ΧΑΠ, Υπερδιάταση και οι συνέπειές της Θεόδωρος Βασιλακόπουλος Πνευμονολόγος Αναπληρωτής Καθηγητής Α΄Κλινική Εντατικής Θεραπείας Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστημίο Αθηνών Νοσοκομείο «ο Ευαγγελισμός»

Mηχανισμοί απόφραξης Barnes, P. J. N Engl J Med 2000;343:269-280

Static hyperinflation

Μείωση elastic recoil Τελοεισπνευστικός όγκος

Φυσιολογικό άδειασμα κυψελίδων The animation begins with the alveolus fully inflated. Over the course of a normal exhalation, the alveolus fully deflates. With inhalation, the alveolus re-inflates.

Άδειασμα κυψελίδων στη ΧΑΠ In COPD, irreversible damage causes the alveolar walls and supports to lose elasticity compared with the normal condition. The airways are partly collapsed and occluded, an effect made worse by reversible cholinergic constriction.1 As a result, deflation is slower, and so the alveolus only partly deflates over the course of an exhalation. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. 2001. http://www.goldcopd.com/workshop/toc.html. Accessed: 14 November 2003. Στη ΧΑΠ, η ροή αέρα περιορίζεται επειδή οι κυψελίδες χάνουν την ελαστικότητα τους, χάνονται οι στηρικτικές δομές, και στενεύουν οι μικροί αεραγωγοί

Όγκος Αναπνεόμενου Αέρα σε κατάσταση ηρεμίας Συχνότητα αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας: 12 – 15/λεπτό Εισπνοή IRV EILV VT Υγιές άτομο Ήπια ΧΑΠ Σοβαρή ΧΑΠ EELV ERV =4 δευτ. Εκπνοή Υγιή άτομα: χρόνος αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας Ασθενείς ΧΑΠ: λιγότερος χρόνος αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας

Όγκος Αναπνεόμενου Αέρα σε κατάσταση ηρεμίας IRV IRV VT VT Υγιές άτομο Σοβαρή ΧΑΠ Παγιδευμένος αέρας σε κατάσταση ηρεμίας ERV ERV

Παγίδευση αέρα σε κατάσταση ηρεμίας Στατική Υπερδιάταση Στατική Υπερδιάταση Φυσιολογική κατάσταση IRV IC EILV TLC VT EELV ERV FRC Παγίδευση αέρα σε κατάσταση ηρεμίας Έτη-Δεκαετίες RV

Low, Flattened Diaphragm Increased A-P Diameter Reduced expiratory flow rate, destruction of alveoli, and short exhalation time lead to… Hyperinflation Hyperinflation of the lungs in COPD occurs because of progressive destruction of the alveoli, reduced expiratory flow rate, and the relatively short time of exhalation that COPD patients experience because of obstruction to airflow. Cholinergic tone contributes to reduced expiratory flow rate and inadequate exhalation time. Other complications are the fact that chest wall recoil remains inward, which results in a threshold load at the start of inspiration; and the flattened, shortened diaphragm muscle, which leads to inefficiency in force generation. Patients work harder to breathe. The posteroanterior (PA) and lateral chest radiographs shown here illustrate advanced findings of COPD and hyperinflation. Chest radiograph changes occur late. The expanded chest, retrosternal air space, low and flat diaphragm, and decrease in peripheral vascularity highlight the major radiographic findings. Hyperinflation is readily apparent. Low, Flattened Diaphragm Increased A-P Diameter Air Trapping

Υπερδιάταση πνευμόνων στην ΧΑΠ IC IC VC IRV IRV TV VC TV ERV TLC TLC FRC ERV FRC RV RV Normal COPD Τροποποιημένα από Ν. Τζανάκη

Περιορισμός ροής Υπερδιάταση Περιορισμός ροής Υπερδιάταση

Dynamic versus static hyperinflation Respiratory frequency: 15/min Respiratory frequency: 30/min IRV IRV VT end expiration VT Healthy Subject Severe COPD Trapped volume at 15/min ERV Trapped volume at 30/min ERV Vt - Tidal Volume; IRV - Inspiratory Reserve Volume; ERV - Expiratory Reserve Volume.

Dynamic hyperinflation during exacerbation VC IRV IC TLC TV ERV FRC RV Bronchospasm + increasing respiratory frequency: increasing flow limitation, less time for expiration RV - Residual Volume; VC – Vital Capacity; TV - Tidal Volume; IRV - Inspiratory Reserve Volume; ERV - Expiratory Reserve Volume; IC - Inspiratory Capacity; FRC - Functional Residual Capacity; TLC - Total Lung Capacity. Modified from N Tzanakis

Pathophysiological Features of Airflow Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Niewoehner. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1407-16.

Υπερδιάταση πνευμόνων στην ΧΑΠ κατά την άσκηση Υπερδιάταση πνευμόνων στην ΧΑΠ κατά την άσκηση Αρχή Μέση IC IC IC Τέλος VC IRV IC TLC TV ERV FRC RV Τροποποιημένα από Ν. Τζανάκη

Δυναμική Υπερδιάταση Φυσιολογική Στατική Υπερδιάταση κατάσταση Παγίδευση αέρα σε κατάσταση ηρεμίας «Έτη-Δεκαετίες» Στατική Υπερδιάταση Δυναμική Υπερδιάταση IRV IC TLC VT ERV FRC RV Παγίδευση αέρα λόγω άσκησης «Δευτερόλεπτα – Λεπτά»

ΧΑΠ: Δυναμική υπερδιάταση REST EXERCISE Pressure Volume + - Passive FRC Dynamic hyperinflation PEEPi A B C F H E D G IC IC PEEPi work EELV FRC Τροποποιημένα από Ν. Τζανάκη

600 ml PEEPi 600 ml

Υπερδιάταση και αναπνευστικοί μύες

Φυσιολογική αναπνοή In the normal state, inhalation is balanced by exhalation. There is no dynamic hyperinflation.

Αναπνοή στη ΧΑΠ COPD patients suffer from reduced expiratory flow. As a result, the lungs may not fully empty before the next breath begins. This is particularly likely if the patient has to breathe faster as a result of physical activity.1 Because the lungs do not fully empty, they become progressively over inflated with each breath. This process is known as air trapping, which leads to hyperinflation.1 Air trapping reduces the ability of the patient to breathe in, which causes the sensation of breathlessness that typifies the disease. O'Donnell DE, Webb K. The etiology of dyspnea during exercise in COPD. Pulmonary and Critical Care Update 14, Lesson 15.http://www.chestnet.org/downloads/education/online/Vol14_13_18.pdf. Accessed 24 February 2004.

Hyperinflation and the diaphragm

Decreased zone Apposition Εισολκή κατωτέρων πλευρών

Limitación de flujo y de Volumen.

Flow Pes W elastic P-V curve W resistive reduction bronchial caliber W PEEPi W resistive reduction bronchial caliber W elastic P-V curve

Μοριακή δομή αναπνευστικών μυών

Myosin

Force ~ number of myosin heads attached to actin

Υπερδιάταση = αδυναμία διαφράγματος Σχέση αρχικού μήκους-τάσης

Σχέση όγκου-πίεσης αναπνευστικών μυών

Υπερδιάταση και δύσπνοια

Σχέση όγκου-πίεσης αναπνευστικών μυών

600 ml PEEPi 600 ml

Δύσπνοια

Δύσπνοια ΧΑΠ Controls

Hyperinflation

Συμπεράσματα Περιορισμός εκπνευστικής ροής Παγίδευση αέρα Αύξηση φορτίου-μείωση δύναμης αναπνευστικών μυών Μειωμένη αντοχή άσκησης Δύσπνοια The physiological impairment in COPD is airflow limitation.1 This leads to air trapping, which in turn is a principal cause of dyspnea (or breathlessness).2 Dyspnea in itself is unpleasant, and it also severely limits the amount of activity a patient can undertake. Patients may avoid situations that demand physical activity.1 Avoiding exercise leads to deconditioning and worsening of the disease and, ultimately, the patient’s HRQL suffers. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. 2001. http://www.goldcopd.com/workshop/toc.html. Accessed: 14 November 2003. O'Donnell DE, Webb K. The etiology of dyspnea during exercise in COPD. Pulmonary and Critical Care Update 14, Lesson 15.http://www.chestnet.org/downloads/education/online/Vol14_13_18.pdf. Accessed 24 February 2004. Πτωχή ποιότητα ζωής (σχετιζόμενη με την υγεία)

Υπερδιάταση σε μηχανικά αεριζόμενους ασθενείς Υπερδιάταση σε μηχανικά αεριζόμενους ασθενείς

PEEPi detection

Flow Waveform flow inhalation time auto-PEEP exhalation

VT Pplateau PEEPi Hyperinflation

pressure time PIP PIP auto PEEP set PEEP No active exhalation or inspiratory effort Treats lungs as single compartment PIP PIP pressure auto PEEP set PEEP time

PEEPi,st=8

auto-PEEP of 5 cm H2O by occlusion technique Leatherman, Crit Care Med 1996; 24:541

Βρογχοδιασταλτικά Μείωση υπερδιάτασης Βρογχοδιασταλτικά Μείωση υπερδιάτασης βρογχοδιαστολή

Τα βρογχοδιασταλτικά μειώνουν την παγίδευση αέρα Πνευμονικοί όγκοι σε ηρεμία

IMPROVEMENT IN RESTING IC AND HYPERINFLATION WITH TIOTROPIUM IN COPD PATIENTS WITH INCREASED STATIC VOLUMES Μετά ** Προ 600 ** 400 ** ** 200 Διαφορά (T – P) την ημέρα 28 (mL) -200 -400 -600 * SPIRIVA® increased postdose (peak) IC by 350 mL and reduced postdose (peak) FRC by 600 mL at Day 28, which indicates that SPIRIVA significantly reduced air trapping compared with usual care. Spirometry and body plethysmography were conducted at screening and on study Days 1, 14 and 28. FEV1, FVC, IC and FRC were recorded 1 h and 15 min prior to dosing, and 30 min, 1, 2 and 3 h after drug administration. SPIRIVA improved mean predose and postdose FEV1, FVC, IC and FRC compared with placebo on Day 28. FEV1: forced expiratory volume in 1 sec; FVC: forced vital capacity: IC: inspiratory capacity; FRC: functional residual capacity. Celli B et al. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003;124:1743-1748. -800 FEV1 FVC IC FRC Ροή Όγκοι *P<0.01, **P<0.001 versus placebo Celli et al. Chest 2003;124:1743-1748.

To τιοτρόπιο βελτιώνει τους δυναμικούς και στατικούς πνευμονικούς όγκους Ημέρα 21 Ημέρα 42 600 ** ** 400 * ** * ** 200 Διαφορά (T – P) (mL) -200 -400 ** ** -600 FEV1 FVC IC FRC SPIRIVA® reduced air trapping and hyperinflation, as indicated by an increase in peak IC and a reduction in FRC at Days 21 and 42. Treatment differences in peak FEV1, FVC, IC, RV and TLC (means adjusted for centre and baseline). Compared with placebo, SPIRIVA® significantly improved peak FEV1, FVC, IC and FRC by Day 42 (P<0.05, for all). FEV1: forced expiratory volume in 1 sec; FVC: forced vital capacity; IC: inspiratory capacity; FRC: functional residual capacity. O’Donnell O et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea, and exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J 2004;23 (in press). Ροή Όγκοι O’Donnell et al. ERJ 2004;23:832-40

Επίδραση της Σαλμετερόλης-Φλουτικαζόνης στην υπερδιάταση Postdose change in lung volumes at day 1 (left, A) and week 8 (right, B). *p < 0.05 vs placebo; **p < 0.001 vs placebo. O’Donnell D E et al. Chest 2006;130:647-656

Indacaterol (150 μg) reduces Hyperinflation IC – Inspiratory capacity. Rossi et al. Respir Med. 2012 Jan;106(1):84-90.

Indacaterol (150 μg) reduces hyperinflation FRC - Functional Residual Capacity; TLC - total lung capacity; RV - residual volume. Rossi et al. Respir Med. 2012 Jan;106(1):84-90.

Το τιοτρόπιο μειώνει την υπερδιάταση περισσότερο από το συνδιασμό φορμοτερόλης-βουδεσονίδης Εισπνευστική χωρητικότητα Santus et al Resp Med 2006;100:1277-81

Τα βρογχοδιασταλτικά μειώνουν την παγίδευση αέρα Πνευμονικοί όγκοι στην άσκηση

placebo - - - έναρξη 42 ημέρες Τιοτρόπιο - - - έναρξη 42 ημέρες Τιοτρόπιο O’Donnell et al. ERJ 2004;23:832-40

Inspiratory Capacity at end exercise 190 mL* 280 mL** 2.22 2.17 End-exercise IC (L) 1.98 1.94 IC - Inspiratory Capacity. Data are least squares means and standard error. *p=0.04; **p=0.002. O'Donnell et al. Respir Med. 2011 Jul;105(7):1030-6.

Mechanisms of improved exercise tolerance in COPD in response to tiotropium Tiotropium (n=96) Placebo (n=91) 11 ** * 10 =1 min 45 s (21.4%) =1 min 7 s (13.6%) Χρόνος ανοχής (sec) 9 8 min 12 s 8 Exercise endurance time increased progressively from Day 0 to Day 42 in patients receiving SPIRIVA®; the mean endurance time increased from approximately 8 min to almost 10 min in this time period. Changes in constant-work rate exercise endurance time are shown from baseline (Day –5). SPIRIVA® increased mean exercise endurance time by 13.6 % (1.11 min) at Day 21 and by 21.4% (1.75 min) at Day 42 compared with placebo. These findings are strengthened by the results of a second exercise study with a similar protocol (full publication of the results of this study are in progress). Sustained reduction in air trapping and hyperinflation enables patients to increase their activities during daily living. This may provide a muscle strength and endurance training effect. O’Donnell O et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea, and exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J 2004;23 (in press). -5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ημέρα Baseline *P<0.05, **P<0.01 O’Donnell et al. ERJ 2004

Indacaterol increases exercise time 585 586 484 475 Time (seconds) Data are least squares means and standard error. *p=0.011; ***p<0.001. O'Donnell et al. Respir Med. 2011 Jul;105(7):1030-6.

Διπλή βρογχοδιαστολή

Ο συνδιασμός βρογχοδιασταλτικών μειώνει περισσότερο την υπερδιάταση από τη μονοθεραπεία Formoterol Tiotropium+Formoterol Berton et al Resp Med 2010;104:1288-96

Beeh KM, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2015; 1-7. Ολοδατερόλη/Τιοτρόπιο: Μείωση υπερδιάτασης (FRC και RV) στις 6 εβδομάδες και πολλές ώρες μετά τη δόση FRC and RV at Week 6 200 100 -100 -200 -300 Response (mL) -500 -400 -600 -700 -800 FRC 2:30 post-dose FRC 22:30 post-dose RV 2:30 post-dose RV 22:30 post-dose Placebo (n=86) Olodaterol 5 µg (n=90) Tiotropium+Olodaterol 5/5μg FDC (n=93) Tiotropium 5 µg (n=94) * Improvement *p<0.05 for Tiotropium+Olodaterol 5/5μg FDC vs placebo and all tiotropium or olodaterol monotherapies FRC was measured using body plethysmography in a subset of 143 patients after 6 weeks of treatment Beeh KM, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2015; 1-7.

Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο: Διάρκεια 3 εβδομάδες, peak ΙC (1 ώρα μετά τη δόση)

Maltais F, et al. Ther Adv Respir Dis 2014; 8: 169–181. Διάρκεια 12 εβδομάδες, trough IC, FRC, RV (ασθενείς με mMRC score ≥2 και στην ηρεμία FRC >120% της προβλεπόμενης τιμής) Maltais F, et al. Ther Adv Respir Dis 2014; 8: 169–181.

Τα βρογχοδιασταλτικά βελτιώνουν την παγίδευση αέρα, τη δύσπνοια και τη δυνατότητα άσκησης

Hyperinflation Bronchodilators