Αναστολεισ α-γλυκοσιδασΩΝ Στους αναστολείς των α-γλυκοσιδασών ανήκουν η ακαρβόζη και η μιγλιτόλη. Οι αναστολείς των α-γλυκοσιδασών παρατείνουν τον χρόνο απορρόφησης των υδατανθράκων, μειώνοντας έτσι τα κορυφαία επίπεδα γλυκόζης μετά το φαγητό. Ωστόσο, δεν μειώνουν την υπεργλυκαιμία. Δεν διεγείρουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας ούτε αυξάνουν τη δράση της στους περιφερικούς ιστούς, γι’ αυτό και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Η ακαρβόζη και η μιγλιτόλη είναι συναγωνιστικοί αναστολείς των εντερικών α-γλυκοσιδασών και δρουν μειώνοντας τις μεταγευματικές αιχμές της γλυκόζης μέσω καθυστέρησης της πέψης και απορρόφησης του αμύλου και των δισακχαριτών. Μόνο οι μονοσακχαρίτες, όπως η γλυκόζη και η φρουκτόζη, μπορούν να μεταφερθούν από τον εντερικό αυλό μέσω των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων προς την κυκλοφορία του αίματος. Οι σύνθετοι υδατάνθρακες, οι ολιγοσακχαρίτες και οι δισακχαρίτες πρέπει πρώτα να διασπαστούν σε μονοσακχαρίτες ώστε να απορροφηθούν από το δωδεκαδάκτυλο και την νήστιδα. Η απορρόφηση αυτή διευκολύνεται από εντερικά ένζυμα, στα οποία περιλαμβάνονται η παγκρεατική α-αμυλάση και οι α-γλυκοσιδάσες που είναι προσκολλημένες στην ψυκτροειδή παρυφή των εντερικών κυττάρων.

Αναστολεισ α-γλυκοσιδασΩΝ Η μιγλιτόλη διαφέρει δομικά από την ακαρβόζη και είναι 6 φορές πιο δραστική ως προς την αναστολή της σουκράσης. Αν και εμφανίζουν διαφορετική συγγένεια σύνδεσης, και τα 2 φάρμακα (ακαρβόζη και μιγλιτόλη) έχουν τον ίδιο στόχο, δηλαδή τις α-γλυκοσιδάσες: σουκράση, μαλτάση, γλυκοαμυλάση και δεξτρανάση. Η μιγλιτόλη έχει επίσης δράση επί της ισομαλτάσης και επί των β-γλυκοσιδασών, οι οποίες διασπούν β-συνδεδεμένα σάκχαρα, όπως είναι η λακτόζη. Η ακαρβόζη έχει επίσης μια μικρή δράση επί της α-αμυλάσης. Το αποτέλεσμα της αναστολής των ενζύμων αυτών είναι να μειωθεί η πέψη στο ανώτερο τμήμα του εντέρου και να αναβάλλεται η πέψη (και κατά συνέπεια και η απορρόφηση) του προσλαμβανόμενου αμύλου και των δισακχαριτών προς το άπω τμήμα του λεπτού εντέρου. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε μείωση των μεταγευματικών αιχμών γλυκόζης έως και κατά 45-60 mg/dL.

Αναστολεισ α-γλυκοσιδασΩΝ Η ακαρβόζη ελαττώνει την απορρόφηση γλυκόζης, αναστέλλοντας στο έντερο την υδρόλυση πολυσακχαριτών από τις α-γλυκοσιδάσες. Η ακαρβόζη είναι ένας αναστρέψιμος συναγωνιστικός αναστολέας των α-γλυκοσιδασών και καθυστερεί την απορρόφηση αμύλου και σουκρόζης, αλλά δεν επηρεάζει την απορρόφηση της από του στόματος λαμβανόμενης γλυκόζης. Η μεταγευματική αύξηση της γλυκόζης μετά από γεύμα που περιέχει σύνθετους υδατάνθρακες ελαττώνεται και τα μέγιστα επίπεδα γλυκόζης εμφανίζονται καθυστερημένα. Η μονοθεραπεία με τους αναστολείς των α-γλυκοσιδασών σχετίζεται με μια μικρή μείωση στα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (0.5-1%) και με πτώση κατά 20-25 mg/dL στα επίπεδα γλυκόζης νήστεως. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση ατόμων με ΣΔ τύπου 2 ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με σουλφονυλουρίες. Λαμβάνονται σε δόσεις των 25-100 mg ακριβώς πριν το γεύμα. Έναρξη αγωγής με τη χαμηλότερη δόση και σταδιακή τιτλοποίηση προς τα άνω.

Αναστολεισ α-γλυκοσιδασΩΝ Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες: μετεωρισμός, διάρροιες, κοιλιακό άλγος. Τα συμπτώματα αυτά οφείλονται στο ότι η ζύμωση των μη απορροφημένων υδατανθράκων στο παχύ έντερο οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή αερίων, λόγω σχηματισμού από τη ζύμωση λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου. Τα φάρμακα αυτά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου ή οποιαδήποτε άλλη εντερική πάθηση η οποία θα μπορούσε να επιδεινωθεί λόγω του μετεωρισμού και της αυξημένης παραγωγής αερίων. Δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς η απέκκριση τόσο της ακαρβόζης όσο και της μιγλιτόλης επιτελείται από τους νεφρούς. Η ακαρβόζη έχει συσχετισθεί με αναστρέψιμη αύξηση των ηπατικών ενζύμων και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή επί παρουσίας ηπατικής νόσου. Οι αναστολείς των α-γλυκοσιδασών χρησιμοποιούνται σπάνια στη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 λόγω της σχετικά μικρής δράσης που εμφανίζουν στη μείωση των επιπέδων σακχάρου και λόγω των προεξαρχουσών ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό.

ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ-ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ Ενισχύουν τη δράση της ινσουλίνης στους ιστούς-στόχους. Οι γλιταζόνες αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη Δρουν στον ενεργοποιημένο από επαγωγείς πολλαπλασιασμού των υπεροξειδιοσωμάτων υποδοχέα-γ (PPAR- γ- peroxisome proliferator activated receptor-gamma), ο οποίος είναι ένας πυρηνικός ορμονικός υποδοχέας. Εδώ ανήκουν η ροσιγλιταζόνη και η πιογλιταζόνη. Οι θειαζολιδινεδιόνες δρουν μειώνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνδέονται με τους PPAR-γ υποδοχείς, οι οποίοι βρίσκονται στους μυς, στο ήπαρ και στο λιπώδη ιστό. Οι PPAR-γ υποδοχείς ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, στη μεταβίβαση μηνυμάτων για έκκριση ινσουλίνης και στην διαφοροποίηση λιποκυττάρων και κυττάρων άλλων ιστών. Εκτός από την στόχευση των μυϊκών κυττάρων, των λιποκυττάρων και των ηπατοκυττάρων, οι θειαζολιδινεδιόνες ασκούν σημαντικές δράσεις στο αγγειακό ενδοθήλιο, το ανοσιακό σύστημα, τις ωοθήκες και τα καρκινικά κύτταρα. Στους ασθενείς με διαβήτη, μια κύρια θέση δράσης των θειαζολιδινεδιονών είναι ο λιπώδης ιστός, όπου τα φάρμακα αυτά προάγουν την πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης και παράλληλα τροποποιούν τη σύνθεση ορμονών, κυτοκινών και άλλων πρωτεϊνών που ενέχονται στην ρύθμιση της ενέργειας. Επίσης, οι θειαζολιδινεδιόνες ρυθμίζουν την απόπτωση και τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων. Οι διαθέσιμες θειαζολιδινεδιόνες δεν παρουσιάζουν πανομοιότυπες κλινικές δράσεις. Οι διαφορετικές πλευρικές αλυσίδες τους οφείλονται για τις παρατηρούμενες διαφορές στη θεραπευτική δράση, τον μεταβολισμό και τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ-ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ Οι θειαζολιδινεδιόνες είναι αποτελεσματικές στο 70% των νέων χρηστών. Η συνολική απόκριση των ασθενών στις θειαζολιδινεδιόνες είναι παρόμοια με αυτή που επιτυγχάνεται με τη μονοθεραπεία με σουλφονυλουρίες ή μετφορμίνη. Επειδή ο μηχανισμός δράσης τους περιλαμβάνει ρύθμιση γονιδίων, οι θειαζολιδινεδιόνες παρουσιάζουν αργή έναρξη και λήξη δράσης, σε διάστημα εβδομάδων ή ακόμα και μηνών. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια: κατακράτηση υγρών, η οποία εκδηλώνεται ως ήπια αναιμία και περιφερικό οίδημα, ειδικά όταν τα συγκεκριμένα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή εκκριταγωγά ινσουλίνης. Και οι 2 θειαζολιδινεδιόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση βάρους (1-3 kg), η οποία πιθανόν να σχετίζεται με την κατακράτηση υγρών. Σπανίως έχει αναφερθεί η εμφάνιση νέου ή επιδεινούμενου οιδήματος οπτική θηλής. Αναφέρεται επίσης μείωση της οστικής πυκνότητας και αύξηση της συχνότητας εμφάνισης άτυπων καταγμάτων των άκρων σε γυναίκες. Άγνωστος ο κίνδυνος της ογκογένεσης. Η μακροχρόνια αγωγή οδηγεί σε μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων και σε ήπια αύξηση της LDL και της HDL. Αντενδείκνυται η χορήγησή τους κατά ην εγκυμοσύνη, σε καρδιακή ανεπάρκεια και σε ηπατική νόσο.

ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ Η πιογλιταζόνη εμφανίζει τόσο PPAR-γ όσο και PPAR-α δράση. Απορροφάται εντός 2 ωρών από την από του στόματος λήψη. Μεταβολίζεται από τα κυτοχρώματα CYP2C8 και CYP3A4 προς ενεργούς μεταβολίτες. Το γεγονός αυτό επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα πολλών άλλων φαρμάκων που υφίστανται μεταβολισμό από τα ίδια αυτά ενζυμικά συστήματα, όπως είναι τα αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα. Μπορεί να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 15-30 mg, ενώ η μέγιστη δόση είναι 45 mg ημερησίως. Παρατηρείται μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων με την αγωγή με πιογλιταζόνη, η οποία είναι σαφώς σημαντικότερη συγκριτικά με την αντίστοιχη δράση της ροσιγλιταζόνης. Η ιδιότητα αυτή αποδίδεται στην PPAR-α δράση της πιογλιταζόνης. Η πιογλιταζόνη έχει εγκριθεί για αγωγή ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες και ινσουλίνη σε ασθενείς με ΣΔ 2. Ο κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστεως φαίνεται ότι αυξάνεται αθροιστικά με τις υψηλές δόσεις.

ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ Η ροσιγλιταζόνη απορροφάται ταχέως και συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με πρωτεϊνες. Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ελάχιστα δραστικούς μεταβολίτες, κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Χορηγείται μία ή δύο φορές ημερησίως. Η συνήθης ολική δόση είναι 2-8 mg. Ωστόσο, σύμφωνα με μελέτες, η ροσιγλιταζόνη φάνηκε να εμφανίζει αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η συγχορήγηση με ινσουλίνη και νιτρώδη θεωρείται ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και ως εκ τούτου αντενδείκνυται. Η συγχορήγηση με αναστολείς του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνςη-αλδοστερόνης φαίνεται ότι έχει παρόμοιο κίνδυνο. Κατόπιν τούτων, το φάρμακο έχει αποσυρθεί από την Ευρωπαϊκή αγορά , ενώ συνεχίζει να συνταγογραφείται στις ΗΠΑ υπό συγκεκριμένες αυστηρές ενδείξεις.

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ glp-1 Στον ΣΔ τύπου 2, η απελευθέρωση του GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1, πολυπετίδιο-1 ομοιάζον με το γλουκαγόνο) είναι μειωμένη μεταγευματικά, γεγονός που οδηγεί σε ανεπαρκή καταστολή του γλουκαγόνου και ως εκ τούτου σε υπερβολική παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, καθώς και σε μειωμένη μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης. Το GLP-1 μαζί με το GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο) συνιστούν τις ινκρετίνες, δηλαδή τις πολυπεπτιδικές ορμόνες που παράγονται στο έντερο. Πλέον διατίθενται 2 συνθετικά ανάλογα του GLP-1, η εξενατίδη και η λιραγλουτίδη, που στόχο έχουν να αποκαταστήσουν τη δραστηριότητα του GLP-1. Η θεραπεία με τα συνθετικά ανάλογα του GLP-1 ασκεί πολλαπλές δράσεις: ενίσχυση της μεσολαβούμενης από τη γλυκόζη έκκρισης ινσουλίνης, καταστολή της μεταγευματικής απελευθέρωσης γλουκαγόνου, καθυστερημένη κένωση στομάχου και κεντρική απώλεια της όρεξης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αυξάνουν την μάζα και βελτιώνουντη λειτουργικότητα των β-κυττάρων. Η εξενατίδη ήταν η πρώτη βασισμένη στις ινκρετίνες θεραπεία που έγινε διαθέσιμη για την αντιμετώπιση του ΣΔ 2. Η εξενατίδη είναι ένα παράγωγο του πεπτιδίου εξενδίνη-4 που ανευρίσκεται στο δηλητήριο της σαύρας Gila monster. Εμφανίζει 53% ομολογία με το GLP-1 και στο μόριό της παρουσιάζει αντικατάσταση ενός αμινοξέος (γλυσίνη) που επιτρέπει την μειωμένη αποδόμησή της από το ένζυμο DPP-4 (διπεπτιδυλ- πεπτιδάση-4). Η εξενατίδη έχει λάβει έγκριση για χρήση ως ενέσιμη, συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που λαμβάνουν μετφορμίνη ή μετφορμίνη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και οι οποίοι δεν έχουν ικανοποιητική ρύθμιση του σακχάρου. Είναι ένα βραχείας δράσης μιμητικό του GLP-1 που χορηγείται δις ημερησίως.

ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ Η εξενατίδη απορροφάται εξίσου όταν ενίεται στην κοιλιά, τον βραχίονα και τον μηρό και φτάνει στη μέγιστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα σε 2 ώρες, με συνολική διάρκεια δράσης έως 10 ώρες. Η εξενατίδη υφίσταται σπειραματική διήθηση. Απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης μόνο όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη από 30 ml/min. Ενίεται υποδορίως εντός 60 λεπτών πριν το γεύμα. Η θεραπεία αρχίζει με 5 mcg 2 φορές την ημέρα με μέγιστη δόση 10 mcg 2 φορές την ημέρα. Όταν η εξενιτίδη προστίθεται σε ήδη υπάρχουσα αγωγή με σουλφονυλουρία, η από του στόματος δόση της σουλφονυλουρίας μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί προς αποφυγή υπογλυκαιμίας. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία (44%), έμετος, διάρροια. Η ναυτία ελαττώνεται σταδιακά με την συνεχιζόμενη θεραπεία με εξενατίδη. Μερικοί ασθενείς αναφέρουν απώλεια βάρους 2-3 Kg, πιθανώς λόγω της ναυτίας και της ανορεξίας. Μια εξαιρετικά σοβαρή και μερικές φορές θανατηφόρα παρενέργεια της εξενατίδης είναι η νεκρωτική και αιμορραγική παγκρεατίτιδα. Με τη χρόνια χρήση σχηματίζονται αντισώματα έναντι της εξενατίδης, η κλινική σημασία των οποίων είναι ακόμα άγνωστη.

ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗ Η λιραγλουτίδη είναι ένα μακράς δράσης συνθετικό ανάλογο του GLP-1 που παρουσιάζει 97% ομολογία με το ενδογενές GLP-1 και έχει έναν παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής που επιτρέπει την χορήγησή της μία φορά την ημέρα. Η λιραγλουτίδη αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα του GLP-1 και δρα αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την απελευθέρωση γλουκαγόνου. Η λιραγλουτίδη έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 ως ενέσιμη θεραπεία σε ασθενείς που δεν έχουν πετύχει επαρκή ρύθμιση του σακχάρου με δίαιτα και άσκηση και λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες ή θειαζολιδινεδιόνες. Δεν συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής ή σε συγχορήγηση με ινσουλίνη. Η θεραπεία αρχίζει με 0.6 mg και τιτλοποιείται ανά εβδομάδα κατά 0.6 mg ανάλογα με τις ανάγκες και την ανοχή του ασθενούς. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρούνται σε 8-12 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 13 ώρες. Η απώλεια βάρους κυμαίνεται από μηδαμινή μέχρι 3.2 Kg. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: κεφαλαλγία, ναυτία, διάρροια. Μπορεί, επίσης, να παρατηρηθεί σχηματισμός αντισωμάτων, ουρτικάρια και άλλες ανοσολογικές αντιδράσεις. Μπορεί να εμφανιστεί υπογλυκαιμία όταν συγχορηγείται με σουλφονυλουρίες, οπότε ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας. Μια σοβαρή παρενέργεια είναι η παγκρεατίτιδα. Η λιραγλουτίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεταίτιδας, ενώ θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα επί εμφάνισης παγκρεατίτιδας.

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ glp-1

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4 (γλιπτινεσ) Τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν το ένζυμο διπεπτιδυλ-πεπτιδάση-4 (DPP-4), το οποίο μετέχει στην αποδόμηση των ινκρετινών. Οι ινκρετίνες (GLP-1 και GIP) είναι πολυπεπτιδικές ορμόνες που παράγονται στο λεπτό έντερο και μεταξύ άλλων αυξάνουν την μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης. Η δράση των αναστολέων DPP-4 ασκείται έμμεσα, αφού δρουν αναστέλλοντας το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση του GLP-1 και επομένως αυξάνουν έμμεσα τα επίπεδα του ενδογενούς GLP-1 στο πλάσμα, καθώς και του GIP. Ως αποτέλεσμα, μειώνονται οι μεταγευματικές αιχμές γλυκόζης μέσω αύξησης της μεσολαβούμενης από τη γλυκόζη έκκρισης ινσουλίνης και ταυτόχρονα μέσω μείωσης των επιπέδων γλουκαγόνου. Η χορήγηση αναστολέων DPP-4 σε άτομα με ΣΔ 2, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα ( συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), οδηγεί σε βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης, η οποία φαίνεται ότι είναι ελαφρώς μικρότερη από εκείνη που επιφέρουν οι αγωνιστές του GLP-1.

ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ Παρουσιάζει βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος μεγαλύτερη από 85%. Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εντός 1-4 ωρών. Χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 12 ώρες. Απεκκρίνεται κατά κύριο λόγο (87%) στα ούρα, εν μέρει μέσω ενεργητικής σωληναριακής μεταφοράς. Παρουσιάζει περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό, κυρίως μέσω του CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό του CYP2C8. Η συνήθης δοσολογία είναι 100 mg per os μία φορά ημερησίως. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: ρινοφαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, κεφαλαλγία. Όταν συνδυάζεται με εκκριταγωγά ινσουλίνης ή ινσουλίνη, υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιμίας (χρειάζεται αναπροσαρμογή δόσεων). Υπάρχουν αναφορές για επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας και σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων και αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

ΣΑΞΑΓΛΙΠΤΙΝΗ Χορηγείται per os σε δόση 2.5-5 mg την ημέρα. Το φάρμακο φτάνει την μέγιστη συγκέντρωση εντός 2 ωρών (4 ώρες για τον ενεργό μεταβολίτη του). Συνδέεται ελάχιστα με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό μέσω των CYP3A4/5. Ο κύριος μεταβολίτης είναι ενεργός, η δε απομάκρυνση επιτελείται τόσο από τους νεφρούς όσο και από το ήπαρ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 2.5 ώρες για την σαξαγλιπτίνη και 3.1 ώρες για τον ενεργό μεταβολίτη της. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων (ανώτερου αναπνευστικού και ουροποιητικού), κεφαλαλγία, περιφερικό οίδημα (όταν συνδυάζεται με θειαζολιδινεδιόνες), υπογλυκαιμία (όταν συνδυάζεται με σουλφονυλουρίες) και αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ουρτικάρια, οίδημα προσώπου)

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT2 (ΓΛΙΦΛΟΖΙΝΕΣ) Καλούνται και γλιφλοζίνες. Αναστέλλουν μια πρωτεϊνη στους νεφρούς που ονομάζεται SGLT2, η οποία απορροφά την γλυκόζη από τα ούρα πίσω στην κυκλοφορία του αίματος καθώς το αίμα φιλτράρεται στους νεφρούς. Η πρωτεϊνη αυτή εντοπίζεται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και ευθύνεται για το 90% της επαναρρόφησης της γλυκόζης. Με την αναστολή της δράσης της SGLT2, αυτά τα φάρμακα προκαλούν την απομάκρυνση περισσότερης γλυκόζης μέσω των ούρων, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση έχουν εγκριθεί τρεις αναστολείς SGLT2: η καναγλιφλοζίνη, η δαπαγλιφλοζίνη και η εμπαγλιφλοζίνη. Είναι διαθέσιμοι μόνοι τους ή σε συνδυασμ΄με τη μετφορμίνη. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγησή τους, γιατί μπορεί να οδηγήσουν σε ευγλυκαιμική κετοξέωση. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται επίσης ο αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων του ουροποιογεννητικού συστήματος

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ Τα φάρμακα που στοχεύουν στη διόρθωση της υπεργλυκαιμίας ανήκουν σε διάφορες κατηγορίες, με διάφορους μηχανισμούς δράσης και παρεμβαίνουν σε διαφορετικές παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ τύπου 2: Την αντίσταση στην ινσουλίνη μειώνουν οι διγουανίδες (μετφορμίνη) και κυρίως ηοι γλιταζόνες (πιογλιταζόνη). Την έκκριση ινσουλίνης προάγουν οι σουλφονυλουρίες, οι μεγλιτινίδες, οι αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και οι αναστολείς DPP-4. Την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο επιβραδύνουν οι αναστολείς των α- γλυκοσιδασών (ακαρβόζη). Την αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης από τους νεφρούς μειώνουν οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης ισομορφής 2 (αναστολείς SGLT2 ή γλιφλοζίνες)

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ Επειδή στην πλειοψηφία των διαβητικών τύπου 2, σημαντικότατη διαταραχή κατά τη διάγνωση είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται και με την συνήθως συνυπάρχουσα παχυσαρκία, προτεραιότητα έχουν θεραπευτικές παρεμβάσεις που μειώνουν την αντίσταση, καθώς και εκείνες που δεν ευνοούν την ανάπτυξη παχυσαρκίας ή και την μειώνουν. Κατά τη διάγνωση του ΣΔ 2 μαζί με οδηγίες για αλλαγή του τρόπου ζωής (δίαιτα, άσκηση, ρύθμιση του σωματικού βάρους, εκπαίδευση), μπορεί να χορηγηθεί μετφορμίνη με δόση έναρξης την μικρότερη συνιστώμενη (500 mg) η οποία αυξάνεται προοδευτικά ανά 7-15 ημέρες, ώστε να επιτευχθούν τιμές γλυκόζης αίματος νηστείας κυρίως , αλλά και μεταγευματικές, σύμφωνα με τους επιδιωκόμενους στόχους. Η αύξηση συνεχίζεται μέχρι την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων ή μέχρι την μέγιστη ανεκτή δόση.