Imunološka tolerancija i autoimunost

Cilj Upoznati se sa sposobnošću imunskog sistema da ne reaguje na sopstveno Upoznati se sa mehanizmima autotolerancije Upoznati se mehanizmima prekida autotolerancije i njenim posledicama Upoznati se sa autoimunskim reakcijama

sopstvenog od nesopstvenog Razlikovanje sopstvenog od nesopstvenog sopstveno Nema odgovora Jak odgovor nesopstveno ili strano Toleranca--->specifičan gubitak reaktivnosti indukovan prethodnim izlaganjem Ag Prirodna toleranca (autotoleranca): Nereaktivnost na spostvene antigene. Stečena toleranca: Nereaktivnost na strane antigene.

Istorijat Izlaganje embrionskom antigenu suzbija budući odgovor Paul Ehrlich ( nesposobnost eliminacije antigena vodi hroničnom inflamatornom procesu – horror autotoxicus) prvi je postavio postulat postojanja autoimunskih bolesti 1901. god 2. Owen (dizigotni blizanci goveda, 1945) Sir Frank Macfarlane Burnet (Funkcija antitela, 1949) Izlaganje embrionskom antigenu suzbija budući odgovor 4. Peter Medawar (eksperimentalno stečena toleranca, 1953) Medawarov eksperiment pokazao je indukciju neonatalne tolerance (Nobelova nagrada)

Imunološka toleranca Imunološka toleranca je stanje nereaktivnosti (neodgovaranje) na specifičan Ag koje je indukovano prethodnim izlaganjem istom Ag Mehanizmi aktivne tolerance su neophodni za sprečavanje inflamacijskih odgovora na mnoge Ag koji se vezuju za mukozne površine u plućima i crevima Najvažniji aspekt tolerance je autotoleranca koja štiti organizam od imunskog odgovora protiv Ag sopstvenih tkiva Postoji potencijal za takav napad zato što imunski sistem nasumično stvara veliku raznovrsnost antigen specifičnih receptora od kojih će neki biti i autoreaktivni. Stoga ćelije sa takvim receptorima moraju biti eliminisane ili funkcionalno ili fizički; ili se moraju regulisati

Imunski odgovor, toleranca ili ignorisanje Aktivacija limfocita – razvoj specifičnog imunskog odgovora Inaktivacija limfocita (anergija) – tolerancija Eliminacija limfocita (apoptoza) -tolerancija određuje priroda antigen-specifičnih limfocita priroda antigena način prikazivanja antigena imunskom sistemu Isti antigen se može prikazati na način u obliku koji dovodi do imunskog odgovora ili obliku koji dovodi do tolerance

Faktori važni za indukciju tolerance Stupanj diferencijacije limfocita u trenutku susreta sa antigenom (lakše se indukuje tolearanca nezrelih i limfocita u razvoju nego zrelih) Mesto susreta Priroda antigenih epitopa prikazanih na APĆ (toleranca na strane antigene može da se indukuje čak i kod zrelih limfocita pod posebnim uslovima) Broj limfocita sposoban da odgovori Mikrosredina susreta sa antigenom (ekspresija adhezivnih molekula, uticaj citokina i dr.)

Odlike autotolerance Razlikovanje sopstvenog i nesopstvenog se uči tokom razvoja Toleranca nije genetski programirana Vreme prvog susreta je kritično za određivanje nereaktivnosti

Faktori koji određuju imunogenost i tolarogenost proteinskih antigena Favorizacija stimulacije imunskog odgovora Favorizacija tolerance Količina Optimalna doza varira za različite Ag Visoke doze Postojanje/istrajavanje Kratak život (eliminacija imunskim odgovorom) Produženo prisustvo Glavni ulazak; lokacija subkutani, intradermalni; odsustvo u generativnim organima Intravenski, oralni; prisustvo u generativnim organima Prisustvo adjuvanasa Ag sa adjuvansima: stimulacija CD4 T limfocita Ag bez adjuvanasa: neimunogeni ili tolarogeni efekat Osobine antigen prezentujućih ćelija Visok nivo kostimulatora Nizak nivo kostimulatora i citokina

Autotoleranca Autotoleranca - sopstveni antigeni normalno indukuju toleranciju Indukcija tolerance limfocita na određeni Ag može biti korisna u sprečavanju ili kontroli neželjene imunološke reakcije: lečenje alergija lečenje autoimunskih bolesti prevencija odbacivanja transplantiranih organa

Podela autotolerance Periferna Centralna Mesto za T limfocite u timusu Mesto za B limfocite u kostnoj srži Mehanizam – klonalna delecija Periferna Mesto – bilo gde u telu Ćelije – T i B limfociti Mehanizmi – anergija, delecija, supresija

Autotoleranca se indukuje kada nezreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u primarnim limfoidnim organima – centralna toleranca kada zreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u perifernim limfoidnim tkivima - periferna toleranca

Centralna toleranca T limfocita 1 2

Transkripcioni faktor AIRE (autoimunski regulator) – ekspresija mnogih sopstvenih proteina u timusu Mutacija aire gena – autoimunski sindrom – autoimunska poliendokrinopatija sa kandidijazom i ektodermalnom displazijom

Periferna toleranca T limfocita Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju autoantigene u perifernom limfoidnom tkivu Mehanizmi periferne tolerancije su: Funkcionalna inaktivacija (anergija) Smrt autoreaktivnih limfocita Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita

1. Funkcionalna inaktivacija (ANERGIJA) Zreli limfocit prepoznavanje antigena bez kostimulacionih signala (drugi signal aktivacije, npr. interakcija B7:CD28) ekspresija inhibitornog receptora CTLA-4 na T limfocitima - interakcija B7:CTLA-4 (CD152)

2. Aktivacijom indukovana smrt limfocita (DELECIJA) Ponavljana aktivacija zrelih T limfocita sopstvenim Ag pokreće apoptozu i eliminaciju (deleciju) autoreaktivnih ćelija Koekspresija receptora smrti (Fas) i njegovog liganda (FasL) na istoj ćeliji - interakcija Fas/FasL - aktivacija - apoptoza

3. Supresija imunskog odgovora reakcija sa sopstvenim antigenom u timusu - diferencijacija u supresorske (regulatorne) T limfocite koji inhibiraju aktivaciju autoreaktivnih ćelija u perifernim limfodinim organima Mehanizmi supresije ? TGF-β i IL-10 - inhibiraju aktivaciju limfocita i makrofaga

Izbor između tolerance i imunskog odgovora Sopstveni Ag su prisutni u timusu gde indukuju centralnu tolerancu; Ag MO se transportuju i koncentrišu u perifernim limfoidnim organima Sopstvene Ag prezentuju APĆ u odsustvu nespecifičnog imuniteta i sekundarnih signala, što indukuje anergiju; Ag MO stimulišu mehanizme nespecifične imunosti, ekspresiju kostimulatora, sekreciju citokina, što obezbeđuje sekundarne signale, proliferaciju i diferencijaciju efektorskih T limfocita Sopstveni Ag su prisutni celog života i uzrokuju ponavljane aktivacije T limfocita (aktivacijom indukovanu smrt limfocita); većina MO se brzo eliminiše posredstvom imunskog odgovora i zato nije u stanju da izazove smrt antigen-specifičnih limfocita

Toleranca B limfocita Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni) Sopstveni proteini Mehanizmi centralne i periferne tolerancije B limfocita su slični kao kod T limfocita

Centralna toleranca B limfocita nezreli B limfocit jako prepozna sopstveni Ag u kosnoj srži apoptoza (negativna selekcija) reprogramiranje receptora anergija (smanjenje BCR signalizacije)

Periferna toleranca B limfocita

autotolerance T i B limfocita Sličnosti i razlike autotolerance T i B limfocita Odlike T limfociti B limfociti Mesto indukcije tolerance Timus (korteks); periferna Kosna srž; periferna Toleranca-senzitivan stupanj u sazrevanju ćelija CD4+CD8+ (duplo pozitivni) nezreli timociti Nezreli (IgM+IgD-) B limfociti Stimulusi za indukciju tolerance Centralna: visoko aviditetno prepoznavanje Ag u timusu Centralna: prepoznavanje multivalentnih Ag u kosnoj srži Periferna: prezentacija Ag od strane APĆ bez kostimulatora; ponovljena stimulacija sopstvenim Ag Periferna: prepoznavanje Ag bez pomoći CD4 T ćelija ili sekudarnih signala Osnovni mehnizmi tolerance Centralna toleranca: delecija (apoptoza); razvoj regulatornih T ćelija Centralna toleranca: delecija (apoptoza); editovanje receptora Periferna toleranca: anergija, apoptoza, supresija Periferna toleranca: blok u transdukciji signala (anergija); prekid ulaska u limfoidne folikule; apoptoza

Uzroci autoimunosti GENETSKA Faktori sredine PREDISPOZICIJA - MHC geni - neMHC geni Faktori sredine - infekcija - lekovi AUTOIMUNOST

Imuni odgovor protiv sopstvenih (autologih) antigena Autoimunske bolesti Imuni odgovor protiv sopstvenih (autologih) antigena 1-2% populacije pati od autoimunskih bolesti nastaje usled izostanka autotolerance primarnih nedostataka imunskog sistema abnormalnosti sopstvenih Ag i njihovog prikazivanja limfocitima Autoimunost - produkcija autoantitela i aktivacija autoreaktivnih T limfocita Autoimunske bolesti - heterogene i multifaktorske, sopstveni Ag koji pokreću autoimunsku reakciju, kao i ciljne ćelije/molekuli su često nepoznati Bolest se često klinički manifestuje kasno posle započinjanja autoimunske reakcije

Klasifikacija autoimunskih bolesti Mogu se klasifikovati u dve grupe: organ specifične i sistemske

Hipotetički mehanizmi razvoja autoimunosti Poremećaji centralne tolerancije mogu dovesti do abnormalne selekcije autoreaktivnih limfocita i njihovog odlaska iz centralnih limfnih organa do ciljnih tkiva Poremećaji periferne tolerancije mogu dovesti do pojačane limfoidne reakcije na sopstveno tkivo-antigen Tkivne abnormalnosti (npr. inflamacija) mogu stimulisati ulazak limfocita u tkiva i prezentaciju autoantigena od strane tkivnih APC

Uloga infekcije u razvoju autoimunosti lokalna nespecifična imunska reakcija- ekspresija kostimulatora na APC, sekrecija citokina peptidni antigeni mikroorganizama slični sopstvenim antigenima - molekulska mimikrija (ukrštena reaktivnost) Superantigeni mikroorganizama (oligoklonska stimulacija T limfocita sa identičnim VbTCR) Formiranje neoantigena - virusne infekcije oslobađanje sekvestriranih antigena (npr., oko, testis)

“relativni rizik” oboljevanja od autoimunskih Genetski faktori povezani sa autoimunskim bolestima Mnoge autoimunske bolesti povezane su sa ekspresijom određenih gena, posebno MHC (HLA) lokusa incidenca bolesti označena je kao “relativni rizik”, iako HLA alel nije uzrok bolesti Određeni MHC aleli mogu biti faktor rizika zato što: Nisu u stanju da prihvate sopstvene antigene pa je poremećen proces negativne selekcije T limfocita Peptidni autoantigeni prezentovani u sklopu tih MHC alela nisu sposobni da stimulišu nastanak supresorskih ćelija “relativni rizik” oboljevanja od autoimunskih bolesti

Mutacije gena koje rezultuju razvojem autoimunosti Geni Fenotip mutanata ili KO miševa Mehanizam prekida tolerance Bolesti kod ljudi? AIRE Destrukcija endokrinih organa antitelima, limfocitima Prekid centralne tolerance Autoimunski poliendokrini sindrom (APS) C4 SLE Poremećaj uklanjanja imunskih kompleksa; prekid tolerance B limfocita? CTLA-4 Limfoproliferacija; infiltrati T ćelija u mnogim organima, posebno srce; letalni efekat za 3-4 nedelje Prekid anergije CD4 T ćelija CTLA-4 polimorfizmi povezani sa nekoliko autoimunskih bolesti Fas/FasL Anti-DNA i druga autoantitela; imunski kompleksi nefritis; artritis; limfoproliferacija Defektna delecija anergičnih autreaktivnih B ćelija; smanjena deleija zrelih CD4 T ćelija Autoimnski limfoproliferativni sindrom (ALPS) FoxP3 Multi-organski limfocitni infiltrati Deficijencija regulatornih T ćelija IPEX IL-2; IL-2Rα/β Inflamatorna bolest creva; anti-eritrocitna i anti-DNA autoantitela Poremećen razvoj, preživlajvanje ili funkcija regulatornih T ćelija nije poznata SHP-1 Više autoantitela Prekid negativne regulacije B ćelija PTPN22 Povećana proliferacija limfocita, produkcija antitela smanjena inhibicija pomoću tirozin fosfataze? PTPN22 polimorfizmi povezani sa nekoliko autoimunskih bolesti