ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ & ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Γεώργιος Φιλντίσης Επίκουρος Καθηγητής

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ Η αιμόσταση είναι ένα πολύπλοκο σύστημα που περιλαμβάνει στοιχεία και παράγοντες του αίματος και τους περιβάλλοντες ιστούς. Αποσκοπεί στην παρεμπόδιση της αιμορραγίας επί αγγειακής ρήξης και στη διατήρηση της ομαλής κυκλοφορίας του αίματος. Η ενεργοποίηση της αρχίζει από τη στιγμή της βλάβης του ενδοθηλίου ή του τραυματισμού του αγγείου.

Αιμοστατική ισορροπία Θρόμβωση Αιμορραγική διάθεση ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ ΠΗΞΗ Θρόμβωση Αιμορραγική διάθεση

Διαταραχή αιμοστατικής ισορροπίας Ισχυρό παρατεταμένο ερέθισμα Μεγάλο συνθλιπτικό τραύμα ή κάταγμα Βλάβη ενδοθηλίου οξεία ή χρόνια Κυκλοφορία ουσιών ή παραγόντων (λοίμωξη, νεόπλασμα, δηλητήρια όφεως κ.α.) Κατακράτηση ή ενεργοποίηση παραγόντων (ανεύρυσμα, αιμαγγείωμα) Συγγενής ή επίκτητη ανεπάρκεια παραγόντων Ελαττωμένη παραγωγή Αυξημένη κατανάλωση Ανεπάρκεια προστατευτικών μηχανισμών Έκπτωση ανασταλτών συγγενής ή επίκτητη Ανεπάρκεια οργάνων (ήπαρ, κυκλοφορικό)

Αρχική αιμόσταση Προσκόλληση (adhesion). Διακρίνεται σε πρόσδεση των ΑΜΠ στο σημείο της βλάβης και το άπλωμά τους στην υποενδοθηλιακή στιβάδα. Συσσώρευση (aggregation). Διακρίνεται σε αναστρέψιμη και μη αναστρέψιμη. Αντίδραση απόδοσης (release reaction).

Εμφάνιση υποδοχέων Ινωδογόνου Αιμοπεταλιακός θρόμβος Σχηματισμός αιμοπεταλιακού- αιμοστατικού θρόμβου Τραυματισμός Αγγείου Έκθεση Υποενδοθηλίου ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ, Fn, vWF -Πρσκόλληση- FXIIa Μετασχηματισμός Δισκοειδές- Σφαιρικό Αντίδραση απόδοσης FVa FXa Θρομβίνη ADP TXA2 Εμφάνιση υποδοχέων Ινωδογόνου -Συσσώρευση - Αιμοπεταλιακός θρόμβος Ινώδες Αιμοστατικός θρόμβος

Αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια ενώνονται μεταξύ τους με μόρια κοινής πρόσφυσης όπως το ινωδογόνο, η Fn, ο FvW. Ο υποδοχέας του ινωδογόνου (GPIIb/IIIa) είναι ο πολυπληθέστερος στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και σπουδαιότερος για τη συσσώρευση. Ενεργός περιοχή σύνδεσης του ινωδογόνου με τον υποδοχέα του είναι η RGD αλληλουχία αμινοξέων. Από το αραχιδονικό οξύ συντίθεται η θρομβοξάνη Α2, που προάγει την συσσώρευση και έχει αγγειοσυσταλτική δράση.

Μηχανισμός πήξης του αίματος, (MacFarlane, Nature 1964) Ενδογενής οδός Σύστημα επαφής Εξωγενής οδός Ιστικός παράγοντας (TF) TFPI FXII FXIIa FX FVIIa/TF FVII FXIa FXI PS, APC FIXa Ca++- φωσφολιπίδια (Pl) FIX Ca++ TM FVIII FVIIIa FVa FV FXIII FXa ΑΤ PC Ca++ Pl FII προθρομβίνη FIIa θρομβίνη FXIIIa F1+2 Μονομερή Ινώδους Ασταθές Ινώδες Σταθερό Ινώδες Ινωδογόνο Ινωδοπεπτίδια Α &Β Μηχανισμός πήξης του αίματος, (MacFarlane, Nature 1964)

Μηχανισμός πήξης Σύστημα επαφής- ενεργοποίηση μηχανισμού Σχηματισμός προθρομβινάσης α. ενδογενής οδός β. εξωγενής οδός Σχηματισμός ινώδους (δράση θρομβίνης) Σταθεροποίηση ινώδους (δράση FXIII) Ως ενιαίο φαινόμενο αυτοελέγχεται από : τον αυτοκαταλυτικό ρόλο της θρομβίνης. την παρουσία των φυσικών ανασταλτών της. την κάθαρση των ενεργοποιημένων παραγόντων στο ήπαρ

Ενεργοποίηση συστήματος επαφής ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΧΙΙα ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΦΟΡΤΙΣΜΕΝΗ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑ ΠΡΟΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ HMWK F.XI HMWK ΠΛΑΣΜΙΝΟΓΟΝΟ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ (χημειοταξία) Xla ΠΛΑΣΜΙΝΗ (Λύση θρόμβου) ΚΙΝΙΝΟΓΟΝΟ ΒΡΑΔΥΚΙΝΙΝΗ IX IXa (Θρόμβος ινώδους) Ενεργοποίηση συστήματος επαφής

ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΠΡΘΡΟΜΒΙΝΑΣΗΣ Σχηματίζεται στο τέλος του σταδίου αυτού, ενεργοποιεί την προθρομβίνη (FII) σε θρομβίνη (FIIa) και αποτελείται από φωσφολιποειδές, FXa, FV και Ca++. Οι παράγοντες πήξης που συμμετέχουν είναι: FVIII (Α αντιαιμορροφιλικός παράγοντας - σύμπλεγμα FVIII:C και FvW) FIX (Β αντιαιμορροφιλικός παράγοντας ) FV, FII, FVII και FX  Οι FII, FVII, FIX & FX είναι βιτ-Κ εξαρτώμενοι

ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ (FIIa) Ο FΧα με την ενίσχυση των FV, PF3 και Ca++ ενεργοποιεί την προθρομβίνη σε θρομβίνη (Fragment 1,2 + θρομβίνη). FVa FV FXa Ca++ Pl FIIa θρομβίνη FII προθρομβίνη

ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ & ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΙΝΩΔΟΥΣ Ινωδογόνο Μονομερή Ινώδους FIIa Ασταθές Ινώδες FXIIIa FXIII Σταθερό Ινώδες

ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ (ΑΤ) Είναι ο σπουδαιότερος φυσικός ανασταλτής της πήξης, ανήκει στην οικογένεια των σερπινών και παράγεται στο ήπαρ. Αναστέλλει τη θρομβίνη και τον FΧa και σε μικρότερη έκταση τους παράγοντες ΧΙΙα, ΙΧα, ΧIα, Κ, t-PA, πλασμίνη, θρυψίνη. Η δράση της ενισχύεται από την ηπαρίνη. Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

ΠΡΩΤΕΪΝΗ C (PC) Bιταμινο-Κ-εξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. Ενεργοποιείται και αναστέλλει τους FVa και FVIIIa. Ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης παρουσία φωσφολιπιδίων και ελεύθερης PS στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

ΠΡΩΤΕΪΝΗ S (PS) Bιταμινο-Κ-εξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα μεγακαρυοκύτταρα. Συμπαράγοντας για την ανασταλτική δράση της ενεργοποιημένης PC. Επίσης αναστέλλει το σύμπλεγμα IXa-VIIIa & Xa-Va. Κυκλοφορεί ελεύθερη (40%) ή συνδεδεμένη (60%) με το C4bp. Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ (Ι) Είναι πρωτεϊνολυτική διαδικασία που έχει σκοπό τη λύση του ινώδους. Κεντρική ουσία είναι το πλασμινογόνο (PG) που συντίθεται στο ήπαρ. To PG είναι αδρανές προένζυμο που μετατρέπεται σε ενεργό πλασμίνη (PL) από τους ενεργοποιητές του t-PA, u-PA και παράγοντες του συστήματος επαφής.

Μηχανισμός ινωδόλυσης FXII, HMWK Pro-UK   Προκαλλικρεΐνη Καλλικρεΐνη Πλασμίνη t-PA-I Ανασταλτής C1 PAI-I Πλασμίνη t-PA-II HMW-UK PAI-I PAI-I ΠΛΑΣΜΙΝΟΓΟΝΟ ΠΛΑΣΜΙΝΗ A2-AP a2-M HRC ΙΝΩΔΕΣ Ενεργοποίηση Αναστολή ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΑΠΟΔΟΜΗΣ ΙΝΩΔΟΥΣ Μηχανισμός ινωδόλυσης

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ (Ι) Δοκιμασίες ανίχνευσης (screening tests). Είναι δοκιμασίες ανίχνευσης της αρχικής αιμόστασης Χρόνος ροής Αριθμός και μορφολογία ΑΜΠ Χρόνος προθρομβίνης (PT) Χρόνος ενεργοπ. μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) Προσδιορισμός ινωδογόνου Χρόνος θρομβίνης Δοκιμασίες λύσης πλασματικού θρόμβου Προσδιορισμός D-Dimers και FDP

Χρόνος ροής (ΧΡ) και εκτίμηση αιμοπεταλίων (ΑΜΠ) Ο ΧΡ προσδιορίζει τη χρονική διάρκεια της αιμορραγίας. Η εκτίμηση του αριθμού και της μορφολογίας των ΑΜΠ είναι πρωταρχικής σημασίας (μαζί με τον ΡΤ και αΡΤΤ) σε ασθενείς με αιμορραγική διάθεση. Παράταση του ΧΡ με φυσιολογικό αριθμό ΑΜΠ παρατηρείται σε αγγειακή διαταραχή, λειτουργική διαταραχή των ΑΜΠ ή νόσο vW. Παράταση του ΧΡ με ελαττωμένο αριθμό ΑΜΠ παρατηρείται σε θρομβοπενία με ή χωρίς λειτουργική διαταραχή ΑΜΠ. Παράταση ΧΡ & του αΡΤΤ παρατηρείται σε νόσο vW.

Χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) Ελέγχει την εξωγενή οδό της πήξης (FII, FV, FVII και FΧ) με την προϋπόθεση ότι το ινωδογόνο είναι >100 mg/dl. Είναι δοκιμασία ελέγχου της per os αντιπηκτικής αγωγής με αντιβιταμίνες - Κ. Παράταση του ΡΤ ως μεμονωμένο εύρημα, οδηγεί στην υποψία έλλειψης του FVII, αφού αποκλεισθεί λήψη αντιβιταμινών Κ ή ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ. Σύγχρονη παράταση του ΡΤ & αΡΤΤ μπορεί να οφείλεται σε ένδεια των παραγόντων ΙΙ, V, VII, Χ, ινωδογόνου καταστάσεων όπως DIC, ινωδόλυση, ηπατική βλάβη & λήψη αντιβιταμινών Κ ή βαριά έλλειψη βιταμίνης Κ.

Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (αΡΤΤ) Ελέγχει την ενδογενή οδό (FVIII, FIX, FXI, FXII) με την προϋπόθεση ότι το ινωδογόνο στο πλάσμα είναι >100 mg/dl και υπάρχουν φυσιολογικά επίπεδα των ΙΙ, V, και Χ. Είναι δοκιμασία ελέγχου της θεραπείας με κλασσική ηπαρίνη Παράταση του αΡΤΤ παρατηρείται στις περισσότερες κληρονομικές διαταραχές παραγόντων πήξης. Συχνότερη αιτία είναι έλλειψη του FVIII (αιμορροφιλία Α), του FIX (αιμορροφιλία Β) ή παρουσία ανασταλτών τους. Ύπαρξη αντιπηκτικών λύκου Έλλειψη παράγοντα ΧΙΙ Έλλειψη άλλων παραγόντων του συστήματος επαφής

Προσδιορισμός Ινωδογόνου (Ι) Χρησιμοποιείται η μέθοδος Clauss που προσδιορίζει το ενεργό Ι και βασίζεται στο χρόνο πήξης αραιωθέντος πλάσματος μετά προσθήκη πυκνού διαλύματος θρομβίνης Χαμηλά επίπεδα Ι μπορεί να σημαίνουν υποϊνωδογοναιμία ή δυσινωδογοναιμία, οπότε απαιτείται αντιγονικός προσδιορισμός. Χαμηλά επίπεδα αντιγόνου Ι μπορεί να παρατηρηθούν σε DIC ή ινωδόλυση. Υψηλά επίπεδα Ι παρατηρούνται σε κύηση, φλεγμονές, κακοήθη νοσήματα, συστηματικά νοσήματα, (είναι πρωτεΐνη οξείας φάσεως της φλεγμονής).

Προσδιορισμός D-Dimers και FDPs Τα D-Dimers είναι τελικά προϊόντα αποδομής του ινώδους και είναι δείκτης ινωδόλυσης. Αυξημένα επίπεδα παρατηρούνται σε DIC, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, μετεγχειρητική περίοδο, κακοήθειες, κίρρωση, αιμορραγία. Τα FDPs είναι προϊόντα αποδομής του ινώδους / ινωδογόνου και αποτελούν δείκτη ινωδόλυσης και ινωδογονόλυσης. Εργαστηριακός έλεγχος Μέθοδος συγκόλλησης latex (ημιποσοτική μέθοδος) ELISA (ποσοτικός προσδιορισμός)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ (ΙI) Εξειδικευμένος εργαστηριακός έλεγχος αιμόστασης Έλεγχος παραγόντων πήξης Έλεγχος ινωδόλυσης Έλεγχος φυσικών και επίκτητων ανασταλτών της πήξης και ινωδόλυσης Εργαστηριακός έλεγχος συσσώρευσης αιμοπεταλίων Μοριακός έλεγχος της αιμόστασης

Επίκτητες διαταραχές της αιμόστασης (οφειλόμενες σε διαταραχές των παραγόντων πήξης)

Διαταραχές αιμόστασης Αποτελούν συχνά σημαντικό πρόβλημα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς όλων των ηλικιών Συνήθως οφείλονται στην υποκείμενη νόσο ή στη θεραπευτική αγωγή χωρίς να υπάρχει ιστορικό συγγενούς διαταραχής Η έγκαιρη αναγνώρισή τους είναι καθοριστική για επιτυχή αντιμετώπισή τους

Αίτια διαταραχών αιμόστασης Από κατανάλωση Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) Πρωτοπαθής ινωδόλυση Συνδεόμενα με τη βιταμίνη-Κ Ηπατική νόσος Ανεπάρκεια βιταμίνης-Κ Ιατρογενή Υπέρδοσολογία αντιπηκτικών (ηπαρίνη, κουμαρινικά, θρομβολυτικά) Μαζική μετάγγιση

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Συστηματική ενεργοποίηση της πήξης Εκτεταμένη εναπόθεση ινώδους Κατανάλωση ΑΜΠ & παραγόντων πήξης μικροαγγειακή θρόμβωση αιμορραγική διάθεση MOFS Σχηματική απεικόνιση κλινικών εκδηλώσεων της ΔΕΠ

Κλινικές καταστάσεις που συνδέονται από ΔΕΠ Σήψη, βαριά λοίμωξη Τραύμα Πολυτραυματίες ΚΕΚ Έγκαυμα Κακοήθειες Συμπαγείς όγκοι Οξ λεμφοβλ λευχαιμία Οξ προμυελοκ λευχαιμία Μαιευτικές επιπλοκές Εμβολή αμνιακού υγρού Αποκόλληση πλακούντα (προ)εκλαμψία Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Αγγειακά νοσήματα Σύνδρομο Kasabach-Merritt Αορτικά ανευρύσματα Άλλες αγγειακές βλάβες Σοβαρές τοξικές ή ανοσολογικές αντιδράσεις Δείγματα όφεων Οξεία αιμόλυση μετά μετάγγιση Απόρριψη μοσχεύματος Καταστροφή οργάνων Βαριά παγκρεατίτιδα

Συχνότητα ΔΕΠ σε διάφορα νοσήματα Νόσημα Συχνότητα (%) Βαριά λοίμωξη ή σήψη 58-83 Κακοήθειες 1,8 Συμπαγείς όγκοι 1-6 Καρκίνος πνεύμονα 24 APL 62 ALL (σε διάγνωση ή θεραπεία εφόδου) 15-29% HELLP 7-8 HELLP και αποκόλληση πλακούντα 42-60 Ανεύρυσμα αορτής 0,5 The Hematology Journal 2003;4:295-302

Σχηματική απεικόνιση των παθογενετικών μηχανισμών της ΔΕΠ στη σήψη εναπόθεση ινώδους μονοπύρηνα κύτταρα ενδαγγειακή παραγωγή θρομβίνης ανεπαρκής αποδόμηση ινώδους αυξημένη έκφραση TF ανεπάρκεια φυσικών ανασταλτών αναστολή ινωδόλυσης μέσω PAI-1 προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενδοθηλιακά κύτταρα Σχηματική απεικόνιση των παθογενετικών μηχανισμών της ΔΕΠ στη σήψη

Οι τρεις κύριες φυσικές οδοί αναστολής της πήξης. TFPI TF +FVIIa FΙΧa FΧa (+ FVIIIa) (+ FVa) σύστημα πρωτεΐνης C FXIa FIIa αντιθρομβίνη Ινωδογόνο Ινώδες Οι τρεις κύριες φυσικές οδοί αναστολής της πήξης. Η ΑΤ είναι ο σπουδαιότερος ανασταλτής της θρομβίνης και του FXa, η APC αναστέλλει τους FVa και FVIIIa, και ο TFPI το σύμπλεγμα TF/FVIIa.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ πήξης και φλεγμονής Ο ρόλος των κυτταροκινών Ι Οι διαταραχές της πήξης και ινωδόλυσης προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες TNF-a, IL-1, IL-6. από Σημαντικότερος μηχανισμός θεωρείται η σύνδεση των FXa, TF/FVIIa, θρομβίνης και ινώδους με τους PARs (1-4), που υπάρχουν στα ΕΚ, ΜΚ, αιμοπετάλια, ινοβλάστες και κύτταρα λείων μυϊκών ινών.

Ο ρόλος των κυτταροκινών ΙΙ Ο ρόλος των κυτταροκινών Ο TNF-α εμφανίζεται πρώτος στην κυκλοφορία, θεωρείται εν μέρει υπεύθυνος για την παραγωγή και άλλων κυτταροκινών, ενώ αποτελεί τον κύριο μεσολαβητή για τη  PC και  του PAI-1. Η IL-6 αποτελεί τον κύριο μεσολαβητή προπηκτικής δραστηριότητας στην ΔΕΠ αφού επάγει την παραγωγή θρομβίνης και υποστηρίζεται ότι ρυθμίζεται από το γονίδιο του TF και τον TFPI. Η IL-1 δεν έχει ξεκάθαρο ρόλο in vivo. Η χορήγηση IL-1ra σε πειραματικά μοντέλα σήψης αναστέλλει την παραγωγή θρομβίνης, πολλές όμως από τις διαταραχές της πήξης εμφανίζονται πριν την εμφάνιση της στην κυκλοφορία. Οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως IL-10 αναστέλλουν τις διαταραχές πήξης και ινωδόλυσης, όμως ο ρόλος τους στην παθογένεση της ΔΕΠ παραμένει υπό διερεύνηση.

I ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΕΠ Θρομβοεμβολικές επιπλοκές ή μικροαγγειακή θρόμβωση, που δεν είναι πάντα κλινικά εμφανής και οδηγεί σε δυσλειτουργία οργάνων. Οι σοβαρές αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να είναι το προέχον σύμπτωμα. Αρκετά συχνά όμως η αιμορραγία και η θρόμβωση εμφανίζονται συγχρόνως.

II ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΕΠ Προειδοποιητικά σημεία είναι πορφύρα, αιμορραγικές πομφόλυγες, κυάνωση άκρων, δερματικές νεκρώσεις και γάγγραινα. Άλλα σημεία είναι πυρετός, υπόταση, οξέωση, υποξεία, αιμορραγία τραυμάτων και σημείων φλεβοκεντήσεων, μεγάλα αιματώματα ή εν τω βάθει αιμορραγία ιστών. Θρόμβωση μικρών ή μεγάλων αγγείων μπορεί αρχικά να μην είναι κλινικά εμφανής. Όργανα με μεγάλο κίνδυνο θρόμβωσης είναι η καρδιά, οι πνεύμονες, οι νεφροί, το ήπαρ και το ΚΝΣ. Σε αντιρροπούμενη ΔΕΠ εμφανίζεται υποξεία αιμορραγία και μικρές διάχυτες θρομβώσεις, που υποστρέφουν με την υποκατάσταση στοιχείων του αίματος. Η εξέλιξη της ΔΕΠ συνοδεύεται από αιμορραγία και θρόμβωση, που η μεν πρώτη μπορεί να αντιμετωπισθεί, ενώ η δεύτερη οδηγεί σε βλάβη του τελικού οργάνου

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΕΠ Στην καθημερινή κλινική πράξη η διάγνωση της ΔΕΠ γίνεται με συνδυασμό των ΑΜΠ, ΡΤ, aPTT, μιας δοκιμασίας για FS, FDPs και D-Dimers και μέτρηση ενός ή δύο παραγόντων πήξης και ανασταλτών (όπως ΑΤ).

Διαγνωστικός αλγόριθμος για την διάγνωση της ΔΕΠ (International Society on Thrombosis and Haemostasis) 1. Ύπαρξη υποκείμενης νόσου με γνωστή σχέση στην ανάπτυξη της ΔΕΠ? Εάν ναι, συνεχίζουμε. Εάν όχι δεν χρησιμοποιείται ο αλγόριθμος. 2. Προσδιορισμός βασικών παραμέτρων αιμόστασης (ΑΜΠ, ΡΤ, FS ή D-Dimer) 3. Score των αποτελεσμάτων των βασικών παραμέτρων της αιμόστασης αριθμός ΑΜΠ………………………………………………………………….. (>100=0, <100=1, <50=2) αύξηση FS ή D-Dimer)………………………………………………………… όχι αύξηση=0, ήπια αύξηση=1, μεγάλη αύξηση=2 παράταση του ΡΤ………………………………………………………………. (<3 sec=0, >3 και <6 sec=1, >6 sec=2) επίπεδα ινωδογόνου…………………………………………………………….. (>1.0 g/L=0, <1.0 g/L=1) 4. Υπολογισμός του score………………………………………………………….. 5. Εάν 5: συμβατό με ΔΕΠ, επανάληψη του αλγόριθμου καθημερινά Εάν <5: δεν τεκμηριώνεται ΔΕΠ, επανάληψη του αλγόριθμου μετά 1-2 μέρες

Θεραπευτική αντιμετώπιση ΔΕΠ Πρωταρχική σημασία έχει η θεραπεία της υποκείμενης νόσου. Σε ασθενείς με ενεργό αιμορραγία ή αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας ενδείκνυται η χορήγηση FFP και ΣΑ. Η χορήγηση προθρομβινικού συμπλέγματος αμφισβητείται αφ’ ενός λόγω έλλειψης παραγόντων όπως ο FV, και αφ’ ετέρου γιατί περιέχουν ενεργοποιημένους παράγοντες. Ειδικές ανεπάρκειες παραγόντων όπως το ινωδογόνο μπορεί να διορθωθούν με την χορήγηση συμπυκνωμένων σκευασμάτων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ΔΕΠ είναι επίκτητο σύνδρομο που εμφανίζεται σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς και συνδέεται με κακή πρόγνωση. Χαρακτηρίζεται από αυξημένη φλεγμονώδη απάντηση που εκφράζεται με ενεργοποίηση της πήξης & ελάττωση της ινωδόλυσης που οδηγούν σε MOF Από τους διαθέσιμους παράγοντες η r-APC φαίνεται αποτελεσματική σε ασθενείς με σήψη. Παρότι η αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων όπως ο TFPI και η ΑΤ είναι αμφιλεγόμενη, παραμένει να διερευνηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα του συνδυασμού αυτών.

Διαταραχές της πήξης που συνδέονται με τη βιταμίνη Κ Η ανεπάρκεια βιταμίνης Κ και ηπατοπάθεια αποτελούν τα συχνότερα αίτια εργαστηριακής ή κλινικής διαταραχής της πήξης Έχουν κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά διότι εμφανίζουν ελαττωμένη παραγωγή των Κ-εξαρτώμενων παραγόντων πήξης (ΙΙ, VII, IX, X), με εκείνη του FVII περισσότερο εκσεσημασμένη λόγω μικρού χρόνου ημίσειας ζωής του ( 6 hrs) Επιπρόσθετα στην ηπατοπάθεια εμφανίζεται διαταραχή στην ινωδόλυση και θρομβοπενία

ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ Οικογένεια λιποδιαλυτών βιταμινών που περιέχουν την ομάδα της 2-μεθυλ-1,4-ναφθοκινόνης. Βιταμίνη Κ Koagulation Vitamin, Henrik Dam 1935. Κατέχει σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό της πήξης, διότι είναι απαραίτητη στη γ-καρβοξυλίωση γλουταμινικών ομάδων των παραγόντων II, VII, IX X και των ανασταλτών PC και PS. Οι μη καρβόξυλιωμένες πρωτεΐνες πήξης είναι βιολογικά ανενεργείς.

ΚΥΚΛΟΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ (1) Glu Καρβοξυλάση βιταμίνης Κ Gla CO2 Ο2 Υδροκινόνη (ΚΗ2) Εποξείδιο βιτ. Κ Αναγωγάση εποξειδίου Αναγωγάση εποξειδίου Αναγωγάση βιτ. Κ Κινόνη (Κ) ΚΥΚΛΟΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ (1)

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ ΜΟΡΦΕΣ, ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ Η απορρόφηση της γίνεται στον ειλεό και είναι απαραίτητα τα λίπη των τροφών, χολικά άλατα και παγκρεατικά ένζυμα. Ημερήσια ποσότητα που πρέπει να προσλαμβάνεται: 100-200 μg/ημέρα. Φυσιολογικά αποθέματα: 70-100μg. Εξάντληση αποθεμάτων: 2-3 εβδομ. σε κ.φ. άτομα και 5-7 μέρες σε ασθενείς. Τροφές (φυτά)  φυλλοκινόνη (Κ1) Σύνθεση από την μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου  μενακινόνη (Κ2) Συνθετικά παραγόμενη  μεναδιόνη (Κ3, υδατοδιαλυτή) 200-800pg/ml βιτ-Κ υπάρχουν στο πλάσμα και επηρεάζονται από τον γενετικό τύπο της apo-E Μεταφέρεται μέσω λιποπρωτεϊνών

ΔΙΑΓΝΩΣΗ και ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΤΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ Η μείωση των παραγόντων VII, IX, X και II γίνεται μ’ αυτή την σειρά, που εξαρτάται από τον χρόνο ημίσειας ζωής των παραγόντων. Ο ΡΤ παρατείνεται πρώτα και αποτελεί την πιο ευαίσθητη δοκιμασία ρουτίνας. Διαφορική διάγνωση από άλλες καταστάσεις που προκαλούν τα ίδια εργαστηριακά ευρήματα και κυρίως από την DIC. Κλινικό κριτήριο είναι η αναστροφή της αιμορραγικής διάθεσης και η επάνοδος του ΡΤ σε φυσιολογικά όρια εντός 12 ωρών. Οι εκδηλώσεις της μπορεί να αφορούν μόνο εργαστηριακά ευρήματα, ελάσσονες αιμορραγίες (σημεία φλεβοκεντήσεων, επίσταξη, ουλορραγία, αιματουρία), ή σοβαρότερες όπως αιμορραγία πεπτικού, εγκεφάλου & ΜΤΧ.

Αίτια ανεπάρκειας βιταμίνης Κ Παρατεταμένος υποσιτισμός Παρεντερική διατροφή Ασθενείς ΜΕΘ Αποφρακτικός ίκτερος Ενδοηπατική χολόσταση Εξωηπατική χολόσταση Χολοστατική ηπατίτις Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Παρατεταμένοι έμετοι κύησης Φάρμακα Αντιβιταμίνες Κ Αντιβιοτικά (κεφαλοσπορίνες και πενικιλλίνες) Αντιεπιληπτικά (φαινυντοΐνη, καρβαμαζεπίνη) Αντιφυματικά (ριφαμπικίνη) Χημειοθεραπευτικά Βιταμίνη Ε, Χολεστυραμίνη Άλλα φάρμακα Σύνδρομα δυσαπορρόφησης Κοιλιοκάκη Τροπικό sprue Γαστροκολικό συρίγγιο Ελκώδης κολίτιδα Τοπική εντερίτιδα Νόσος Crohn Εκτεταμένη αφαίρεση εντέρου Παρατεταμένη διάρροια Κυστική ίνωση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ Χορήγηση 10-20 mg βιτ-Κ, επάνοδος του ΡΤ εντός 12ωρών σχεδόν σε κ.φ. επίπεδα. Οδός χορήγησης ΙΜ, ΙV, SC, per os, ανάλογα με τη βαρύτητα και τον κίνδυνο δημιουργίας τοπικού αιματώματος. Σε χρόνια ανεπάρκεια συνιστάται χορήγηση 5 mg βιτ-Κ per os, 2 φορές/εβδομάδα. Σε εγκεφαλική αιμορραγία ή μη ελεγχόμενη ΜΤΧ αιμορραγία πρέπει να χορηγείται FFP ή PCCs. Αιμολυτική κρίση σε έλλειψη G-6-PD.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΗΞΗΣ ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ Περίπου το 15% ασθενών ΜΕΘ εμφανίζουν εργαστηριακή ή κλινική ηπατική δυσλειτουργία. Οι διαταραχές της πήξης οφείλονται σε: Ανεπάρκεια των βιταμινο-Κ-εξαρτώμενων παραγόντων πήξης  turnover FVII σε οξεία νόσο και ΜΤΧ Υποσιτισμό, χρήση αντιβιοτικών Μειωμένη σύνθεση παραγόντων πήξης Αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα ( t-PA,  α2-αντιπλασμίνης) Αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΔΕΠ λόγω  κάθαρσης ενεργοποιημένων παραγόντων πήξης και FDPs

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ Συχνότερα εκδηλώνεται με αύξηση του PT (λόγω  FVII) χωρίς αιμορραγική διάθεση. Σε σοβαρές περιπτώσεις αυξάνεται και ο aPTT (λόγω  FIX και FX). Επί σοβαρής ηπατικής βλάβης μειώνεται το ινωδογόνο. Επί πυλαίας υπέρτασης υπάρχει και θρομβοπενία

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σε ασθενείς χωρίς αιμορραγικές εκδηλώσεις ενδείκνυται η χορήγηση βιταμίνης Κ Η per os χορήγηση δεν ενδείκνυται λόγω διαταραχών στην απορρόφηση της Προτιμάται αρχικά η SC χορήγηση Η χορήγηση FFP ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη βιταμίνη Κ και εμφανίζουν  ΡΤ και aPTT ή πρόκειται να ακολουθήσει επεμβατική διαδικασία Επί αιμορραγίας ενδείκνυται και μετάγγιση ΑΜΠ

ΑΙΜΟΡΑΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΝΤΙΒΙΤΑΜΙΝΕΣ Κ Η δράση τους εκδηλώνεται όπως και η ανεπάρκεια βιταμίνης Κ Αιτίες παράτασης του ΡΤ Υπερδοσολογία Ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ Μεταβολές της φυσικής κατάστασης του ασθενούς (οξεία νόσος, σήψη) Σύγχρονη χορήγηση συνεργικών φαρμάκων Διακοπή φαρμάκων που δρουν ανταγωνιστικά.

Φάρμακα που ενισχύουν τη δράση των αντιβιταμινών Κ Αντιβιοτικά Κεφαλοσπορίνες, Ερυθρομυκίνη Φλουκοναζόλη ή κετοκοναζόλη Ισονιαζίδη Μετρονιδαζόλη Σουλφοναμίδες Τριμεθοπρίμη Κινιδίνη Αντιφλεγμονώδη Αναβολικά στεροειδή Σαλικυλικά Φαινυλοβουταζόνη, πιροξικάμη Σουλφινπυραζόνη Άλλα φάρμακα Αμιοδαρόνη Σιμετιδίνη Κλοφιβράτη Δισουλφιράμη Γλυκαγόνη Ομεπραζόλη Φαινυντοίνη Ταμοξιφένη Θυροξίνη Τολβουταμίδη Βιταμίνη E

Φάρμακα που ανταγωνίζονται τη δράση των αντιβιταμινών Κ Μειωμένη απορρόφηση από το γαστρεντερικό χολεστυραμίνη Αύξηση του μεταβολισμού βαρβιτουρικά ριφαμπικίνη γκριζεοφουλβίνη καρβαμαζεπίνη πενικιλλίνη αλκοόλ

INR < 5 χωρίς αιμορραγία Συστάσεις για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας των αντιβιταμινών Κ (Ι) (ACCP Guidelines for Antithrombotic Therapy, Chest 2001) INR < 5 χωρίς αιμορραγία μείωση ή διακοπή της δόσης INR > 5 αλλά < 9 χωρίς αιμορραγία παράλειψη 1 ή 2 δόσεων, στενή παρακολούθηση του INR και επανέναρξη της θεραπείας με μικρότερη δόση όταν το INR φθάσει σε θεραπευτικά επίπεδα. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας χορηγούνται 1-2,5 mg βιτ K per os. Εάν απαιτείται γρηγορότερη αναστροφή της δράσης χορηγούνται 2-4 mg βιτ K per os.

Συστάσεις για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας των αντιβιταμινών Κ (ΙΙ) Συστάσεις για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας των αντιβιταμινών Κ (ΙΙ) INR >9 χωρίς σοβαρή αιμορραγία  Διακοπή της δόσης και χορήγηση 3-5 mg βιτ K per os, αναμένοντας σημαντική μείωση του INR σε 25-48 h. Στενή παρακολούθηση του INR και επιπλέον χορήγηση βιτ K αν χρειαστεί. Επανέναρξη της θεραπείας με χαμηλότερη δόση αντιβιταμινών Κ. INR >20 με σοβαρή αιμορραγία  Διακοπή της δόσης και χορήγηση 10 mg βιτ. K αργά IV, FFP ή PCCs ανάλογα με τη βαρύτητα. Η χορήγηση βιτ Κ μπορεί να επαναληφθεί μετά 12 h. Σε ασθενείς με απειλητική για την ζωή αιμορραγία  Διακοπή της δόσης και χορήγηση 10 mg βιτ K αργά IV, FFP ή PCCs. Επανάληψη αν χρειαστεί.

Ηπαρίνη (UF) – (I) Θειϊκή γλυκοζαμινογλυκάνη που δρα μέσω της ΑΤ. Παρότι ο ΡΤ δεν είναι ευαίσθητος στην ηπαρίνη σε θεραπευτικά επίπεδα (0,2-0,4 U/ml), μπορεί να παραταθεί σε υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η ύπαρξη μικρής παράτασης του ΡΤ επί σημαντικής παράτασης του aPTT πρέπει να θέτει σοβαρά την υπόνοια υπερδοσολογίας από ηπαρίνη. Σε ασθενή που δεν αιμορραγεί συνιστάται άμεσα η διακοπή της. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εξαρτάται από τη δόση (1 h για δόση 100, 2 h για 400 και 5 h για 800 U/Kg

Ηπαρίνη (UF) – (IΙ) Επί σοβαρής αιμορραγίας απαιτείται αναστροφή της δράσης της με θειϊκή πρωταμίνη, σε αργή IV έγχυση 8-10 min. 1 mg πρωταμίνης εξουδετερώνει 100 U ηπαρίνης. Η κάθε δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg, ενώ οι δοκιμασίες πήξης πρέπει να επαναλαμβάνονται μετά χορήγηση 100 mg πρωταμίνης. Υπερδοσολογία ή γρήγορη έγχυση πρωταμίνης μπορεί να προκαλέσει υπόταση ή αναφυλακτοειδή αντίδραση.

Χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH) Ασκούν την αντιπηκτική τους δράση μέσω αντι-Χa δραστικότητας. Ο aPTT δεν αποτελεί ευαίσθητη δοκιμασία και επομένως δεν είναι καλός δείκτης της υπερδοσολογίας τους. Η διάγνωση τίθεται κλινικά ή με μέτρηση της αντι-Χa δραστικότητας. Η αντιπηκτική τους δράση μπορεί μόνο μερικά να αναστραφεί από την θειϊκή πρωταμίνη, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής τους είναι μεγαλύτερος από την UH.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ενώ η πρωτοπαθής αιμορραγική διάθεση είναι ασυνήθης, η δευτεροπαθής είναι συνήθης αιτία θνητότητας σε ασθενείς ΜΕΘ. Εκτός από τους ασθενείς με συγγενείς διαταραχές της αιμόστασης (π.χ. αιμορροφιλία), οι αιτίες αιμορραγίας οφείλονται στην υποκείμενη νόσο. Είναι συχνά πολυπαραγοντικές και απαιτείται αποτελεσματικός και ακριβής καθορισμός της αιτίας, ώστε να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία. Παρότι η ΔΕΠ είναι η σοβαρότερη, συχνότερες είναι η ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ και η ηπατική νόσος.

ΑΙΜΟΡΡΑΓΊΑ ΠΕΠΤΙΚΟΥ

Αρχική εκτίμηση του ασθενή Εκτίμηση βαρύτητας επεισοδίου Εκτίμηση αιμοδυναμικής κατάστασης Στοιχεία αιμορραγίας διάρκεια, χρώμα, ποσό, οπή εξόδου Ιστορικό νόσου ελκοπάθεια, αιμορραγική διάθεση, ηπατική-καρδιακή ανεπάρκεια Συμπτώματα λιποθυμία, ζάλη, εφίδρωση αιματέμεση, μέλαινα

Καθορισμός εστίας αιμορραγίας Με βάση το σύνδεσμο του Treitz Από το ανώτερο πεπτικό Από το κατώτερο πεπτικό

Διερεύνηση με μνημοτεχνικό τρόπο H E M A T O C R I Hepatic disease Ethanol Medications Angina pectoris Time of symptoms Orifice Clots Recent episode Illnesses Transfusions

Αίτια αιμορραγίας ανώτερου πεπτικού (%) Αίτια αιμορραγίας ανώτερου πεπτικού (%) Διαβρωτική γαστρίτιδα Έλκος 12λου Έλκος στομάχου Κιρσοί Οισοφαγίδα Διαβρωτική 12λίτιδα Σύνδρομο Mallory Weiss Νεοπλάσματα Έλκος οισοφάγου Σύνδρομο Rendu Osler Λοιπά 21.9 16.8 16.2 11.4 9.5 6.7 5.9 2.8 1.6 0.4 5.4

Σχετικές ενδείξεις επέμβασης σε αιμορραγία πεπτικού έλκους Σοβαρή αιμορραγία, μη ανταποκρινόμενη στα μέτρα ανάνηψης Έλλειψη ή αδυναμία της ενδοσκόπησης ή άλλων μη επεμβατικών τρόπων ελέγχου επιμένουσας ή υποτροπιάζουσας αιμορραγίας Συνυπάρχουσα ένδειξη για επέμβαση όπως διάτρηση, απόφραξη ή πιθανή κακοήθεια

Αίτια αιμορραγίας κατώτερου πεπτικού Εκκολπώματα Αγγειοδυσπλασίες Φλεγμονώδης νόσος Λοιμώδης εντεροκολίτις Μετακτινική πρωκτίτιδα Ισχαιμική κολίτιδα Αιμορροίδες Καρκίνος

Θεραπευτικοί χειρισμοί Ενδοσκόπηση, Αγγειογραφία, Βαζοπρεσίνη, Εμβολισμός, Εγχείρηση Αντιβιοτικά Αναστολείς Η2 & αντλίας πρωτονίων Σουκραλφάτη Υπερβαρική οξυγονοθεραπεία