Ιδιαιτερότητες στη χρήση φαρμάκων σε παιδιά νοσηλευόμενα σε ΜΕΘ Ιδιαιτερότητες στη χρήση φαρμάκων σε παιδιά νοσηλευόμενα σε ΜΕΘ Π.ΠΟΥΛΟΣ, ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ-ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΣ, ΕΠΙΜ Β΄, ΝΟΣ. ΠΑΙΔΩΝ ΑΓ. ΣΟΦΙΑ

Εισαγωγικοί ορισμοί Φαρμακολογία: Μελέτη αλληλεπίδρασης χημικών παραγόντων(φαρμάκων) και βιολογικών συστημάτων Θεραπευτική: Ο κλάδος της φαρμακολογίας που ασχολείται με τη χρήση των φαρμάκων και των αποτελεσμάτων τους

Φαρμακοκινητική Μελετά τις αλλαγές στην ποσότητα του φαρμάκου και/ή των μεταβολιτών του σε διάφορα σωματικά διαμερίσματα σε σχέση με το χρόνο.

Φαρμακοκινητική 1) Απορρόφηση 2) Κατανομή 3) Μεταβολισμός 4) Απέκκριση

Απορρόφηση Μεταφορά του φαρμάκου από το σημείο χορήγησής του στη συστηματική κυκλοφορία Ενδοφλέβια: Άμεση μεταφορά Ενδομυϊκή: 1) Αυξάνεται με τη λιποφιλία του φαρμάκου 2) Μειώνεται με τη φτωχή τοπική αιμάτωση και τη χορήγηση μυοχάλασης Υποδόρια: Όπως και η ενδομυϊκή Διαδερμική: Μειώνεται με το πάχος του δέρματος και αυξάνεται με την καλή ενυδάτωσή του Η σχέση της επιφάνειας του σώματος προς το βάρος είναι μεγαλύτερη στα παιδιά απ’ ότι στους ενήλικες

Κατανομή 1) Ηλικία 2) Ικανότητα δέσμευσης με πρωτεΐνες 3) Το μέγεθος των σωματικών διαμερισμάτων 4) Αιμοδυναμικοί παράγοντες 5) Διαπερατότητα μεμβρανών

Όγκος κατανομής(Vd) Αναφέρεται στην ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα σε σχέση με την ποσότητά του σε ένα βιολογικό υγρό (αίμα-πλάσμα) Εξαρτάται: 1) Σύνδεση του φαρμάκου με πρωτεΐνες 2) Σύνδεση με ιστούς 3) Κατανομή στο λιπώδη ιστό

Νεογνά-Βρέφη Αυξημένος όγκος κατανομής ΛΟΓΩ: 1) Μεγάλου εξωκυττάριου όγκου 2) Μειωμένης σύνδεσης με πρωτεΐνες 3) Μεγάλου όγκου εγκεφάλου και ήπατος

Σύνδεση με πρωτεΐνες εξαρτάται: 1) Συγκέντρωση πρωτεϊνών που είναι 1) Συγκέντρωση πρωτεϊνών που είναι διαθέσιμες 2) Σταθερά συγγένειας 3) Διαθέσιμα σημεία σύνδεσης 4) Παρουσία άλλων παραγόντων ή ουσιών

Λευκωματίνη Η συγγένεια της λευκωματίνης για τα όξινα φάρμακα αυξάνει από τη γέννηση προς τη βρεφική ηλικία και φτάνει στα επίπεδα του ενηλίκου μετά τον 10 χρόνο ζωής Φάρμακα με μειωμένη πρωτεϊνική σύνδεση στο βρέφος: Διαζεπάμη Φουροσεμίδη Πεντοθάλη Προπρανολόλη Φαινυτοΐνη Μερικά αντιβιοτικά

Παρουσία άλλων ουσιών Μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα συνδέονται αναστρέψιμα με τη λευκωματίνη στο πλάσμα νεογνών Η συνδετική ικανότητα της χολερυθρίνης με τη λευκωματίνη αυξάνει με την ηλικία Η χαμηλότερη ικανότητα σύνδεσης της χολερυθρίνης με τη λευκωματίνη στα νεογνά είναι η αιτία μεγαλύτερου κινδύνου πυρηνικού ικτέρου που μπορούν να παρουσιάσουν αυτά

Συγκριτικός πίνακας σύνδεσης φαρμάκων με πρωτεΐνες Σύνδεση % Φάρμακο Νεογνό Ενήλικας 1) Ακεταμινοφαίνη 37 48 2) Αμπικιλλίνη 10 18 3) Διαζεπάμη 84 99 4) Λιδοκαΐνη 20 70 5) Μορφίνη 46 66 6) Φαινοβαρβιτάλη 32 51 7) Φαινυτοΐνη 80 90 8) Προπρανολόλη 60 93 9) Θεοφυλλίνη 36 56

Επίδραση των υγρών των σωματικών διαμερισμάτων 1) Σχέση ενδοκυττάριου-εξωκυττάριου υγρού με την ηλικία 2) Σύσταση των σωματικών διαμερισμάτων 3) Νόσοι που προκαλούν αντιδράσεις οξείας φάσης 4) Εξωαγγειακά υγρά (ασκιτικό, πλευριτικό)

Ενδοκυττάριο-Εξωκυττάριο υγρό Εξωκυττάριο - Ενδοκυττάριο 1) <3 μηνών έμβρυο 65% 25% 2) Τελειόμηνο 4-6 μηνών 35% 37% 3) 12 μηνών 26-30% 37% 4) Εφηβεία 20% 40% 5) Ενήλικας 20% 40%

Κάθαρση Απομάκρυνση ενός φαρμάκου από το σώμα 1) Βιομεταφορά (μεταβολισμός) ΗΠΑΡ, ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ, ΠΛΑΚΟΥΣ, ΝΕΦΡΟΣ, ΣΤΟΜΑΧΙ, ΔΕΡΜΑ 2) Απέκκριση ΝΕΦΡΟΣ, ΑΝΑΠΝΟΗ, ΣΙΕΛΟΣ, ΙΔΡΩΤΑΣ, ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΟΔΟΣ

Κάθαρση CI = Q x E CI: κάθαρση Ε = (Ca-Cv)/Ca Ε: βαθμός διαφοράς αρτηριοφλεβικής συγκέντρωσης του φαρμάκου Ε = (Ca-Cv)/Ca Ca, Cv: συγκεντρώσεις του φαρμάκου στην αρτηριακή και φλεβική κυκλοφορία

Ηπατική κάθαρση εξαρτάται: 1) Αιματική ροή 1) Αιματική ροή 2) Ελεύθερη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα 3) Κυτταρική πρόσληψη 4) Ηπατικός μεταβολισμός 5) Χολική απέκκριση

Βιομεταφορά.Αντιδράσεις φάσεως 1 1) Οξείδωση 2) Αναγωγή 3) Υδρόλυση 4) Υδροξυλίωση

ΕΝΖΥΜΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ Κυττόχρωμα Ρ 450(CYP) 1) CYP1A2: χαμηλό στην παιδική ηλικία (μεταβολισμός μεθυλοξανθινών) 2) CYP2C9: επίπεδα ενηλίκου > 6 μηνών (απομεθυλίωση διαζεπάμης - μεταβολισμός φαινυτοΐνης) 3) CYP2D6: επίπεδα ενηλίκου μετά το 1 έτος 4) CYP3A4: μεγαλύτερη δραστικότητα σε βρέφη/παιδιά (μεταβολισμός καβαμαζεπίνης - κυκλοσπορίνης)

Βιομεταφορά. Αντιδράσεις φάσεως 2 Σύνδεση του φαρμάκου με ενδογενείς ουσίες για το σχηματισμό υδατοδιαλυτών ενώσεων, έτσι ώστε να διευκολυνθεί η απέκκρισή της ΕΝΔΓΕΝΕΙΣ ΟΥΣΙΕΣ: 1) Γλυκουρονίδια 2) Θειούχες ενώσεις 3) Γλυκίνη

Γλυκουρονιδίωση Ο πιο συχνός μεταβολικός δρόμος Η δραστικότητα των ενζύμων της γλυκουρονιδίωσης είναι μειωμένη στο νεογνό (σύνδρομο «γκρι» βρέφους με τη χλωραμφαινικόλη) Μειωμένος μεταβολισμός της μορφίνης και της ακεταμινοφααίνης στα νεογνά Η γλυκουρονιδίωση φτάνει στα επίπεδα του ενηλίκου μετά τα 3 χρόνια ζωής Η φαινοβαρβιτάλη προάγει τη γλυκουρονιδίωση στα νεογνά

Επιπλέον παράγοντες που επιδρούν στο μεταβολισμό Γενετικός πολυμορφισμός (φτωχοί μεταβολιστές) Επαγωγείς και ανασταλτές (πολυφαρμακία ΜΕΘ) Βαρειά νόσος Μείωση της αιματικής ροής στο ήπαρ Τα ένζυμα του CYP3A, επιρρεπή στην υποξία Συστηματική φλεγμονώδης απάντηση [SIRS] επηρεάζει το Ρ450

Απομάκρυνση Χρόνος ημίσειας ζωής: Ο χρόνος που απαιτείται έτσι ώστε η μισή ποσότητα του φαρμάκου να εξαφανιστεί από το αίμα Νεφρική απέκκριση: Τα περισσότερα φάρμακα και οι μεταβολίτες τους απομακρύνονται από τους νεφρούς

Νεφρική απέκκριση εξαρτάται: 1) Σπειραματική διήθηση 2) Σωληναριακή επαναρρόφηση 3) Σωληναριακή απέκκριση

Σπειραματική διήθηση Η ποσότητα του φαρμάκου που διηθείται εξαρτάται: 1) Σύνδεση με πρωτεΐνες 2) Νεφρική αιματική ροή

Σύνδεση με πρωτεΐνες Όσο πιο μεγάλη είναι η σύνδεση του φαρμάκου με πρωτεΐνες τόσο πιο μικρό είναι το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου που διηθείται

Νεφρική αιματική ροή Αυξάνει με την ηλικία γιατί: 1) Αυξάνει η καρδιακή παροχή οι νεφροί του νεογνού λαμβάνουν το 5-6% της καρδιακής παροχής σε σχέση με το 15-25% του ενήλικα 2) Μειώνονται οι περιφερικές αντιστάσεις Η νεφρική ροή του πλάσματος είναι 12L/min στη γέννηση και 140L/min στο τέλος του πρώτου έτους.

ΡΥΘΜΟΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗΣ 1) Στη γέννηση για το τελειόμηνο είναι 2-4L/min 2) 2η με 3η μέρα ζωής 8-20L/min 3) Οι τιμές του ενήλικα [127L/min] μεταξύ 2,5 και 5 μηνών

Σωληναριακή λειτουργία Ωριμάζει βραδύτερα από τη σπειραματική λειτουργία και φτάνει τα επίπεδα του νεαρού ενήλικα μετά το 1ο έτος ζωής

Απέκκριση φαρμάκων εξαρτάται: 1) Ανιονικά συστήματα μεταφοράς 2) Κατιονικά συστήματα μεταφοράς

1) Οι πενικιλλίνες απεκκρίνονται ενεργητικά Παραδείγματα 1) Οι πενικιλλίνες απεκκρίνονται ενεργητικά 2) Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τικαρκιλλίνης, αμπικιλλίνης , μεθικιλλίνης είναι αντιστρόφως ανάλογος με την ηλικία κύησης και την εξωμήτρια ηλικία 3) Η φουροσεμίδη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 8 φορές λιγότερο στα πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά σε σχέση με τους ενήλικες

Επίδραση των εξωσωματικών θεραπειών στη φαρμακοκινητική 1) Μελέτες που αφορούν τη διάθεση της γενταμυκίνης και βανκομυκίνης σε ασθενείς σε ECMO: παρατηρήθηκε αύξηση του Vd, του χρόνου ημίσειας ζωής και μείωση της κάθαρσης 2) Το ίδιο και με τη θεοφυλλίνη, μορφίνη, τομπραμυκίνη, βουμετανίδη, ρανιτιδίνη 3) Η σύνδεση ορισμένων φαρμάκων στο κύκλωμα επηρεάζει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα και στο αίμα

Αναφέρεται στην επίδραση του φαρμάκου πάνω στον ανθρώπινο οργανισμό Φαρμακοδυναμική ΟΡΙΣΜΟΣ Αναφέρεται στην επίδραση του φαρμάκου πάνω στον ανθρώπινο οργανισμό ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ Τα βρέφη και τα παιδιά αντιδρούν διαφορετικά σε πολλά φάρμακα σε σχέση με τους ενήλικες

Παραδείγματα 1) Διεγερσιμότητα παιδιών στα αντιϊσταμινικά, βαρβιτουρικά - καταστολή στους ενήλικες 2) Δυστονικές αντιδράσεις στα παιδιά στους ανταγωνιστές της ντοπαμίνης (αλλοπεριδόλη - χλωροπρομαζίνη) 3) Μη αποπολωτικοί νευρομυικοί αποκλειστές(πανκουρόνιο) - κατεχολαμίνες διαφορετική συμπεριφορά στα παιδιά

Γενικά για τη δράση των φαρμάκων 1) Αριθμός υποδοχέων 2) Μειωμένη συγγένεια 3) Ευαισθησία υποδοχέων

Συμπεράσματα 1) Μεγάλες διαφορές στη φαρμακοκινητική και 1) Μεγάλες διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ενηλίκων - παιδιών 2) Επίταση αυτών των διαφορών στα παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ 3) Ορθολογική θεραπευτική στρατηγική 4) Θεραπευτικός στόχος εκ των προτέρων με βάση το επιθυμητό αποτέλεσμα και τις παρενέργειες 5) Συνεχής τιτλοποίηση των φαρμάκων και παρακολούθηση