Teprica e acideve yndyrore dhe sinteza e izoprenit, kolesterolit dhe acideve biliare.

Kolesteroli është i pranishëm diç në plazmë si kolesterol i lirë ose në formë të deponuar i kombinuar me vargjet e gjata të acideve yndyrore si kolesteril ester.

Nevoja ditore mesatare për kolesterol sipas dietologëve amerikan sillet midis 300 deri 450 mg(7.8-11.7mmol)

Para se të fillojë absorbimi , kolesteroli gjatë solubilitetit në fillim kalon procesin e quajtur emulsion. Gjatë emulsionit formohen micelet.

Micelet përmbajnë: 1)Kolesterol të paesterifikuar(jejunum) 2) Acidet yndyrore 3)Monoacilglicerole 4)Fosfolipide 5) Acide biliare të konjuguara

Kolesteroli është lipid amfipatik(dy mënyrësh) si një komponente esenciale strukturore e membranës si dhe shtresë e jashtme e lipoproteinave të plazmës.

Në plazmë të dy format transportohen në lipoproteina..

Ai sintetizohet në shumë inde nga acetil-CoA dhe është prekursor i të gjitha steroideve në organizëm siç janë kortikosteroidet, hormonet seksuale, acidet biliare dhe vitamina D.

Si produkt tipik i metabolizmit shtazor ndodhet në ushqimet me origjinë shtazore siç janë të verdhit e vesë, mishi, mëlçia dhe truri.

LDL-lipoproteina me densitet të ulët e plazmës( low-density lipoprotein ) është mjet për marrje të kolesterolit dhe kolesterolit ester nga shumë inde.

Kolesteroli i lirë largohet nga indet përmes plasma high-density lipoprotein (HDL) dhe transportohet në mëlçi ku eliminohet nga organizmi diçka i pandryshuar ose pas shndërrimit në acide biliare në procesin që njihet si transport revers i kolesterolit(reverse cholesterol transport).

Në fazën kur HDL është i pasuruar me yndyra përveç në mëlçi dorëzon ato LDL si dhe indeve ekstrahepatike përmes ndikimit të ACAT(kalon në HDL të varfëruar me yndyra)

Kolesteroli është përbërës i madh i gurëve në vezikën felelle(gallstones). Megjithatë roli kryesor i tij patologjik është si një faktor në gjenezën arterosklerozës në arteret vitale, duke shkaktuar sëmundje të enëve cerebrale, koronare dhe periferike të gjakut.

Më pak se gjysma e kolesterolit në organizëm rrjedh nga biosinteza ( afër 700 mg/dl=18.13 mmol ) kurse pjesa e mbetur sigurohet nga niveli i ushqimit.

Te njerëzit mëlçia dhe zorrët numërohen afërsisht secila 10% nga sinteza totale. Pothuaj se të gjitha indet që përmbajnë qeliza nukleare janë të afta në sintezën kolesterolit, që ndosh në retikulumin endoplazmatik dhe në citozol.

Acetil –Co është burim i të gjitha atomeve të karbonit në kolesterol

Biosinteza e kolesterolit mund të zhvillohet në pesë stade: (1) Sinteza e mevalonatit i cili vjen nga Acetil-CoA. (2). Njësitë izoprenoide formohen nga mevalonati nga humbja e CO2. (3) Gjashtë njësi të izoprenoidit kondensohen duke formuar skualenin. (4) Skvaleni ciklohet duke kaluar në steroidin bazë, lanosterol. (5) Kolesteroli formohet nga lanosteroli.

Stadi 1- Biositneza e Mevalonatit: HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) formohet në reaksionet e sintezës së trupave ketonike që kryhen në mitokondrie.

Megjithate, meqë sinteza e kolesterolit është ekstramitokondriale, të dy rrugët janë të veçanta.

Në fillim, dy molekula të acetil-CoA katalizohen nga tiolaza citolitike. Kondenzimi i acetoacetil-CoA me molekulet tjera të Acetil_CoA katalizohet nga HMG-CoA sinteza duke formuar HMG-CoA i cili reduktohet në mevalonat NADPH katalizuar nga HMG-CoA reduktaza. Ky është stad kryesor i rregullues në rrugën e sintezës së kolesterolit dhe është një vend i nivelt teper efektiv të veprimit të, “cholesterol-lowering drugs”-ilaqet që ulin nivelin e kolesterolit, të inhibitërëve të HMG-CoA reductazës (statins)

Stadi 2- Formimi i njësive izoprenoide: Mevalonati fosforilohet vazhdimisht me ATP nga tri kinaza, dhe pas dekarboksilimit të njësisë aktive të izoprenoidit formohet izopentenil difosfati.

Stadi 3- gjashtë njësi izoprenoidi formojnë skualenin: Izopentenil difosfati izomerizohet nga një zhvendosje e një lidhje dyfishe duke dhënë dimetilalil difosfatin, pastaj kondezohet me molekulën tjetër të izopentenil difosfatit duke formuar granil difosfatin ndëmjrtësin me dhjetë atome karboni, geranil difosfatin. Me kondensimin mëtejshëm me izopentenil difosfat formon farnezil difosfatin(15 C) Dy molekula të farnezil difosfatit kah ana e difosfatit duke formuar skualenin. Në fillim eliminohet pirofosfati inorganik , duke formuar preskualenin difosfatik, i cili pastaj reduktohet nga NADPH duke eliminuar më tej molekulat e pirofosfatit inorganik.

Stadi 4-Formimi i Lanosterolit Skvaleni mund të kalojë në një strukturë që përfundimisht kompozohet në bërthamë steroide.

Para se të ndoshë mbyllja e unazëz skvaleni shmdërrohet në skvalen 2,3 –epoksid nga përzierja (K. 26) e funksionit të oksidazës në retikulumin endoplazmatik, skvalen epoksidaza. Grupi metil në C14 transferohet në C13 si dhe ndodhë ciklimi në C8 dhe C 14 , katalizuar nga oksidoskvalen: lanosterol ciklaza.

Stadi 5—Formimi i kolesterolit: Formimi i kolesterolit nga lanosteroli ndodhë në membranë dhe retikulumin endoplazmatik dhe merr pjesë në shdërrimin e unazës steroide si dhe vargjeve anësore.

Grupet metile nga C14 dhe C4 largohen për të formuar 14-desmetil lanosterolin dhe pastaj zymosterolin. Lidhja dyfishe C8–C9 në vazhdimësi largohet në C5–C6 në dy shkallë, duke formuar desmosterolin. Në fund lidhja dyfishe e vargut anësor reduktohet , duke prodhuar kolesterolin. Renditja ekzakte në cilin stad zë vend reaksioni aktulisht sigurt nuk dihet

Farnesil difosfati jep rritje të dilokolit dhe ubikinonit Poliizoprenoidi dolikol (Figure 14–20 andChapter 47) dhe ubikinon (Figura 12-5) formohen nga farnezil difosfati nga shtimi të reziduave të izopentenil difosfatit respektiv deri 16(dolikol) ose 3-7 ( ubikinon).

Disa GTP-binding proteina në membranën qelizore prenilohen me mbetje farnezil ose geranil(20 karbone). Prenylimi i proteinave mendohet se fasciliton vendosjen e proteinave në membranën lipide dhe mund gjithashtu të përfshihet në reaksionin proteinë-proteinë dhe trafikun e proteinave të lidhura me membranë.

Rregullimi i sintezës së kolesterolit shfaqet ngjashëm me fillimin e rrugës te stadi HMG-CoA reduktazës.

Reduktimi i sintezës së kolesterolit të shtazët në gjendje urie shoqërohet me uljen e aktivitetit të enzimës

Megjithate, ajo është vetëm sinteza hepatike që inhibohet me kolesterolin dietor. HMG-CoA reduktaza në mëlçi inhibohet nga mevalonati , si produkt i drejtëpërdrejtë i kësj rruge si dhe nga kolesteroli si produkt kryesor. Kolesteroli ( ose metabolit psh steroli i oksigjenuar) pengojnë transkripcionin e gjenit të HMG-CoA reduktazës dhe gjithashtu besohet te ndikjë në translacion

Ndryshimi diurnal ndodhë në të dy rastet, në sintezën e kolesterolit dhe aktivitetin e reduktazës. Veç këtyre mekanizmave të rregullimit të kinetikës së sintezës së proteinave , aktiviteti enzimatik gjithashtu rregullohet shumë më shpejtë nga modifikimi post translacionit( Figura 26-4

Insulina ose hormoni i tiroidesë rrisin aktivitetin e HMG-CoA reduktazës, kurse glukagoni dhe glukokortikoidet e ulin. Aktiviteti ndryshon në mënyrë reversibile nga mekanzmi fosforilus- defosforilues, disa nga të cilat mund të jenë cAMP-të varura dhe prandaj përgjigjen ndaj glukagonit menjiherë.

Përpjekja për ta ulur nivelin e kolesterolit në plazmë te njerëzit, duke reduktuar marrjen e kolesterolit me ushqim ka dhënë rezultate të ndryshme. Në përgjithësi , ulja e 100 mg kolesterol në ushqim shkakton uljen afërsisht 0.13 mmol/L në serum

SHUMË FAKTORË NDIKOJNË NË BALANCIN E KOLESTEROLIT NË INDE Në inde, ekuilibri i kolesterolit rregullohet si më poashtë(Figura 26-5):

Rritja e kolesterolit në qelizë rritë marrjen e lipoproteinave përbajtëse të kolesterolit –nga receptorët, psh LDL receptori ose receptori pastrues” scavenger”: kapet kolesteroli nga lipoproteinat e pasura me kolesterol në membranën e qelizës; sinteza e kolesterolit; dhe hidroliza e estereve të kolesterolit nga kolesterol ester hidrolaza,

Ulja shkakton rrjedhjen e kolesterolit nga membrana në HDL, i shtyrë nga LCAT(lecithin:cholesterol acyltransferase); esterifikimii kolesterolit nga ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase); dhe furnizimi me kolesterol për sintezën e steroideve tjera, të tilla si hormonet, ose acidet biliare në mëlçi.

Receptori LDL është për së tepërmi i rregulluar Receptorët LDL (apo B-100, E) që ndodhën në siperfaqen e qelizës në pjesën e kontaktit të vendosur në anën e citozolit të qelizës është e mbuluar me proteinën e ashtuquajtur klatrinë. Receptori i glikoproteinës shtrihet në membranë , në regjionin ekzistues lidhës B-100 të ekspozuar me pjesën e funddme aminoterminale. Pas lidhjes , LDL e padëmtuar gllabërohet me endocitozë. Apoproteina dhe kolesteroli ester pastaj hidrolizohen në lizozome, dhe kolesteroli translokohet në qelizë. Receptorët riciklohen në sipërfaqe të qelizës.

Kjo derdhje(influx) e kolesterolit inhibohet në një mënyrë bashkërenduese të HMG-CoA sintazës, HMG-CoA reduktazës dhe prandaj sintezën e kolesterolit;stimulimi i aktivitetit të ACAT, dhe rregullimet e mëtejme të sintezës së LDL receptorit .

Kështu, numri i receptorëve në sipërfaqen e qelizës rregullohet nga kërkesa e sintezës së kolesterolt për membrana, hormone steroide , os acide biliare(Figura 26-5).

Receptori apo B-100, E është LDL receptor me një “afinitet të lartë”, që mund të saturohet nën kushte të teprimit. Tjetri “afinitet i ulët”i LDL receptorëve gjithshtu duket të jetë i pranishëm veç rrugës së pastrimit(scavenger pathway) që nuk është e rregulluar.

KOLESTEROLI TRANSPORTOHET MIDIS INDEVE NË PROTEINAT E PLAZMËS(Figura 26–6) Në shtetet perendimore kolesteroli total në plazmë është rreth 5.2 mmol/L, duke u shtuar me moshën, ndonëse ekzistojnë ndryshimet midis individëve. Pjesa kryesor egjindet në formë të esterifikuar .

Transportohet në liporoteinat e plazmës dhe raporti më i lartë është gjetur në LDL(70%). HDL -20-30%

Me dietë, brenda ditëve,arrihet ekuilibrimi i kolesterolit me kolesterolin e plazmës dhe me javë me kolesterolin e indeve.

Kolesteril esteri , në dietë, hidrolizohet në kolesterol, i cili pastaj absorbohet në zorrë bashkë me kolesterolin dietal të paesterifikuar dhe lipidet tjera. Me kolesterolin e sintetizuar në intestine, ai pastaj inkorporohet në hilomikrone.

Prej kolesterolit të absorbuar 80–90% esterifikohet me acidet yndyrore me varg të gjatë në mukozën e intestinit.

Nënëtdhjetë e pesë përqind nga kolesteroli i hilomikroneve shkon në mëlçi në tepricën e hilomikroneve dhe shumica nga kolesteroli sekretohet nga mëlçia në VLDL që shërbejnë gjatë formimit të IDL dhe në fund LDL., që kapet nga LDL receptori në mëlçi dhe indet jashtë mëlçisë.

Te njerëzit LCAT është përgjigjës për tërë kolesterol esterin e plazmës Aktiviteti i LCAT lidhet me HDL i cili përmban apo A-I . Përderisa kolesteroli në HDL esterifikohet , ai krijon një gradient të përqendrimit dhe kalon në kolesterol nga indet dhe lipoproteinat tjera(Figura 26-5 dhe 26-6) kështu që mundëson që HDL të funksionojë në transportin revers të kolesterolit (Figura 25-5).

Proteina bartëse e kolesterol esterit lehtëson transferin e kolesterol esterit nga HDL te lipoproteinat tjera Kjo proteinë gjendet në plazmë humane dhe shumë llojet tjera lidhet me HDL. Ajo lehtëson transferin e kolesterol esterit nga HDL VLDL, IDL, dhe LDL në shkëmbim triacilglicerolin duke ulur produktin inhibues të aktivitetit të LCAT në HDL.

Kështu te njerëzit shumica e kolesterolit-ester formuar nga LCAT gjen rrugën e tij në mëlçi përmes tepricës së VLDL (IDL) ose LDL(Figura 25-6)

HDL2 i pasuruar me triacilglicerol dorëzon kolesterolin e tij në mëlçi në ciklin e HDL( Figura 25-5).

Apolipoproteina kryesor e LDL(β-lipoproteinë) është apolipoproteina B(B-100) dhe që gjendet gjithashtu edhe në VLDL. Hilomikronet përmbajnë formën e prerë të apo B( B-48) që sintetizohet në intestine , kurse B-100 sintetizohet në mëlçi.

Apo B-100 është një polipeptid unik i gjatë që ka 4536 amino acide dhe masë molekulare 550.000Da. Apo B-48(48% e B-100) formohet nga mRNA e njëjtë si apo B-100 pas njohjes së sinjalit stop nga RNA editore (montuese) e enzimës.

Apo C-I, C-II dhe C-III janë polipeptide më të vogla ( masë molekulare 7000-9000Da) lirisht të transferueshme midis disa lipoproteinave të ndryshme.

Lipoproteina (a)-Lip(a) Apoproteina a të pasuruar me karbohidrate të lidhur me lidhje sulfide, B 100 MM=187000 deri 662000 Da Densiteti(prebeta_LDL) 1.40 deri 1.130 Përmban Kolesterol ester, fosfolipide

KOLESTEROLI EKSKRETOHET NGA ORGANIZMI NË BILË OSE ACIDE BILIARE(KRIPRAT) Brenda ditës afër 1 g kolesterol eleminohet nga organizmi.Afërsisht gjysma ekskretohet në feces pas shdërrimit në acide biliare. Pjesa tjetër ekskretohet si kolesterol. Koprostenoli është steroli kryesor në feces ; ai formohet nga kolesteroli nën ndikimin e baktereve në zorrët e holla.

Acidet biliare formohen nga kolesteroli

Acidet biliare primare sintetizohen në mëlçi nga kolesteroli Acidet biliare primare sintetizohen në mëlçi nga kolesteroli. Këto janë acidi kolik(gjendet në sasi të madhe) dhe acidi kenodeoksikolik.

Stadi i parë kryesor i rregullimit të biosintezës së acideve biliare është 7α-hidraksilmi që përshpejtohet nga 7α-hidroksilaza, enzimë mikrozomale. Monooksighenazë tipike që i duhen toksigjeni , NADPH dhe citotokrom P450.

Shkallët e hidroksilimit të njëpasnjëshëm gjithashtu katalizohen nga monoksigjenazat. Rruga e biosintezës së acideve biliare ndahet heret në një nën rrugë e cila qon në Kolil-CoA, e karakterizuar me një ekstra α-OH grup në pozitën 12 dhe rruga tjetër qon te kenodeoksikolil-CoA.

Rruga e dytë përfshinë 27-hidraksilimin e kolesterolit në mitokondrie nga sterol 27-hidroksilaza si stad i parë i përgjigjes të një proporcioni signifikant të sintezës primare të acideve biliare

Acidet biliare primare(Figure 26–7) hyjnë në bilë si konjugate të glicinës dhe taurinës. Konjugacioni ndodh në peroksizoma.

Te njerëzit, normalisht, raporti i konjugimit të glicinës gdhe taurinës është 3:1. Në bilë alkaline acidet biliare dhe konjugatët e tyre pretendojnë të jenë në formë kriprash-prej këtu rrjedh emri “kripëra biliare”.

Fati i acideve biliare primare në intestin varet nga ndryshimet e mëtejme nga aktiviteti i baktereve intestinale. Këto përfshijnë dekonjugimin dhe 7α-dehidroksilimin, i cili prodhon acidet biliare sekondare, acidin deoksikolik dhe litokolik.

Shumica e acideve biliare kthehen në mëlçi në qarkullimin enterohepatik

Meqenëse prodhimet e yndyrave tretën , përfsashit kolesterolit, absorbohen në 100 cm e parë të zorrëve të holla , acidet biliare primare dhe sekondare absorbohen pothuajse vetëm në ileum, dhe 98-99% kthehen në mëlçi përmes qarkullimit portal. Ky njihet si qarkullim enterohepatik. (Figure 26–6).

Acidi litokolik, për shkak të insolubiliteti i tij, nuk reabsorbohet në ndonjë nivel signifikant. Vëtëm një grup i vogël i kriprave biliare i ik absorbimit dhe prandaj eliminohen në feces. Megjithate ky paraqet rrugën kryesore të eliminimit të kolesterolit.

Çdo ditë pellg i vogël i acideve biliare( afër 3-5g) ciklohet në intestin gjashtë deri dhjetë herë dhe sasia e acideve biliare ekuivalente me atë të humbur me feces sintetizohet nga kolesterolit, ashtu që mirëmbahet një pellg i acideve biliare me madhësi konstante. Ky përmbushet nga një sistem i ndërsjellë kontrolli “feedback Controls”

Sinteza e acidit biliar rregullohet te stadi 7α-hidroksilazës Mënyra kryesore e stadit të limituar në biosintezën e acideve biliare është te reaksioni i kolesterol 7α-hidroksilazës.

Aktiviteti i enzimave është reagim i rregulluar përmes receptorit nuklear lidhës të acideve biliare farnesoid X receptor (FXR). Kur madhësia e pellgut të acidit biliar në qarkullimin enterohepatic rritet, FXR-ja aktivizohet dhe përfundon transkriptimi i gjenit të kolesterolit 7α-hydroxylase. Acidi chenodeoxycholic është veçanërisht i rëndësishëm në aktivizimin e FXR-së. Aktiviteti i kolesterol 7α-hydroxylase gjithashtu rritet nga kolesteroli i origjinës dietare dhe endogjene dhe rregullohet nga insulina, glukagoni, glucocortikoidet dhe hormoni tiroid.

ASPEKTET KLINIKE Kolesterol i serumit është i lidhur me shpeshtësinë e arteriosklerozës& sëmundjen koronare të zemrës

Përderisa besohet që kolesteroli është kryesisht ka lidhje në marrëdhënie, lipidet tjera të serumeve si triacylglycerols gjithashtu mund të ketë ndikim. Atherosclerosis karakterizohet nga depozitimi i kolesterolit dhe esterit kolesteril nga lipoproteinat e plazmës në murin arterial.

Sëmundjet të të cilat nivelet e larta të zgjatura të VLDL, IDL, mbetjet e chylomikroneve apo paraqitja e LDL-it në gjak(p.sh diabetes mellitus, nefrozat e lipoideve, hipotiroidizmi dhe kushtet e tjera të hiperlipidemisë) zakonisht shoqërohen nga arterioskleroza premtuare ose më e rëndë.

Poashtu ka një marrëdhënie inverse midis përqendrimeve të HDL (HDL2) dhe sëmundjes koronare të zemrës, dhe disa konsiderojnë që marrëdhënia më parashikuese është indeksi LDL:HDL cholesterol.

Kjo është konsistente me funksionin e HDL-së në kthimin mbrapsht të transportin e kolesterolit. Ndjeshmëria në arteriosklerozë ndryshon gjerësisht midis specieve, dhe njerëzit janë një nga të pakët në të cilët sëmundja mund të detyrohet nga dieta me shumë kolesterol.

Dieta mund të luaj rol të rëndësishëm në uljen e nivelit të kolesterolit në serum

Faktorët hereditar luajnë rol të madhë në vendosjen e përqendrimit individuale të kolesterolit në serum: megjithatë dieta dhe faktorët e jashtëm gjithashtu luajnë rol të pjesshëm dhe shumë përfitues nga substituimi acideve yndyrore të saturuara me acide yndyrore poly të pangopura dhe mono të pangopuratyre.

Vajrat bimorë siç janë vaj misri dhe vaj lule dielli përmbajnë proporcion të lartë ët acideve yndyrore të pangopura , kurse vaj ullirit përmban përqendriem të larta të acideve yndyrore të monsaturuara.

Në anën tjetër tlyeni, dhjami, dhe vaj palmës përmbajnë përqendrime të larta të acideve yndyrore të ngopura. Sakaroza dhe fruktoza kanë efekt më të madhë në rritjen e lipideve në gjak, veçanërisht triacilglicerolet, se sa karbohidratet tjera.

Arsyeja e efektiti të acideve poly të pangopura në uljen e kolesterolit ende nuk është komplet i qart. Megjithate, dihet qartë se një nga menanizmat e përfshirë është “up-regulation” i receptorëve të LDL nga acidet yndyrore poly dhe mono të pangopura të cilët garojnë me acidet yndyrore të ngopura , duke shkaktuar rritjen e kinetikës së zbërthimit të LDL lipoproteinë kryesore aterogjenike.

Acidet yndyrorer të ngopura në shtim shkaktojnë formimin e grimacave më të vogla që përmbajnë relativisht më shumë kolesterol dhe ato shfrytëzohen nga indet ekstrahepatiek me kinetike më të ngadalësuar se sa grimcat më të mëdha-të prira të jenë të konsideruara si aterogjenike.

Mënyra e jetës ndikon në nivelin e kolesterolit në serum Faktorët shtesë që konsiderohet të luajnë rol në sëmundjet e zemrës përfshi presionin elartë të gjakut, pirja e duhanit, gjinia mashkullore, obeziteti(veçanërisht obeziteti abdominal), mungesa e ushtrimeve, dhe pirja e ujit të dobët si opozitë e ujit të fortë.

Faktorët që lidhen me rritjen e nivelit të acideve yndyrore të lira(FFA) në plazmë pasojnë nga rritja e prodhimit(output)triacilglicerolit dhe kolesterolit në qarkullim në VLDL përfshi stresin emocional dhe pirja e kafes.

Gratë në premenopauzë pretendojnë të jenë mbrojtur kundër shumë nga këta faktorë të dëmshëm, dhe mendohet se këta janë të lidhur me efektet e dobishme të estrogjenit.

Kjo mund të jetë për shkak të rritjes së përqendrimit të HDL rezultat i rritjes së sintezës së apo A-I dhe ndryshimit të aktivitetit të proteinës transferuese të kolesterolit(cholesteryl ester transfer protein).

Pretendohet që vena e kuqe veçanërisht është e dobishme , mbase sepse në përbërjen e saj hyjnë antioksidantë. Ushtrimet e rregullta ulin nivelin e LDL në plazmë por e shtojnë HDL.

Përqendrimet e triacilglicerolit gjithashtu reduktohen, pikërisht me mundësinë rritjes së madhe të senzitivitetitn të insulinës, e cila shton ekspresionin e lipoproteinë lipazës

vReduktimet sinjifikante të kolesterolit në plazmë mund të jenë efikase me medikamente duke përdorur cholestyramine resin ose kirurgjik, heqja operative e ileumit.

Të dy procedurat bllokojnë reabsorbimin e acideve biliare, duke e rritur sintezën e acideve biliare në mëlçi. Kjo rritë ekskrecionin e kolesterolit dhe rregullimin e rritjes së receptorëve për LDL, duke ulur nivelin e kolesterolit në plazmë.

Sitosteroli është një agjent hypokolesterolemik që vepron në bllokimin e absorcionit të kolesterolit në traktin digjestiv.

Njihen shumë ilaqe të cilat bllokojnë formimin e kolesterolit në shkallë të ndryshme në rrugën biosintezës. Statinat inhibojnë HMG-CoA,kështu rregullojnë rritjen e receptorëve të LDL.Statinat të cilat janë në përdorim përfhinë atorvastatin, simvastatin, dhe pravastatin .

Fibratet si clofibrati dhe gemfibrozili veprojnë kryesisht duke ulur triacilglicerolet në plazmë duke ulur sekretimin e triacilglicerolit dhe kolesterolit në përbërje të VLDL nga mëlçia.

Probucoli arrinë të rrisë katabolizmin e LDL, përmes rrugëve të pavarura nga receptorët, por vetitë e tij antioksidante luajnë një rol më të madhë në parandalimin të LDL të oksiduar, e cila shton vetitë aterogjenike në muret arteriale.

Acidi nikotinik ulë fluksin e FFA( acideve të lira yndyrore) duke inhibuar i lipolizën e indit adipoz, në këtë mënyrë inhibohet prodhimi i VLDL në mëlçi.

Çrregullimi primar i lipoproteinave të plazmës është i trashëguar Defektet e trashëguara në metabolizmin e lipoproteinave çojnë te gjendja hypo- ose hyperlipoproteinemisë primare e secilit(Tabela 26–1).

Më tej, sëmundjet siç janë, diabeti melit, hypotiroidizmi, sëmundja e veshkave( sindroma nefrotike), dhe arteroskleroza lidhen me mostra të lipoproteinave anormale sekondare që shumë ngjajnë me një ose me gjendjet tjera(të ndryshme) primare të trashëguar.

Veti e të gjitha gjendjeve primare për shkak të defektit në ndonjë stad të sintezës së lipoproteinave, transportit ose destruksionit(shih Figurat 25-4, 26-5 dhe 26-6) Nuk janë të gjitha abnormalitet të dëmshme.

REZYME • Kolesteroli është prekursor i të gjitha steroideve në organizëm si psh. kortikosteroideve, hormoneve seksuale, acideve biliare dhe vitaminës D. Ai gjithashtu luan një rol të rëndësishëm në strukturën e membranave dhe në shtresën e jashtme të lipoproteinave.

• Kolesteroli sintetizohet në organizëm tërësisht nga acetil-CoA • Kolesteroli sintetizohet në organizëm tërësisht nga acetil-CoA. Tri molekulatë acetil –CoA formojnë mevalonatin përmes rrugës së reaksioneve rregulluese të rëndësishme të katalizuar nga HMG-CoA reduktaza. Në vazhdim formohet izoprenoidi me pesë atome të karbonit dhe kondensimi i gjashtë prej tyre sintetizohet squaleni. Squaleni duke kaluar ciklizimin formon steroidin bazë lanosterol, i cili pas humbjes së tri grupeve metile formon kolesterolin.

Sinteza e kolesterolit në mëlçi pjesërisht rregullohet nga koelesteroli në dietë. Në inde balanci i kolesterolit ruhet midis faktorëve që e rrisin kolesterolin ( psh sinteza,kapja përmes LDL ose receptorëve “scavenger”) dhe faktorëve që shkaktojnë humbjen e kolesterolit( psh sinteza e steroideve, formimi i kolesteryl esterit, ekskrecioni).

Për të arritur këtë balanc aktiviteti i LDL receptorit modifikohet nga niveli kolesterolit qelizor.

Në transportin e kolesterolit revers (preβ-HDL, discoidal ose HDL3) e merr kolesterolin nga indet dhe LCAT e esterifikon atë dhe depozitohet në bërthamë të HDL, i cili shndërrohet te HDL2

Kolesterol esteri në HDL merret nga mëlçia, diçka drejtpërdrejt ose pas bartjes në VLDL, lDL ose LDL përmes kolesterol ester transfer proteinës.

Teprica e kolesterolit ekskretohet nga mëlçia në bilë si kolesterol ose kripëra biliare. Pjesa më madhe e kripërave biliare absorbohet në qarkullimin portal dhe rikthehet në mëlçi si pjesë e qarkullimit enterohepatik

Rritja e nivelit të kolesterolit të pranishëm në VLDL, IDL ose LDL lidhet me arterosklerozën, kurse nivelet e larta të HDL kanë efekt mbrojtës.

Defektet trashëguese në metabolizmin e lipoproteinave çojnë te gjendja e hypo ose hyperlipoproteinemisë primare. Gjendjet si diabeti melit, hypotiroidizmi, sëmundja e veshkave dhe ateroskeleroza e paraqesi strukturë anormale sekondare te lipoproteinave që ngjajnë me gjendjet primare të caktuara.