοση ; σπάνια)

Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της HPV λοίμωξης Ηλικία Τύπος λοίμωξης Γεωγραφική καταγραφή επικρατούντος τύπου Σεξουαλική συμπεριφορά

The timeline and natural history of cervical pre-cancer and cancer development Schiffman M et al., Cervical-Cancer Screening with Human Papillomavirus and Cytologic Cotesting, N Engl J Med 2013; 369:2324-23312013

Cervical Cancer Deaths in the US, 1975–2011 Widespread use of the Pap test, dramatic decreases in cancer deaths Deaths did not change from 2007–2011 Cervical Cancer Deaths in the US, 1975–2011 Widespread use of the Pap test, dramatic decreases in cancer deaths Deaths did not change from 2007–2011 Source: http://www.cdc.gov/vitalsigns/Cervical-Cancer/index.html Source: http://www.cdc.gov/vitalsigns/Cervical-Cancer/index.html

Τα επίπεδα της πρόληψης Παπ Τεστ + HPV Τεστ μαζί (co-testing) Πρωτογενής πρόληψη Εμβολιασμός 3 προφυλακτικά εμβόλια (Cervarix-2, Gardasil-4, Gardasil-9) Θεραπευτικό εμβόλιο Δευτερογενής πρόληψη Στρατηγικές προσυμπτωματικού ελέγχου Παπ Τεστ HPV Τεστ Παπ Τεστ + HPV Τεστ μαζί (co-testing)

Η εξέλιξη στην πρόληψη CaCx Pap τεστ Κολποσκόπηση Υγρή φάση HPV test HPV εμβόλια & Bιοδείκτες

Συμπεράσματα για την κλινική σημασία της βασικής έρευνας στη διάγνωση και συμπεράσματα για την κλινική σημασία της βασικής έρευνας στη διάγνωση και θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών Κάθε πληροφορία που προκύπτει από την εφαρμογή των νέων τεχνικών μελέτης των μηχανισμών δράσης του ιού πρέπει να αξιολογείται και να αξιοποιείται στη κλινική πράξη Τα αποτελέσματα κάθε ερευνητικής προσπάθειας αναδεικνύουν μία παράμετρο η οποία, μπορεί να έχει μεγάλη σημασία για τη πρόγνωση, και την εξέλιξη της νόσου Η ουσιαστική αξιολόγηση όμως, αυτής της πληροφορίας απαιτεί τη συνεχή και οργανωμένη παρακολούθηση των ασθενών, προκειμένου να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα Μόνο υπό αυτούς τους όρους είναι σίγουρη η αποτελεσματικότητά της στη κλινική πράξη

A cross sectional study of HPV type prevalence according to age and cytology. Argyri E, Papaspyridakos S, Tsimplaki E, Michala L, Myriokefalitaki E, Papassideri I, Daskalopoulou D, Tsiaoussi I, Magiakos G, Panotopoulou E. BMC Infect Dis. 2013 Jan 30;13:53.

E6/E7 mRNA expression of high-risk HPV types in 849 Greek women. Argyri E, Tsimplaki E, Daskalopoulou D, Stravopodis DJ, Kouikoglou O, Terzakis E, Panotopoulou E. Anticancer Res. 2013 Sep;33(9):4007-11

Human papillomavirus genotyping and E6/E7 mRNA expression in Greek women with intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vagina and vulva. Tsimplaki E, Argyri E, Michala L, Kouvousi M, Apostolaki A, Magiakos G, Papassideri I, Panotopoulou E. J Oncol. 2012;2012:893275

Oropharyngeal and laryngeal but not oral cancers are strongly associated with high- risk human Papillomavirus in 172 Greek patients Tsimplaki E, Argyri E, Sakellaridis A, Kyrodimos E, Xesfyngi D, Panotopoulou E. In the multivariate logistic regression analysis, the ORs of detecting overall HPV DNA in case patients remained significantly higher compared with control subjects after adjustment for age, gender, tobacco and alcohol use. Each, oral (OR= 5.3; 95% CI: 1.0 – 27.9), oropharyngeal (OR= 7.5; 95% CI: 1.0 – 55.2) and laryngeal cancers (OR= 7.8; 95% CI: 1.6 – 38.5) were significantly associated with HPV DNA positivity. Moreover, high- risk HPV genotypes were significantly more frequent in oropharyngeal and laryngeal cancer than in control specimens. The adjusted ORs for positivity to high- risk HPV DNA for oropharyngeal and laryngeal cancer were 20.3 (95% CI: 1.7 – 250.1) and 22.8 (95% CI: 2.5 – 206.2), respectively. However, similar results were not observed for oral cancer. Likewise, low- risk HPV DNA did not show association with any of the cancer sites J Med Virol. 2017 Jan;89(1):170-176. 

Investigating the role of human papillomavirus in lung cancer. Argyri E, Tsimplaki E, Marketos C, Politis G, Panotopoulou E. Papillomavirus Res. 2017 Jun;3:7-10

Human Papilloma Virus infection in sexually active adolescent girls. Michala L, Argyri E, Tsimplaki E, Tsitsika A, Bakoula C, Antsaklis A, Panotopoulou E. Gynecol Oncol. 2012 Aug;126(2):207-10.

Prevalence of human papillomavirus in 45 Greek patients with oral cancer. Kouvousi M, Xesfyngi D, Tsimplaki E, Argyri E, Ioannidou G, Ploxorou M, Lazaris AC, Patsouris E, Panotopoulou E. J Oncol. 2013;2013:756510.

Current trends in HPV infection and type distribution in Greece Argyri E., Tsimplaki E., Papatheodorou D., Daskalopoulou D., and Panotopoulou E. Figure 2. HPV infection across years Accepted, Anticancer Research

Συνδυαστικός έλεγχος (Co-testing) Pap+HPV μαζί: για μεγαλύτερη προστασία Όταν μάλιστα το Aptima συνδυάζεται με το Παπ Τεστ, η προσέγγιση αυτή αποτελεί την βέλτιστη λύση για τον προληπτικό έλεγχο και την διαχείριση των γυναικών

Το Co-Testing μειώνει την εμφάνιση κρουσμάτων ΚΤΜ Όσο αυξάνεται η εφαρμογή του co-testing τόσο μειώνονται τα ποσοστά εμφάνισης καρκίνων. Αύξηση 30% της χρήσης του co-testing σε ένα εργαστήριο συνδέθηκε με μείωση 3% ανά έτος του ποσοστού των καρκίνων σε γυναίκες >50 και μείωση 1,2% της θνησιμότητας Η υιοθέτηση στον προσυμπτωμάτικο έλεγχο αυξάνεται στις ΗΠΑ

Το Co-testing εντοπίζει 70% περισσότερους καρκίνους

Συμπεράσματα Έγκαιρη και έγκυρη ενημέρωση του πληθυσμού για τα αίτια και τις επιπτώσεις της λοίμωξης Εφαρμογή Προγράμματος Υποχρεωτικού Εμβολιασμού σε αγόρια και κορίτσια στην εφηβεία Υποχρεωτικός έλεγχος των γυναικών (και των εμβολιασμένων) με την Εφαρμογή Προγραμμάτων πληθυσμιακού ελέγχου