ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΔ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Οι από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες αυξάνουν είτε την έκκριση της ινσουλίνης είτε την ευαισθησία των ιστών στην ενδογενή ινσουλίνη. Τα per os αντιδιαβητικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ασθενών με ΣΔ ο οποίος δεν απαιτεί για την πρόληψη της κετοξέωσης χορηγούμενη εξωγενώς ινσουλίνη, δηλαδή χρησιμοποιούνται αποκλειστικά στον ΣΔ τύπου 2. Τα φάρμακα αυτά μπορούν να ταξινομηθούν σε κατηγορίες , ανάλογα με το εάν και κατά πόσο αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ή την ευαισθησία στην ινσουλίνη ή τέλος εάν αποκλείουν τη πρόσληψη γλυκόζης.

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ Διατίθενται 8 κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔ τύπου 2. 1) Εκκριταγωγά ινσουλίνης Α) Σουλφονυλουρίες Β) Μεγλιτινίδες Γ) Παράγωγα D-φαινυλαλανίνης 2) Διγουανίδια 3) Θειαζολιδινεδιόνες 4) Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης 5) Αγωγή βασιζόμενη στις ινκρετίνες Α) Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 Β) Αναστολείς DPP-4 6) Αναστολείς SGLT2 7) Ανάλογα αμυλίνης 8) Δεσμευτικά χολικών οξέων

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Οι σουλφονυλουρίες και τα διγουανίδια είναι διαθέσιμα εδώ και πάρα πολλά χρόνια και αποτελούν την παραδοσιακή θεραπεία εκλογής για τον ΣΔ τύπου 2. Νεότερες κατηγορίες ταχέως δρώντων εκκριταγωγών της ινσουλίνης, ήτοι οι μεγλιτινίδες και τα παράγωγα της D-φαινυλαλανίνης, αποτελούν εναλλακτική θεραπεία αντί των σουλφονυλουριών. Τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα. Τα διγουανίδια ελαττώνουν την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Οι θειαζολιδινεδιόνες μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η βασιζόμενη στις ινκρετίνες αγωγή ελέγχει τις μεταγευματικές αιχμές της γλυκόζης αυξάνοντας την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλουκαγόνου. Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης επιβραδύνουν την πέψη και απορρόφηση του αμύλου και των δισακχαριτών. Οι αναστολείς SGLT2 αναστέλλουν την επαναρρόφηση γλυκόζης στον νεφρό. Το ανάλογο αμυλίνης επίσης μειώνει τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και ελαττώνει την όρεξη. Ο μηχανισμός της υπογλυκαιμικής δράσης των δεσμευτικών των χολικών οξέων θεωρείται ότι σχετίζεται με μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης.

ΕΚΚΡΙΤΑΓΩΓΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης διεγείρουν την έκκριση ενδογενούς ινσουλίνης, προάγοντας την σύγκλειση των διαύλων καλίου που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η σύγκλειση των διαύλων καλίου προκαλεί εκπόλωση του β-κυττάρου, η οποία με τη σειρά της διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης μέσω αύξησης του ενδοκυττάριου ασβεστίου. Τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης δεν είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς που δεν έχουν λειτουργικά β- κύτταρα του παγκρέατος. Τα περισσότερα εκκριταγωγά της ινσουλίνης ανήκουν στην χημική κατηγορία φαρμάκων που είναι γνωστά ως σουλφονυλουρίες. Η ρεπαγλινίδη (που ανήκει στις μεγλιτινίδες) και η νατεγλινίδη (που ανήκει στα παράγωγα της D- φαινυλαλανίνης) είναι επίσης εκκριταγωγά ινσουλίνης. Και οι δύο έχουν ταχεία έναρξη δράσης και μικρή διάρκεια δράσης, γεγονός που τις καθιστά χρήσιμες για χορήγηση ακριβώς πριν τα γεύματα για έλεγχο των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Αποτελούν την κύρια από του στόματος υπογλυκαιμική θεραπεία. Οι σουλφονυλουρίες διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Μηχανισμός δράσης: 1) Αποκλείουν τους διαύλους Κ/ΑΤΡ στα β-κύτταρα του παγκρέατος. 2) Προκαλούν εκπόλωση και ακολούθως ενεργοποίηση των ηλεκτρο-ευαίσθητων διαύλων ασβεστίου, αυξάνοντας την απελευθέρωση ινσουλίνης. Εκτός από την κύρια δράση τους (διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης), η χρόνια χορήγηση σουλφονυλουριών μειώνει τα επίπεδα γλουκαγόνου στον ορό, γεγονός που πιθανόν συμβάλλει στην υπογλυκαιμική δράση των φαρμάκων αυτών. Οι χρησιμοποιούμενες κλινικώς υπογλυκαιμικές σουλφονυλουρίες διαφοροποιούνται ως προς την ισχύ, την διάρκεια δράσης και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρώτης γενιάς σουλφονυλουρίες: τολβουταμίδη, χλωροπροπαμίδη, τολαζαμίδη, ακετοεξαμίδη Δεύτερης γενιάς σουλφονυλουρίες: Γλιβενκλαμίδη (Γλυβουρίδη), Γλικλαζίδη, Γλιπιζίδη, Γλιμεπιρίδη, Οι δεύτερης γενιάς σουλφονυλουρίες είναι σημαντικά πιο δραστικές και χρησιμοποιούνται κατά κόρον, έχοντας παρεκτοπίσει τη χρήση των παλαιότερης γενιάς σουλφονυλουριών. Ανεπιθύμητες ενέργειες: από το πεπτικό (ναυτία, έμετοι), ήπιες νευρολογικές διαταραχές (αδυναμία, παραισθήσεις), από το αιμοποιητικό (λευκοπενία, θρομβοπενία, απλαστική ή αιμολυτική αναιμία), σπάνια αντιδράσεις υπερευαισθησίας

ΜΕΓΛΙΤΙΝΙΔΕΣ Η ρεπαγλινίδη είναι το πρώτο μέλος της οικογένειας των μεγλιτινιδών, που ανήκουν στην κατηγορία των εκκριταγωγών της ινσουλίνης. Τα φάρμακα αυτά τροποποιούν την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, δρώντας στους διαύλους καλίου και παρεμποδίζοντας την έξοδο καλίου από το κύτταρο, γεγονός που οδηγεί σε εκπόλωση του β-κυττάρου, διάνοιξη διαύλων ασβεστίου, αύξηση ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης ασβεστίου και τελικώς αύξηση έκκρισης ινσουλίνης. Υφίσταται αλληλεπικάλυψη με τις σουλφονυλουρίες ως προς τις μοριακές θέσεις δράσης τους, καθώς οι μεγλιτινίδες έχουν δύο κοινές θέσεις σύνδεσης με τις σουλγονυλουρίες και μία ξεχωριστή θέση σύνδεσης. Η ρεπαγλινίδη έχει μια πολύ ταχεία έναρξη δράσης με μέγιστη συγκέντρωση και μέγιστο δράσης εντός μιας περίπου ώρας μετά την λήψη, αλλά η διάρκεια δράσης είναι 4-7 ώρες. Μεταβολίζεται ηπατικά από το κυτόχρωμα CYP3A4 με χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 1 ώρα. Λόγω της ταχείας έναρξης δράσης, η ρεπαγλινίδη ενδείκνυται για τον έλεγχο των μεταγευματικών αιχμών γλυκόζης. Το φάρμακο θα πρέπει να λαμβάνεται ακριβώς πριν από κάθε γεύμα σε δόσεις των 0.25 – 4 mg (μέγιστη δόση 16 mg την ημέρα). Υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιμίας εάν ο ασθενής παραλείψει ή καθυστερήσει να λάβει το γεύμα του ή αν το γεύμα περιέχει ανεπαρκή ποσότητα υδατανθράκων. Θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια. Η ρεπαγλινίδη χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με διγουανίδια.

ΜΕΓΛΙΤΙΝΙΔΕΣ Ρεπαγλιδίνη Οι μεγλιτινίδες διεγείρουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης από το πάγκρεας, όπως και οι σουλφονυλουρίες. Η δράση τους εξαρτάται από την ύπαρξη λειτουργικών β-κυττάρων. Έχουν ταχεία έναρξη και βραχεία διάρκεια δράσης. Ονομάζονται και ρυθμιστές της μεταγευματικής γλυκόζης, διότι είναι αποτελεσματικά φάρμακα στην πρώιμη έκκριση ινσουλίνης. Χορηγούνται 1-30 λεπτά πριν από τα γεύματα. Ως ανεπιθύμητη ενέργεια μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, αλλά σε μικρότερο βαθμό συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες.

ΠΑΡΑΓΩΓΑ D-ΦΑΙΝΥΛΑΛΑΝΙΝΗΣ Η νατεγλινίδη διεγείρει την πολύ ταχεία και παροδική απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα μέσω σύγκλεισης των ΑΤΡ-εξαρτώμενων διαύλων καλίου. Επίσης, αποκαθιστά μερικώς τη πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης ως απάντηση σε ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης. Αυτό μπορεί να είναι ένα σημαντικό πλεονέκτημα του φαρμάκου, καθώς ο ΣΔ τύπου 2 χαρακτηρίζεται από απώλεια της πρώτης φάσης έκκρισης. Η αποκατάσταση περισσότερο φυσιολογικής έκκρισης ινσουλίνης μπορεί να καταστείλει την απελευθέρωση γλουκαγόνου νωρίς κατά τη διάρκεια του γεύματος και να οδηγήσει έτσι σε μικρότερη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η νατεγλινίδη μπορεί να διαδραματίζει ιδιαίτερο ρόλο στην αντιμετώπιση των ασθενών με μεμονωμένη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, ενώ ασκεί ελάχιστη επίδραση στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας ή στα νυχτερινά επίπεδα γλυκόζης. Η νατεγλινίδη είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται μόνη της ή σε συνδυασμό με μη εκκριταγωγά από του στόματος φάρμακα (όπως μετφορμίνη). Σε αντίθεση με τα άλλα εκκριταγωγά ινσουλίνης, δεν απαιτείται τιτλοποίηση της δόσης της νατεγλινίδης. Χορηγείται ακριβώς πριν τα γεύματα. Απορροφάται εντός 20 λεπτών από την από του στόματος λήψη, με Tmax λιγότερο από 1 ώρα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα κυτοχρώματα CYP2C9 και CYP3A4 και έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1 ώρα. Η συνολική διάρκεια δράσης είναι περίπου 4 ώρες. Η νατεγλινίδη ενισχύει την έκκριση της ινσουλίνης ως απάντηση σε φόρτιση με γλυκόζη, αλλά ασκεί ελάχιστη δράση επί παρουσίας νορμογλυκαιμίας. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας με τη νατεγλινίδη είναι η χαμηλότερη συγκριτικά με τα άλλα εκκριταγωγά ινσουλίνης. Η νατεγλινίδη έχει επίσης το πλεονέκτημα της ασφάλειας χορήγησης σε ασθενείς με πολύ μειωμένη νεφρική λειτουργία.