Bolile mendeline sau Bolile monogenice Release by MedTorrents.com

Numeroase boli genetice importante şi bine cunoscute provin dintr-o mutaţie care afectează o genă unică. McKusick în: Mendelian Inheritance in Man (2003), stabileşte liste cu peste 14.000 caractere “dirijate”de genele unice sau monogenice, definite până azi, la om. Dintre acestea, peste 13.000 sunt pe autosomi, 788 se găsesc pe cromozomul X şi 43 sunt “purtate” de către cromozomul Y. Caracterele monogenice au beneficiat de cele mai mari progrese importante până azi de genetica medicală.

În numeroase cazuri, aceste gene au fost cartografiate cu scopul determinării localizării lor precise, apoi au fost clonate şi secvenţializate, conducând şi la stabilirea bazelor fiziopatologice ale bolilor. Există dezordini monogenice provocate de mutaţii care afectează autosomii şi afecţiuni monogenice provocate de mutaţii ale cromozomilor sexuali. Termenul de “genotip” defineşte constituţia genetică a unui individ, iar “fenotipul” este consecinţa care este efectiv observată pe plan fizic sau clinic. Este foarte important pentru informaţie şi înţelegerea problemei cunoaşterea structurii elementare a arborelui genealogic, acesta fiind unele din instrumentele cele mai frecvente utilizate în genetica medicală, ilustrând relaţiile între membrii familiei, vis-à-vis de o boală genetică.

Falşi gemeni (non-identici) Femeie normală Bărbat normal Adevăraţi gemeni Sex necunoscut 2 şi 6 Numărul de copii pentru fiecare sex Bara unică indică o “căsătorie” şi Un pătrat sau un cerc “negru” semnifică un individ afectat: dacă este prezentă o săgeată, aceasta indică că individul afecta este “probantul”, cu care începe analiza. I Părinţi normali şi descendenţi normali, două fete şi un bărbat, ordinea naşterii fiind indicată prin cifre; I şi II indică generaţiile II 1 2 3 Reprezentarea unui părinte unic semnifică că partenerul este normal sau nu are semnificaţie pentru analiză. Heterozigot autosomal recesiv Purtător legat de sex Bara dublă indică o “căsătorie” consanguină (rude apropiate) şi Decedat (ă) Născut-mort

Ereditatea cu transmitere autosomal dominantă (AD) Bolile cu transmisie autosomal dominantă interesează în jur de 1:200. Individual fiecare boală cu transmisie autosomal dominantă este relativ rară în populaţie. Cel mai frecvent, descendentul bolnav apare din relaţia unui părinte normal cu un heterozigot bolnav şi foarte rar (şi grav) din căsătoria a doi indivizi afectaţi. Ereditatea cu transmitere autosomal dominantă este caracterizată prin: transmisie verticală a fenomenului patologic; absenţa saltului generaţional; număr aproximativ egal între bărbaţii şi femeile afectate; transmiterea tată-fiu poate fi observată; riscul recurenţei unei boli cu transmitere autosomal dominante este de 50% (după principiul independenţei, acest risc rămâne constant oricare ar fi numărul copiilor deja născuţi, suferinzi sau nu).

Aa = heterozigot bolnav aa = homozigot sănătos Ca exemplu se poate discuta polidactilia postaxială, dată de prezenţa unui deget supranumerar, lângă degetul al cincelea. Aa = heterozigot bolnav aa = homozigot sănătos Aa aa aa Aa aa aa Aa aa Aa aa aa aa

Boli autosomal dominante Boala Frecvenţă Comentarii Boala chistică renală de tip adult 1:2.000 Cromosomul 16 Neurofibromatoza 1:3.000 Cromosomul 17 (50% mutaţii noi) Teleangiectazia hemoragică 1-2:100.000 Angiodisplazie ereditară Distrofia miotonică ? Cromosomul 19 Retinoblastomul familial 1:20.000 Cromosomul 13 Boala Willebrand 1:100 Cromosomul 12 Sferocitoza ereditară 1:5.000 Deficit de spectrină Sindromul Marfan 1:20.000 Penetranţă variabilă Acondroplazia 0,5-1,5:10.000 90% mutaţii noi Hiperlipidemia 1:500 Este posibilă prevenirea bolii de inimă

Ereditatea cu transmitere autosomal recesivă (AR) Ca şi în cazul bolilor transmise AD, bolile autosomal recesive sunt relativ rare în populaţie, dar purtătorii heterozigoţi ai genelor patologice recesive sunt mult mai numeroşi decât homozigoţii afectaţi. Marea majoritate a erorilor înnăscute de metabolsim se transmit AR .

Ca exemplu se va reprezenta arborele genealogic al unei forme de albinism cu transmitere AR, dată de mutaţiile unei gene care “codează” pentru tirozinază, o enzimă care metabolizează tirozima. Această formă de albinism, denumită albinism oculo-cutanat “tirozinazo-negativ”, poate fi diferenţiat de o formă secundă mult mai benignă, albinismul oculo-cutanat “tirozino-pozitiv”, acesta din urmă provocat de o genă situată pe cromozomul 15 (gena “P”), al cărui produs pare a afecta valorile ph-lui în melanosome. În acest exemplar, consanguinitatea poate constitui un factor favorizant. Aa AA AA Aa AA Aa AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa AA

Ereditatea AR este caracterizată prin: regruparea unui fenotip patologic la membrii unei fratrii; boala nu este observată în general la părinţi; bărbaţii şi femeile afectate sunt în general observate în mod egal; consangvinitatea poate exista şi reprezintă clar un element favorizant; riscul recurenţei este de 25%; pseudodominanţa, în care există un risc de recurenţă de 50%, este observată atunci când un homozigot afectat se “uneşte” cu un heterozigot.

Boli autosomal recesive Boala Frecvenţă Comentarii Hiperplazia congenitală a CSR 1:5.000 până la 15.000 Cromosomul 6 (deficit de 21-hidroxilază) (în apropierea HLA) Fenilcetonuria 1:14.000 Cromosomul 12 Deficitul în α1-antitripsină 1:3.000 Ciroză+Emfizem Fibroza chistică de pancreas 1:2.000 (la albi) Cromosomul 7 Boala Gaucher 1:2.500 Cromosomul 1 Boala Tay-Sachs 1:3.000 Cromosomul 15 Galactozemia 1:60.000 Cromosomul 9 Insuficienţa renală polichistică Chiste renale infantilă şi hepatice Boala Wilson 1:200.000 Cromosomul 23

Comparaţie a principalelor caracteristici a eredităţii AD şi AR Caracteristica Modul AD Modul AR Riscul obişnuit de recurenţă 50% 25% Schema de transmitere Vertical; fenotipul patologic este observat o generaţie, după alta. Orizontal; fenotipul patologic este observat la mai mulţi membrii ai unei fratrii, dar în general nu în generaţiile precedente Relaţia cu sexul Număr egal de femei şi bărbaţi afectaţi (în general) Altele Transmisia genei patologice de la tată la fii este posibilă Consangvinitatea este uneori observată, în special pentru bolile rare Notă: În anumite cazuri, o boală poate să se transmită după modul autosomal dominant sau după modul autosomal recesiv, în funcţie de natura mutaţiei care alterează produsul genei (Ex. -talasemia majoră: marea majoritate din bolnavi sunt AR, o mică parte însă AD).

Factorii care complică “schemele” de transmitere ereditară: Mutaţia de novo Mutaţiile de novo sunt una din cauzele frecvente de apariţie a unei “boli genetice” la un individ care nu prezintă niciun fel de antecedente familiale privind această patologie. Riscul de recurenţă pentru următorii membrii ai fratriei acestui pacient este foarte slab, dar poate fi relativ ridicat pentru descendenţii acestuia. Exemplu cel mai elocvent: 7 cazuri din 8 suferind de acondroplazie sunt produse de mutaţii de novo, în timp ce doar 1 caz din 8 este transmis prin părinţi acondroplazici.

Mozaicismul liniei germinale Ocazional, mai mulţi descendenţi pot prezenta o boală cu transmitere AD sau legată de cromozomul X, dar fără nici un antecedent familial privind această boală. În măsura în care mutaţiile sunt evenimente rare, este puţin probabil ca această situaţie să fie dată de mutaţii multiple, în sânul aceleaşi familii. Mecanismul cel mai verosimil, responsabil, ar fi ceea ce se cunoaşte sub termenul de mozaicismul liniei germinale, mozaicismul descriind prezenţa mai multor linii celulare distincte pe plan genetic în organism: în cursul dezvoltării embrionare a unuia dintre părinţi, a apărut o mutaţie, care a afectat o parte sau totalitatea liniei germinale, dar nici o celulă somatică (sau un număr foarte mic; în consecinţă, părintele poartă mutaţia în linia sa germinală, dar nu exprimă boala, dar el poate transmite mutaţia la mai mulţi dintre descendenţii săi. Exemplu cel mai elocvent este cel al osteogenezei imperfecte letale.

Penetranţa incompletă Termenul de penetranţă incompletă descrie o situaţie în care, indivizii prezintă genotipul responsabil de o boală, dar nu dezvoltă fenotipul acestei boli. Retinoblastomul este un exemplu bun de boală cu transmitere AD cu penetranţă incompletă.

Penetranţa dependentă de vârstă Aceasta este observată în numeroase boli genetice. Ea complică interpretarea schemelor eredităţii în sânul familiilor. În timp ce foarte multe boli genetice sunt “exprimate” la naştere sau la scurt timp, unele patologii nu “devin prezente” decât la vârsta de adult. Acest decalaj este cunoscut sub termenul de penetranţă dependentă de vârstă. Cel mai bun exemplu se apreciază a fi Choreea Huntington, boală neurologică a cărei principală caracteristică este demenţa progresivă şi mişcările din ce în ce mai neregulate

Expresivitatea variabilă Este un factor de complexitate similar, situaţie în care penetranţa poate să fie completă, dar gravitatea bolii poate varia în mod considerabil. Un exemplu tipic de expresivitate variabilă într-o boală AD este neurofibromatoza de tip I sau boala lui Von Recklinghausen: un părinte prezentând o expresie uşoară a bolii (atât de uşoară încât nici nu conştientizează boala), poate transmite gena unui copil, care ar putea exprima o formă gravă. Ca şi penetranţă incompletă, expresivitatea variabilă furnizează mecanisme pentru genele patologice permiţând ca acestea să existe într-o frecvenţă mult mai mare în populaţie. Cele două fenomene sunt totuşi distincte; În timp ce penetranţa este un fenomen “totul sau nimic” (un individ prezintă fenotipul patologic sau nu-l prezintă!), Expresivitatea variabilă face referinţă la amplitudinea expresiei fenotipului patologic Expresivitatea variabilă a unei boli genetice poate proveni: prin efectele asociate ale mediului, acţiunea genelor “modificatoare” care interacţionează cu gena patologică, heterogenitatea alelică (ex. diferitele  talasemii care rezultă din mutaţiile -globinei) (= diferite tipuri de mutaţii)

Pleiotropie şi heterogenitate Genele care exersează efecte pe multiple aspecte de fiziologie sau de anatomie sunt denumite pleiotrope (ex. Sindromul Marfan). Pleiotropia este o caracteristică frecventă a genelor umane. Heterogenitatea locusului: exact cum o genă unică poate avea efecte multiple, un fenomen patologic unic poate fi provocat de mutaţii în diferitele locusuri (loci) în diferitele familii.

Exemple de boli în care intervine o heterogenitate a locusului Boala Descriere Cromozomi pe care sunt situaţi loci cunoscuţi Retinopatia pigmentară Retinopatie progresivă şi pierderea văzului Peste 20 regiuni cromozomice identificate Osteogeneza imperfectă Boala oaselor de sticlă 7, 17 Boala Alzheimer familială Demenţă progresivă 1, 10, 12, 14, 19, 21 Melanomul familial Melanomul cu transmitere autosomal dominantă 1, 9 Cancer colorectal fără polipoză ereditară Cancerul colorectal cu transmitere autosomal dominantă 2p, 2q, 3, 7

Amprenta genomică Unele gene patologice pot fi exprimate diferit după cum sunt transmise de un sex sau de altul. Este vorba de amprenta genomică, care se asociază sau este provocată, de o metilare a ADN-ului. Este vorba de o activare diferenţială a genelor, în funcţie de părintele care le transmite. Acesta se discută în unele cazuri de sindrom Prader Willi.

Anticiparea şi expansiunea secvenţelor repetate. Se cunosc familii în care boala există la fiecare generaţie, dar ea creşte ca severitate şi precocitate a manifestărilor, cu fiecare generaţie (ex. distrofia miotonică Steinert)

Ereditatea legată de sex dominantă şi recesivă Boli X-linkate dominante Hematuria ereditară Rahitismul vitamino-D rezistent (unele forme) Ichtioza ereditară

Ereditatea legată de sex, forma recesivă se caracterizează prin următoarele: Boala este compatibilă cu viaţa, formele de boală fiind, uneori, mai puţin grave. Afectează băieţii aproape constant, aceştia fiind hemizigoţi; la femei boala apare numai dacă ele sunt homozigote. Mamele sunt purtătoarele defectului. Femeile purtătoare transmit boala la 50% din băieţii lor; 50% din fiicele mamelor purtătoare vor fi şi ele purtătoare.

Boli X-linkate recesive Boala Frecvenţă Comentarii Hemofilia A şi B 1:10.000 Agammaglobulinemia 1:1x105 Infecţii recurente Boala granulomatoasă cronică 1:1x106 Infecţii recurente Distrofia musculară Duchene 1:5.000 Deficitul în G6PDH 10% din Hemoliză americanii negri

Comparaţie a caracteristicilor principale ale schemelor de ereditate după nivelul dominant legat de sex şi recesiv legat de sex Caracteristici Ereditatea cu transmisie dominantă legată de sex Ereditate cu transmisie recesivă legată de sex Riscul de recurenţă pentru căsătorii între F heterozigoţi şi B normal 50% din fii afectaţi; 50% din fiice afectate 50% din fete transmiţătoare Risucl de recurenţă pentru o căsătorie între un B afectat şi o F normală 0% din fii afectaţi 100% din fete afectate 10% din fete transmiţătoare Schema de transmitere Vertical: fenotipul bolnavului este observat din generaţie în generaţie Pot fi observate salturi peste generaţii, care corespund transmiterii prin femeile purtătoare Sex-ratio De 2 ori mai multe fete afectate decât băieţi (cu excepţia bolilor letale la B) Prevalenţă foarte superioară la bărbaţii afectaţi. Femeile homozigote afectate sunt rare. Altele Transmiterea B-B nu este observată; expresia este mai puţin severă la F heterozigote decât la B afectaţi Transmiterea B-B nu este observată; heterozigoţii care exprimă un caracter recesiv sunt observaţi la F.

Sindromul X fragil Din secolul XIX, s-a constatat că există peste 25% bărbaţi decât femei în institutele de asistenţă psihiatrică, datorită unui retard mental apărut în cadrul sindromului X fragil (40% din toate cazurile de retard mental legat de sex). Se adaugă un facies tipic cu urechi mari şi faţă alungită, o hipermobilitate a articulaţiilor şi o creştere a volumului testicular la băieţii post-puberi. “X”-ul prezintă rupturi şi breşe (găuri) la proximitatea extremităţii braţului lung.

Ereditatea legată de cromomzomul Y Au fost identificate câteva zeci de gene legate de cromozomul Y sau holandrice. Printre ele se găseşte gena care iniţiază diferenţierea embrionului spre sexul masculin, mai multe gene codând factorii de spermatogeneză specifici ai testiculelor şi un antigen minor de histocompatibilitate HY. Transmisia caracterelor legate de cromozmul Y se efectuează strict tată-fiu.

Ereditate mitocondrială Marea majoritate a bolilor genetice sunt provocate de anomalii care survin în genomul nuclear. Un număr redus însă dar semnificativ de boli provin din mutaţii mitocondriale, cu moduri de transmisie caracteristici şi care au un grad ridicat a variabilităţii genotipului. Mitocondriile, care produc ATP, posedă propriul lor ADN. ADN-ul mitocondrial este “dirijat” de mamă, dar suferă un nivel ridicat de mutaţii. Un număr de boli sunt provocate de mutaţii ale ADN-ului mitocondrial (encefalopatia mitocondriată, miopatia mitocondrială, o formă de epilepsie mioclonică, sindromul Kearns-Sayre: slăbiciune musculară, leziuni cerebeloase, insuficienţă cardiacă)