Stereoselektivnost A Biološka aktivnost organskih molekula zavisi od njihove relativne i apsolutne stereohemije. snažan prijatan miris bez mirisa Ravnoteža između ova dva diastereoizomera leži na strani nepotrebnog izomera (92%), pa sinteza mora da bude stereoselektivna. Ako je potreban jedan enantiomer ciljnog molekula, bez obzira na broj hiralnih centara u njemu, možemo bilo da koristimo optički aktivan startni materijal dostupan iz prirode (hironi), ili možemo izvršiti rezoluciju u toku sinteze (ponovo pomoću jedinjenja iz prirodnog “hiralnog pula”). Rezolucija Po pravilu, rezoluciju bi trebalo izvesti u koracima sinteze što je moguće bližim početku, jer ovo izbegava prenošenje nepoželjnog materijala (pogrešnog enantiomera) na dalje (smanjuje prinos, nepotreban utrošak reagenasa). Takođe, treba uvek imati na umu mogućnost “recikliranja” nepoželjnog enantiomera ili izvođenja rezolucije na lak način, ako su prisutne funkcionalne grupe pogodne. Hironi – optički aktivan startni materijal Postoji veliki broj “prirodnih” optički aktivnih jedinjenja dostupnih u velikim količinama, npr. amino kiseline i šećeri. Jedna strategija koristi takve diskonekcije koje vode ka ovim dostupnim jedinjenjima uz, ako je potrebno, korišćenje stereospecifičnih reakcija. S-(+)-Glu Diazotovanje sa retencijom?

Stereospecifične reakcije Za reakciju se kaže da je stereospecifična ako njen mehanizam zahteva specifičan stereohemijski ishod, bez obzira na to da li to vodi ka stabilnijem ili manje stabilnom proizvodu, i podrazumeva ideju da stereoizomerni reaktanti treba da daju stereoizomerne proizvode (bez obzira da li su ovi enantiomeri ili diastereoizomeri).

(Najčešće susretane) stereospecifične reakcije Veoma je važno proveriti da na neki hiralni cetar koji je uz mnogo muke uveden u prethodnim koracima ne utiče reakcija u nekom kasnijem koraku sinteze. Najbezbeniji način prenošenja hiralnog centra.

Korišćenje epoksida Epoksidi se mogu smatrati mostom koji povezuje alkensku geometriju i sp3 stereohemiju. stereospecifično Stereospecifična epoksidacija, sin adicija, a zatim nukleofilni napad (SN2) na taj epoksid generiše maksimalno dva hiralna centra poznate stereohemije (barem relativne). Konfiguracija hiralnog centra a je nevažana jer acetalizacija konkretnog prekursora ne može da da ni jednu drugu stereohemiju. Četiri hiralna centra Hiralni centri c i d su susedni, pa je njihova kontrola moguća stereospecifičnom reakcijom, dok će udaljeni centar b (za samo jednu CH2) biti teže kontrolisati. Pored toga centar b je susedan karbonilu, što znači da bi enolizacija (u ovom slučaju, dakle, epimerizacija) u nekom koraku uništila-uravnotežila njegovu konfiguraciju. Dobra strategija je onda raščlaniti molekul na simetričan keton i fragment koji sadrži oba centra čiju stereohemiju planirano da kontrolišemo. Termodinamička kontrola – petočlani stabilniji od sedmočlanog prstena. Sinteza daje 85% prirodnog diastereoizomera i samo 15% onog sa pogrešnom stereohemijom na centru b. Prirodni izomer ima ekvatorijanu metil na centru b.

Stereoselektivne reakcije Za reakciju se kaže da je stereoselektivna ako njen mehanizam nudi alternativne hemijski ekvivalentne puteve njenog odvijanja tako da učesnici reakcije mogu da odaberu (selektuju) najpovoljniji put (kinetička kontrola, u višku nastaje proizvod koji se najbrže gradi) ili uspostavanje ravnoteže (termodinamička kontrola, najstajanje u višku najstabilnijeg proizvoda). Ove reakcije prvenstveno podrazumevaju kontolu stereohemije novog hiralnog centra prisustvom drugih centara u molekulu. Termodinamički stabilniji trans proizvod se dobija u višku ako se redukcija vrši uz uspostavljanje ravnoteže – pomoću Al(OiPr)3. Pod uslovima kinetičke kontrole glavni poizvod redukcije je manje stabilni, ali onaj koji brže nastaje, cis proizvod. Redukcija se vrši voluminoznim hidridom LiAlH(OtBu)3. Ponekad je više stereoizomera nekog jedinjenja potrebno, pa su tada reakcije sa malom stereoselektivnošću korisne. Hemoselektivno tozilovanje primarnog, manje sterno zaklonjenog, alkohola. slabo stereoselektivna redukcija

Kontrola u stereoselektivnim reakcijama Konformaciona kontrola kod šestočlanih prstenova Redukcija ketona i nukleofilni napad na ketone su klasični primeri gde predviđanje ishoda nije jednostavno jer su kinetički i termodinamički faktori međusobno suprotstavljeni. Aksijalni – kinetički – napad dominira. Nukleofilni napad na cikloheksenone, cikloheksen-okside ili elektrofilni napad na cikloheksene je jako selektivan u pogledu aksijalnog napada (prvo nastali aksijalni proizvodi mogu da flipuju u konformer gde je ova grupa ekvatorijalna, pa da proizvod ne izgleda kao da je nastao aksijalnim napadom). Kontrola u drugim tipovima jedinjenja U većini slučajeva odlučujući faktor je sterna zaklonjenost strana funkcionalne grupe. Proizvod koji nastaje napadom sa manje zaklonjene strane obično dominira. Hidrogenizacija u ovom slučaju daje veliki procenat manje stabilnog cis-dekalona.

C-C diskonekcije jedne grupe II: karbonilna jedinjenja Direktniji pristup karbonilnim jedinjenjima, za razliku od oksidacije alkohola. 1,1 C-C Dva načina kako prevazići problem hemoselektivnosti (nastali keton u reakciji Grignard-ovog reagensa sa estrom je reaktivniji od tog estra): 1. Korišćenje manje reaktivnog organometalnog reagensa, koji reaguju brže npr. sa hlorodima kiselina, a sporije sa ketonima 2. Korišćenje sintetskog ekvivalenta za akceptorski sinton koji u reakciji sa Grignard-ovim reagensom (reaktivnim organometalima) ne daje ketone (reaktivne karbonile). Cijanidi (nitrili) i soli karboksilnih kiselina su dobri supstrati za ovakvu strategiju jer daje ketone tek posle obrade reakcione smeše kiselinom(aq). 1,2 C-C Alkilovanje enola ili enolata Nažalost loša sinteza Sporedne reakcije: proizvod alkilovanja se može ponovo alkilovati, enolat stupiti u reakciju sa ketonom (bilo početnim bilo nastalim). Aktivirajuća grupa - COOEt Komercijalno dostupni malonat i acetoacetat su aktivirane verzije sirćetne kiseline i acetona.

Aktivirajuća grupa stabilizuje enolatni anjon delokalizacijom tako da se ketoestar može u potpunosti prevesti u enolatni anjon pomoću EtO-. Sada nema reakcije između ketona i enolata delimično zbog toga jer je enolat ketoestra mnogo stabilniji u poređenju sa enolatom ketona, a delimično zbog proste činjenice da ketoestra više nema u reakcionoj smeši (potpuno je konvertovan u enolat). Dodavanje alkil-halogenida je odvojeni korak tako da u reakcionoj smeši nema baze koja bi gradila anjon proizvoda. Aktivirajuća grupa, nasuprot zaštitnoj grupi, povećava reaktivnost u jednom smeru (enolizacija ovde), ali, poput zaštine grupe, ona se mora lako ukloniti kada se reakcija završi. Hidroliza alkilovanog ketoestra daje β-ketokiselinu koja dekarboksiluje pri zagrevanju dajući željeni keton. Lako uvođenje aktivirajuće grupe u molekul će biti razmatrano kasnije. Redosled diskonekcija nije važan. Interkonverzija funkcionalnih grupa umesto uklanjanja aktivirajuće grupe

Sinteza karbonilnih jedinjenja Michael-ovom adicijom 1,3 C-C Ova diskonekcija je interesantna onda kada postoji račvanje na β ili γ ugljeniku, a naročito onda kada je ta račva veza čijom diskonekcijom raščlanjujemo lanac od prstena. Kakvu ulogu ovde ima ovaj katalizator? Kada postoji izbor koju grupu diskonektovati, treba odabrati duži lanac zarad bržeg smanjenja molekulske složenosti. Ovog puta Grignard-ov reagens bez katalizatora. Aromatična jedinjenja su dovoljno dobri nukleofili za ovu diskonekciju pod Friedel-Crafts-ovim uslovima, pa nekada nema potrebe koristiti organometal. Hagemann-ov estar Diskonekcija vinil grupe koja je trans vicinalnoj karboksietil grupi – reakcija se vrši sa sterno manje zaklonjene strane