TUMORILE VEZICII URINARE Bogdan Geavlete Spitalul Clinic de Urgență ”Sfântul Ioan”, București 12/3/2018

Epidemiologie Cancerul vezical → cel mai frecvent tip de malignitate existentă la nivelul tractului urinar La nivel mondial (date epidemiologice 2008) → 9/100.000 de bărbaţi şi de 2/100.000 de femei Uniunea Europeană → incidenţă de trei ori mai mare decât la nivel mondial România → al 5-lea cancer ca şi frecvenţă → mortalitate de 3,8/100.000

Etiologie şi factori de risc Fumatul Expunere la substanţe chimice → α-naftilamină, β-naftilamină, 4-amino-difenil, benzidină, 2-aminoftalen, 4-nitro difenil, auramina Infecţii → schistosomiază, infecţii cronice

Anatomie patologică Tumori vezicale primitive → epiteliale, mezenchimale, mixte Tumori epiteliale maligne → carcinoame tranziţionale, epidermoide (carcinom scuamos), adenocarcinoame sau nediferenţiate Aspect macroscopic al tumorilor epiteliale maligne → plate, papilare sau invazive

Clasificarea tumorilor vezicale uroteliale Hiperplazie Hiperplazie plană Hiperplazie papilară Leziuni plane cu atipii Atipii reacţionale (inflamatorii) Atipii cu semnificaţie necunoscută Displazii (neoplazii intra-uroteliale cu grad jos) Carcinoame in situ (neoplazii intra-uroteliale cu grad înalt)

Clasificarea tumorilor vezicale uroteliale Tumori papilare Papiloame Papilomul inversat Tumori papilare cu potenţial redus de malignitate Carcinoame papilare cu grad scăzut de anaplazie Carcinoame cu grad înalt de anaplazie Tumori infiltrante Infiltraţie a corionului Infiltraţie a muşchiului (detrusor) Aspect macroscopic de tumoră vezicală (piesă de cistectomie)

Gradul histologic al tumorilor vezicale non-invazive Grading WHO 1973 Carcinom urotelial Grad 1: bine diferenţiat Grad 2: moderat diferenţiat Grad 3: slab diferenţiat

Clasificarea TNM (tumor, node, metastasis) 2009 a cancerului vezical Stabilirea categoriilor TNM: T (tumora primară): examen fizic, imagistic, endoscopic şi bioptic N (metastaze ganglionare): examen fizic şi imagistic M (metastaze la distanță): examen fizic şi imagistic

T – tumora primară Ta – Carcinom papilar non-invaziv (limitat la uroteliu) CIS – Carcinom in situ (tumoră plată) T1 – Tumora invadează ţesutul conjunctiv subepitelial T2 – Tumora invadează musculara T2a – musculara superficială (jumătatea internă) T2b – musculara profundă (jumătatea externă) T3 – Tumora invadează ţesutul perivezical T3a – microscopic T3b – macroscopic (masă extravezicală) T4 – Tumora invadeaza organele vecine T4a – tumora invadează prostata, uterul sau vaginul T4b – tumora invadează peretele pelvin sau abdominal

N – metastaze în ganglionii limfatici Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați N0 – nu există metastaze limfoganglionare N1 – Metastază într-un singur ganglion limfatic pelvini (hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat) N2 – Metastaze multiple în ganglionii limfatici pelvini (hipogastrici, obturatori, iliac extern, presacraţi) N3 – Metastaze în ganglionii limfatici iliaci comuni M – metastaze la distanţă Mx – prezenţa lor nu poate fi demonstrată Mo – nu există metastaze M1 – metastaze la distanţă

Stadiul clinic Stadiul 0a: Ta N0 M0 Stadiul 0is: Tis N0 M0 Stadiul I: T1 N0 M0 Stadiul II: T2a N0 M0 T2b N0 M0 Stadiul III: T3a N0 M0 T3b N0 M0 Stadiul IV: T4a N0 M0 T4b N0 M0 Orice T N1,2,3 M0 Orice T Orice N M1

Stadializarea tumorilor vezicale după elementul T (UICC-2009)

Evoluţia naturală a cancerului vezical Locală – Extensie în suprafață / profunzime (infiltrație) La distanță – metastaze ganglionare / în alte organe Evoluție în timp – Recidivă tumorală / progresie

Clasificarea tumorilor non-invazive în grupe de risc Tumora Risc redus Risc înalt Multiplu recurentă Nu Da Aspect papilar, pedicul fin papilar, pedicul larg sau tumoră sesilă Dimensiuni < 3 cm > 3 cm Număr < 3 > 3 TURV complet incomplet (tumoră reziduală) Stadiu Ta T1, CIS Grad I III

Parametrii de prognostic ai tumorilor vezicale Numărul de leziuni în momentul diagnosticului – multiplicitatea tumorală → factor de prognostic pentru recidiva tumorală Dimensiunile tumorii – tumoră voluminoasă (> 3 cm) → risc crescut de recidivă Rata recidivelor pe parcursul perioadei de urmărire Gradul de anaplazie – tumori slab diferențiate → risc sporit de progresie tumorală Stadiul tumoral – tumori pT1 → prognostic de progresie

Grupele de risc ale tumorilor vezicale non-invazive Tumori cu risc scăzut → unice, Ta, G1, sub 3 cm Tumori cu risc înalt → pT1G3, multifocale sau cu recidive multiple, CIS Tumori cu risc intermediar → toate celelalte tumori, pTa- pT1,G1-2, multifocale, peste 3 cm

Diagnosticul tumorilor vezicale

Principii de diagnostic Clinic Biochimic Imagistic Endoscopic Anatomopatologic

Etape de diagnostic Detecţie Stadializare Bilanţ de extensie tumorală

Detecţia tumorilor vezicale

Diagnosticul clinic Hematuria → prezentă în 85% din cazurile de cancer vezical Caracteristicile hematuriei tumorale totală abundentă nedureroasă repetată insidioasă unic simptom

Diagnosticul clinic Simptomatologie asociată Disurie → infiltrarea colului vezical (localizări cervico-trigonale) Polachiurie → 20% din cazuri (frecventă în formele infiltrative) Piurie → tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate Durere pelvină → 5-15% din pacienţi (sugestivă pentru infiltraţia tumorală pelvină sau metastaze în oasele bazinului) Cistită tumorală → tumori vezicale avansate → apariţie tardivă

Examenul local Examinarea bimanuală a vezicii urinare → palparea hipogastrului combinată cu tușeul rectal sau vaginal Poziţie de litotomie → cu vezica urinară goală Necesită anestezie şi miorelaxare Palparea bimanuală sub anestezie

Utilitatea citologiei urinare exfoliative Citologia urinară Obţinerea celulelor pentru examenul citologic Din urina eliminată spontan Recoltată în cursul cistoscopiei Prin barbotaj vezical Utilitatea citologiei urinare exfoliative Diagnosticul tumorilor tractului urinar Monitorizarea pacienţilor după tratamentul cancerului urotelial Screening al populaţiei cu risc crescut Factor de prognostic al potenţialului biologic al cancerului urotelial

Citologia urinară Sensibilitatea citologiei urinare exfoliative din urina eliminată spontan Direct proporţională cu gradul de displazie celulară 37-50% pentru tumorile cu grad jos de displazie 74-100% pentru tumorile sesile, cu grad înalt de displazie Aspect microscopic de citologie urinară – celule tranziţionale neoplazice atipice, unele multinucleate (HEx200)

Markeri tumorali Markerii tumorali de diagnostic → detectaţi în mare măsură în probele de urină Markerii de prognostic, predictivi → analizaţi aproape exclusiv la nivelul ţesutului tumoral Antigenele asociate tumorii Teste de analiză a probelor de urină

Aspect ecografic de tumoră vezicală – transductor abdominal Ecografia abdominală Aspecte caracteristice tumorilor vezicale Formațiuni exofitice, ecodense Leziuni intracavitare, fixate la perete Contur neregulat Nu îşi modifică localizarea odată cu schimbarea poziţiei Perete vezical normal adiacent tumorii Aspect ecografic de tumoră vezicală – transductor abdominal

Imagini ecografice de tumori vezicale papilare

Urografia intravenoasă Obiectivarea tumorilor vezicale Evaluarea răsunetului asupra aparatului urinar superior (inclusiv a funcţiei renale) Depistarea carcinoamelor uroteliale de cale urinară superioară concomitente Urmărirea evoluţiei cazurilor de cancer vezical pentru eventuale leziuni metacrone

Urografia intravenoasă Semn radiologic cardinal în tumorile vezicale → imagine lacunară pe cistograma urografică Tumorile infiltrative → modificări ale supleţii peretelui vezical → rigid, inextensibil, retractat Ureterohidronefroza / rinichiul nefuncțional (“mut urografic”) → invazia + obstrucţiei ureterelor intramurale → tumorile solide, infiltrative Imagini radiopace la RRVS → tumori calcificate

Tumoră vezicală situată în trigon – vizibilă pe cistograma urografică Tumoră vezicală infiltrativă situată în hemivezica dreaptă

Cistoscopia standard Investigaţie endoscopică obligatorie şi indispensabilă Scopul explorării endoscopice: diagnostic → evidențierea carcinoamelor uroteliale terapeutic → continuare cu transuretro-rezecția tumorilor vezicale (TURV) Obiectivează: prezenţa și numărul tumorilor vezicale aspectul macroscopic, modul de inserţie parietală raporturile tumorii cu orificiile ureterale și colul vezical starea uroteliului peritumoral şi a restului câmpului urotelial vezical (eventuale leziuni concomitente de carcinom in situ)

Cistoscopia standard Cistoscoape rigide sau flexibile Rahianestezie / anestezie locală (cistoscopia de control) Eventual recoltarea de biopsii randomizate din mucoasa macroscopic sănătoasă (”cold-cup biopsy”) → detecţia de leziuni neoplazice microscopice Diagnosticul de certitudine al cancerului vezical → examenul histopatologic al ţesutului vezical recoltat prin rezecţie transuretrală → stadiul neoplaziei

Limitele cistoscopiei de diagnostic Anestezie locală → vezica urinară insuficient destinsă Infecții urinare → mediu vezical tulbure → vizibilitate redusă Dificultăți de acces → adenoame / adenocarcinoame de prostată voluminoase; tumori infiltrative ale colului vezical / uretrei prostatice; stricturi uretrale Diagnostic diferențial cu leziuni inflamatorii → cistite; edem al mucoasei (leziuni mecanice – purtători cronici de sonde uretrovezicale; calculi vezicali) NU poate aprecia cu acurateţe gradul de infiltraţie al tumorii Zone greu vizualizabile → peretele superior vezical deasupra colului

CIS pTa Tumoră infiltrativă

CIS pTa Tumoră infiltrativă

Harta spaţială a vezicii urinare A – Trigonul vazical B – Orificiu ureteral drept C – Orificiu ureteral stâng D – Perete lateral drept E – Perete lateral stâng F – Faţă anterioară a domului G – Faţă posterioară a domului H – Domul vezical I – Colul vezical J – Uretra prostatică K – Prostata

Diagnosticul fotodinamic – cistoscopia în lumină albastră cu fluorescenţă indusă de hexaminolevulinat Rata de detecţie a tumorilor vezicale → îmbunătățită în urma cistoscopiei în lumină albastră comparativ cu cea standard TURV în modul fluorescență → ablația completă a tuturor leziunilor vezicale maligne Ameliorarea tratamentului instilațional postoperator Reducerea ratelor de recurenţă tumorală pe termen scurt și mediu comparativ cu abordul clasic Diagnosticul fotodinamic → recomandat de Ghidul Asociaţiei Europene de Urologie în detecția CIS

Carcinoame in situ vizibile exlusiv cu ajutorul fluorescenței Hexaminolevulinatul – agent de contrast intravezical – aspect fluorescent al leziunilor maligne în lumină albastră Carcinoame in situ vizibile exlusiv cu ajutorul fluorescenței

Tumori pTa / pT1 și margini tumorale pozitive identificate numai în lumină albastră

Diagnosticul de certitudine – Exclusiv pe baza examenului anatomopatologic al specimenelor de rezecţie transuretrală Obiectivele TURV Asigurarea materialului pentru analiza histopatologică Determinarea prezenţei, profunzimii şi tipului invaziei tumorale Rezecţia tuturor tumorilor vizibile Prelevarea de biopsii din patul tumoral → certificarea ablației complete a țesutului malign și stabilirea stadiului tumoral Obţinerea unei stadializări tumorale corecte

Stadializarea tumorilor vezicale

Tehnica TURV Strategia rezecţiei → adaptată dimensiunilor tumorii Tumorile mici (< 1 cm) → rezecate “în bloc” → incluzând tumora şi peretele vezical subiacent ca fragment unic Tumorile mari (> 1 cm) → rezecate fracţionat (partea exofitică, ulterior baza tumorală incluzând detrusorul şi marginile zonei rezecate) → bun control al extensiei tumorale + rezecţie completă Extragerea fragmentelor prin spălare Coagulare atentă cu roller-ul a patului tumoral

Rezecţie în bloc a unei tumori de mici dimensiuni Includerea stratului muscular subiacent în specimenul de rezecţie 44

Rezecţia etapizată a tumorilor vezicale cu diametrul mai mare de 1 cm Ablație strat cu strat, de la suprafață către baza tumorală 45

Biopsiile randomizate Efectuate cu pensa de biopsie (”cold-cup” biopsy) → citologie urinară pozitivă fără tumori evidențiabile cistoscopic Prelevarea de fragmente din toate zonele vezicii urinare Detecție ameliorată a leziunilor de CIS sau displazie Biopsierea colului vezical + uretrei prostatice anterior cistectomiei radicale cu reconstrucție (neovezică de substituție) Indicată în cazuri de tumori slab diferențiate (G3) asociind aspecte de mucoasă vezicală ”agitată” (suspiciune de CIS) Poate modifica schema terapeutică prin descoperirea unor leziuni asociate tumorii macroscopic vizibile

Diagnosticul diferenţial al tumorilor vezicale Tuberculoza urinară proliferativă Litiaza vezicală Adenomul/adenocarcinomul de prostată Cistitele hipertrofice Ureterocelul Cheagurile endovezicale

Bilanţ de extensie tumorală

Tomografia computerizată cu substanţă de contrast Acurateţe diagnostică → până la 85% în aprecierea infiltraţiei parieto-vezicale a tumorilor (stadiul tumoral T) → precizie de 90% în decelarea adenopatiilor pelvine Diferenţierea corectă a tumorilor infiltrative localizate încă intra-organ (inclusiv stadiul pT2b) de cele cu extensie extravezicală (pT3 – pT4) Faza excretorie a urografiei TC → tehnica imagistică cea mai precisă în detectarea carcinoamelor uroteliale de tract urinar superior → a înlocuit UIV-ul convențional ca investigație de primă linie la pacienții cu risc înalt

Tomografia computerizată cu substanţă de contrast Conform ghidului EAU, reprezintă o alternativă la UIV Mai multe informaţii comparativ cu UIV clasică → tumori vezicale infiltrative sau uroteliale înalte (inclusiv statusul ganglionilor limfatici şi a organelor vecine) Dezavantaj → expunere la o doză mai mare de radiaţii Utilă în detectarea invaziei în grăsimea perivezicală (pT3b) + organele adiacente → 55-92% acuratețe în evidențierea extinderii extravezicale → crește cu stadiul bolii Identificarea metastazelor la distanță (ganglionare, hepatice, pulmonare, osoase)

Tumori vezicale non-invazive multiple Tumoră infiltrativă fixată la oasele bazinului

Adenopatie lomboaortică Tumoră vezicală infiltrativă Adenopatie iliacă dreaptă Tumoră infiltrativă

Rezonanța magnetică nucleară Comparativ cu tomografia computerizată: Țesutul tumoral → mai bine diferenţiat de peretele vezical normal → stadializare locală superioară → acuratețe medie de 85% (cu 19% mai bună decât TC-ul) RMN în dinamică cu substanță de contrast → delimitarea formațiunii tumorale de structurile adiacente sănătoase și de zona de reacție inflamatorie post-rezecție Rezultate aparent similare în identificarea metastazelor ganglionare → sensibilitate și specificitate relativ reduse → ggl. pelvini > 8 mm și ggl. abdominali > 10 mm → patologici

Imagini RMN de tumori vezicale voluminoase

Metastazele la distanță Anterior tratamentului curativ → evaluarea obligatorie a metastazelor la distanță TC + RMN → metodele de elecție în diagnosticarea metastazelor pulmonare și hepatice Metastazele osoase și cerebrale → rare la momentul prezentării pacienților cu cancer vezical invaziv Scintigrafie osoasă + TC/RMN cerebral → NU de rutină → doar în caz de simptome sugestive RMN-ul → mai sensibil și mai specific comparativ cu scintigrafia osoasă în detectarea metastazelor osoase

Tumoră voluminoasă în hemivezica dreaptă – aspect TC pelvin Metastază pulmonară dreaptă voluminoasă Metastaze pulmonare multiple bilaterale

Metastaze osoase multiple asociate unei tumori vezicale infiltrative Scintigrafia osoasă Metastaze osoase multiple asociate unei tumori vezicale infiltrative

Tratamentul tumorilor vezicale

Tratamentul tumorilor non-invazive ale vezicii urinare (stadiile Ta, T1) Gold-standard terapeutic – rezecția transuretrală (TURV) Instilaţie intravezicală cu citostatic (mitomicină, epirubicină, etc.) în primele 6 ore postoperator Tratament adjuvant instilațional în funcţie de grupul de risc (instilaţii cu chimioterapic sau BCG) Protocol de urmărire în concordanță cu riscul de recurență și progresie – examen fizic, citologie urinară, cistoscopii periodice, evaluarea tractului urinar superior

Rezecţia transuretrală monopolară (TURV) Obiective: Asigurarea materialului pentru examenul histopatologic Determinarea prezenţei, profunzimii şi tipului invaziei tumorale Rezecţia tuturor tumorilor vizibile Prelevarea de biopsii din patul tumoral → certificarea ablației complete a țesutului malign și stabilirea stadiului tumoral Aprecierea calităţii TURV: Lipsa leziunilor tumorale restante Obţinerea unei stadializări tumorale corecte Absența complicaţiilor (sângerare, peforație perete vezical)

Tratamentul intravezical adjuvant Indicaţiile terapiei intravezicale Tumori primare multiple Recidive tumorale multiple Grading tumoral mare – G3 Tumori în stadiul pT1 Citologie urinară pozitivă post-TURV Displazie sau CIS în biopsiile randomizate

Tratamentul intravezical adjuvant Scopurile terapiei intravezicale Prevenţia sau întârzierea apariţiei recidivei Eradicarea eventualei prezenţe de cancer rezidual microscopic sau Cis Prevenirea progresiei tumorale Reducerea indicaţiilor de cistectomie radicală Menţinerea sau prelungirea calităţii vieţii

Recomandări privind terapia adjuvantă în tumorile pTa, pT1 şi CIS TaT1 cu risc scăzut de recurenţă şi progresie → numai instilaţia imediată unică cu chimioterapic TaT1 cu risc intermediar sau crescut de recurenţă şi risc intermediar de progresie → instilaţie unică chimioterapic + minim un an instilaţii intravezicale BCG / chimioterapic TaT1 cu risc crescut de progresie / leziuni CIS – minim un an de imunoterapie instilaţională (BCG)

Carcinomul in situ (Cis) Poate interesa întregul tract urinar Simptomatologie iritativă vezicală (polachiurie, disurie, usturimi) Celule maligne detectabile prin citologie urinară Frecvent CIS concomitent cu tumoră papilară în cursul TURV Focal (unic) / difuz (multifocal), Solitar (primitiv) / asociat (secundar) cu displazie sau tumori vezicale Precursor al tumorilor solide / papilare ale carcinomului tranziţional Netratat → 54% evoluează spre tumoră vezicală infiltrativă Tratamentul intravezical cu citostatice → eficient în 48% din cazuri Instilații cu BCG → rezultate favorabile în 72-93% din cazuri

Imunoterapia intravezicală cu BCG bacilul Calmette-Guérin → cel mai activ agent imunoterapeutic pentru uz intravezical tratament de primă linie la pacienţii cu tumori vezicale non-invazive agresive T1G3 şi Cis Indicaţiile BCG 1. profilaxia recidivelor şi progresiei după îndepărtarea tumorii 2. tratamentul CIS 3. terapia ablativă a bolii reziduale sau multifocale

Schemele terapeutice ale tratamentului cu BCG Instilaţile cu BCG → începute la minimum 3 săptămâni dupăTURV Ciclu inițial de 6 instilaţii săptămânale (120 mg BCG dizolvat în 50 ml ser fiziologic) Cistoscopie de control la 3 luni Absența recidivelor → tratament de întreţinere timp de 1-3 ani Recidivă tumorală → TURV + tratament adjuvant după schema iniţială Efecte adverse Cistite Polachiurie nocturnă sau/şi diurnă Stare febrilă Artralgii

Protocol de urmărire Tumori TaT1 de risc scăzut de recurenţă şi progresie Examen cistoscopic la 3 luni postoperator Rezultat negativ - cistoscopie la 12 luni Controale cistoscopice anuale – 5 ani Tumori TaT1 cu risc intermediar de recurenţă şi progresie evaluare cistoscopică în funcţie de factorii de prognostic Pacienţi cu tumori TaT1 de risc crescut de progresie sau CIS Examen cistoscopic şi citologie urinară la 3 luni postoperator Rezultat negativ - cistoscopie şi examen citologic – la fiecare 3 luni - 2 ani - cistoscopie şi examen citologic – la fiecare 6 luni până la 5 ani - cistoscopie şi examen citologic – anual în continuare Evaluarea tractului urinar superior în fiecare an (UIV/TC)

Protocol de urmărire Pacienţii cu recidive regulate → supravegheaţi toată viaţa / până la cistectomie Ecografia → poate detecta tumori de câţiva milimetri; inferioară cistoscopiei Citologia urinară → omite depistarea celulelor cu G mic; evidențiază celulele slab diferențiate (utilă în diagnosticul de CIS) Urografia → în cazurile cu Cis cu citologie pozitivă pe perioada de urmărire Biopsiile randomizate → recoltate din uroteliul modificat → citologie pozitivă dar mucoasă normală → biopsii randomizate pentru depistarea CIS (inclusiv din uretra prostatică)

Principii de tratament Tratamentul cancerului vezical invadant în musculară şi/sau cu extensie regională (T2-4, N0-2) Principii de tratament Tratament chirurgical cistectomie parţială cistectomie radicală TURV extensiv Radioterapie

Cistectomia radicală “Standardul de aur" în tratamentul cancerului vezical invaziv La bărbat → îndepărtarea în bloc a vezicii, prostatei, veziculelor seminale şi ganglionilor limfatici pelvini La femeie → îndepărtarea vezicii, uretrei, uterului, cervixului, trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului superior şi ganglionilor limfatici pelvini (exenteraţia pelvină anterioară / pelvectomia anterioară) Ratele de supravietuire la 5 şi 10 ani scad cu creşterea stadiului T Supravieţuirea la 5 ani pentru bolnavii cu cancer vezical pT2a-pT3a → până la 80% → scade la 30- 50% in cazurile pT3b-pT4

Cistectomia parţială Indicată la următorii pacienţi după chimioterapie neoadjuvantă: a) Răspuns clinic complet / parţial semnificativ la chimioterapia neoadjuvantă b) Leziuni solitare în regiuni anatomice favorabile c) Fără istoric de cancer vezical infiltrativ anterior sau recidivat d) Absența CIS e) Capacitate vezicală bună

Chimioterapia neoadjuvantă Combinaţii cu cisplatin – viabile indiferent de tratamentul ulterior Creşte supravieţuirea generală cu 5-7% la 5 ani Nu este recomandată la pacienţii cu status de performanţă ≥2 sau cu funcţie renală alterată Radioterapia neoadjuvantă în cancerul vezical invaziv muscular Nu îmbunătăţește supravieţuirea În tumorile invazive muscular operabile – scade stadiul tumoral într-un interval de 4-6 săptămâni

Chimioterapie sistemică (în cancerul vezical metastazat) Radioterapia 15 % dintre pacienţii cu tumori vezicale → adenopatii regionale sau metastaze în momentul diagnosticului Indicaţiile → bazate pe factori de prognostic, solicitarea pacientului, preferinţa medicului Condiții → capacitate vezicală bună, funcţie vezicală normală, absența infecţiei urinare, a fenomenelor inflamatorii sau intervenţiilor chirurgicale cu aderenţe în pelvis Chimioterapie sistemică (în cancerul vezical metastazat) MVAC – Methotrexat, Vinblastină, Adriablastină, Cisplatin CMV – Cisplatin, Methotrexat, Vinblastină CISCA – Cisplatin, Ciclofosfamidă, Adriablastină Carboplatin + Gemzar