QSAR πρωτεϊνών και ενζύμων
είσοδος στον οργανισμό συνδέεται με πρωτεϊνες του πλάσματος (σφαιρίνες) ή των ιστών με ένζυμα μεταβολισμού (βιομετατροπών), με μεμβράνες και φθάνει στην περιοχή δράσης του συνδέεται με τον υποδοχέα του (ένζυμο, δομική πρωτεϊνη ή νουκλεϊνικό οξύ
Δευτερεύοντα ρόλο διαδραματίζουν οι στερικές ιδιότητες Η σύνδεση επηρεάζεται και κατευθύνεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμακομορίου λιποφιλικότητα, ηλεκτρονιακές και στερικές. Η σύνδεση του φαρμακομορίου με τις πρωτείνες προσομοιάζει με μια διαδικασία κατανομής και έμμεσα σχετίζεται με την δράση και με το χρόνο παραμονής του φαρμακομορίου στον οργανισμό. Η πρωτεϊνική σύνδεση είναι μη ειδική σύνδεση (non-specific binding), και σαν τέτοια επηρεάζεται κύρια από την λιποφιλικότητα αυξητικά. Δευτερεύοντα ρόλο διαδραματίζουν οι στερικές ιδιότητες
Οι ηλεκτρονιακές και στερικές ιδιότητες αφορούν τα ιδιαίτερα δομικά χαρακτηριστικά των φαρμακομορίων και τα οποία επηρεάζουν-κατευθύνουν κυρίως την ειδική σύνδεση Γιατί μόνο η ελεύθερη μορφή του μορίου μπορεί να διέλθει των μεμβρανών και να προσεγγίσει τον υποδοχέα Αποτέλεσμα : Προσωρινή αδρανοποίηση
Παραδείγματα Πρωτεϊνες- Ενζυμα
ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ Αλβουμίνη του ορού (βόειος) Log 1/C = 0.75 ( 0.07) log P + 2.30 (0.15), n = 42, r2 = 0.922, s = 0.1 Ανθρώπινη αλβουμίνη log 1/C = - 0.47 + 6.44, n = 21, r2 = 0.734, s = 0.26
Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με ουδέτερα μόρια log 1/ C = 0.62 ( 0.11) log P + 2.16 ( 0.23) , n = 20, r2 = 0.897, s = 0.111
Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με αρνητικά φορτισμένα μόρια Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με αρνητικά φορτισμένα μόρια RCOO- σε pH 7.6, θερμοκρασία 23ο C Log K = 0.59 log P + 4.32, n = 5, r2 = 0.931, s = 0.213
Αιμοσφαιρίνη Log 1/ C = 0.71 log P + 1.51, n = 17, r2 = 0.902, s = 0.160
ΕΝΖΥΜΑ Η χαρακτηριστική ομάδα του φαρμακομορίου συνδέεται με το «ενεργό κέντρο» του ενζύμου και η σύνδεση αυτή καθορίζει τις ποιοτικές αλλαγές στην δράση. Η σύνδεση με το «δραστικό τμήμα» του ενζύμου επηρεάζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες
Log Krel = 0.21 log P - 0.33 - - 0.31, n = 6, r2 = 0.992, s = 0.043 Τρανσφεράσες Log Krel = 0.21 log P - 0.33 - - 0.31, n = 6, r2 = 0.992, s = 0.043
παπαϊνη Log 1 /Km = 7.73 F + 0.56 MR4 + 1.14 3 ‘ + 2.00, n = 37, r2 = 0.872, s = 0.383
Log 1/Ki = 1.22 log P – 1.80 m + 4.87, n = 14, r2 = 0.970, s = 0.316 Οξειδορεδουκτάσες Log 1/Ki = 1.22 log P – 1.80 m + 4.87, n = 14, r2 = 0.970, s = 0.316
Lοg 1/Ki = 0.80 + 0.27 log P + 0.33, n = 16, r2 = 0.937, s = 0.168 Λυάσες Lοg 1/Ki = 0.80 + 0.27 log P + 0.33, n = 16, r2 = 0.937, s = 0.168
DHFR (Dihydrofolic reductase Log 1/Ki = 1.24 MR’4 + 0.52 MR’3 + 0.42 MR5 – 0.13 MR5 2 + 0.46 4 + 0.31 3’ – 0.92 log (β4.10 4 + 1) – 0.71 log (β3.103’ + 1) + 5.45 N = 65, r2 = 0.799, s = 0.245, 4 opt. = 0.49, 3’ opt. = 1.33, MR 5 opt. = 1.66
Σκοπός – ωφέλειες Για δομικά παρόμοιες ενώσεις, οι σχέσεις που προκύπτουν μπορούν να καταλήξουν στον σχεδιασμό δραστικότερων ενώσεων βελτιστοποίηση.
Για δομικά ανόμοιες ενώσεις (διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης), με την αξιολόγηση των δεδομένων προκύπτει αν οι ενώσεις έχουν κάποια κοινή ιδιότητα (και ανάλογα τροποποιούνται) ή βρίσκεται μια νέα ένωση-οδηγός
Αναλύοντας σχέσεις QSAR μπορεί να διαλευκανθεί ο φυσιολογικός μηχανισμός δράσης ή να «χαρτογραφηθεί» ή ενεργός περιοχή του υποδοχέα Ουσιαστικά οι σχέσεις QSAR συνοψίζουν σε μια μαθηματική σχέση όλη την εμπειρία του ερευνητή. Αυτή θα πρέπει να την εκμεταλλευτεί κατά τον σχεδιασμό ενός νέου φαρμάκου