Erori înnăscute de metabolism Released by MedTorrents.com

Frecvenţa: Eroare înnăscută de metabolism(1908) O genă –o enzimă(1945) Boală moleculară(1949) Boală de metabolism-mai multe mutaţii pentru boală Frecvenţa: Hipercolesterolemii 1/500 B. Gaucher 1/200.000 1% <25 ani

Boli genetice metabolism HC Metabolismul fructozei Boli genetice metabolism HC Metabolismul galactozei Glicogenoze

I. Boala: Intoleranţa ereditară la fructoză Prevalenţa: 1:20.000 (în Elveţia) Transmitere: AR Deficitul: fructozo-1-fosfat-aldolaza Localizare pe cromozomi: 9q21.3-q22.2-10 mutaţii Efecte: ingestia de fructoză duce la acumulare de fructozo-1-fosfat cu depunere în ficat , inhibarea glicogenolizei cauză de hipoglicemie severă.

II. GLICOGENOZELE: ► Glicogen depozitat în ► Glicogenoliza homeostazia glicemică (în absenţa aportului alimentar) ►lipsa de enzime tezaurizare a glicogenului (glicogenoze) hipoglicemie ficat (3-5g/100g ţ. hepatic) musculatura scheletică ( 1-1,5g/100g t.muscular)

Există 6 tipuri de glicogenoze, repartizate în 3 mari grupe: Glicogenoze prin tulburarea glicogenolizei: Tipul I, III, VI = Glicogenoze hepatice; Tipul V = Glicogenoză musculară. Glicogenoze prin anomalii ale glicogenosintezei: Tipul IV = Glicogenoză hepatică, cu evoluţie spre ciroză (!) Glicogenoză “generalizată” cu defect de degradare intracelulară şi acumulare de glicogen în lizozomi (Boala lizozomală): Tipul II: evoluează cu hipertrofie cardiacă, tahicardie, insuficienţă cardiacă, hipotonie musculară, hepatomegalie, macroglosie etc.

Glicogenozele Boala: Glicogenoza de tip I (boala von Gierke) Prevalenţa: 1:100.000 Transmitere: AR Deficitul: glucozo-6-fosfataza Localizare pe cromozomi: necunoscută Efecte: deficit în glicogenoliză, cu hipoglicemie; acumulare de glicogen în ficat şi rinichi, cauză de organomegalie.

Glicogenoza de tip I (Deficitul în glucozo-6-fosfatază) Pentru însuşirea unui raţionament clinic în faţa unei posibile erori înnăscute de metabolism glucidic, vom descrie din toate glicogenozele: Glicogenoza de tip I (Deficitul în glucozo-6-fosfatază) sau Boala von Gierke Etiopatogenie: Glucozo-6-fosfataza este o enzimă cheie a metabolismului glucozei, deoarece ea controlează atât glicogenoliza, cât şi neoglucogeneza. Otto Von Gierke

Localizarea sa tisulară este restrânsă la ficat, rinichi şi intestin. Este o enzimă microsomală, a cărei activitate este legată de funcţionarea unui sistem integrat, care asociază mai mulţi compuşi: translocaza T1, T2, T3= proteine transportoare (transporta glucozo 6-P prin membrana reticulului endoplasmic din ficat si rinichi) in sange(glucoza) deficit proteine transportoare Acumulare de glicogen in ficat si rinichi + hipoglicemie

Genetică: Histologie: Glicogenoza de tip I reprezintă 30% din totalul glicogenozelor. Boala se transmite după modul autosomal recesiv. Histologie: Hepatocitele au o talie mare, cu citoplasmă clară, cu membrane net vizibile, iar nucleul poate fi vacuolat. În citoplasmă, numeroasele vacuole optic vide traduc steatoza foarte frecventă în această glicogenoză, după fixare cu alcool; coloraţie cu acid Schiff, pune în evidenţă o supraîncărcare glicogenică, care dispare prin digestie amilazică.

Clinică şi evoluţie: În mod clasic, boala debutează în perioada neo-natală, copilul prezentând după câteva ore de la ultima masă sau în timpul unui episod infecţios, semne de hipoglicemie: paloare, sudoraţie profuză, maleză, crize convulsivante (rareori).

Examenul obiectiv pe măsură ce boala Examenul obiectiv pe măsură ce boala “evoluează”: se constată un facies de păpuşă de celuloid, în contrast cu gracilitatea membrelor, un grad de obezitate a trunchiului, abdomenul proiectat înainte. Hepatomegalia este de consistenţă moale, nedureroasă şi foarte importantă, putând ajunge până în fosa iliacă dreaptă. Retardul statural se instalează precoce, dominând apoi aspectul clinic. Ecografic (şi radiologic) se constată o hipertrofie renală bilaterală, iar radiologic o insuficientă mineralizare osoasă (osteoporoză), la originea căreia au fost incriminate un hipercortizolism şi o acidoză cronică.

În cursul primilor ani de viaţă, copilul este “ameninţat” de manifestări de hipoglicemie, favorizate de prelungirea timpului dintre mese, o infecţie sau o intervenţie chirurgicală. Pubertatea este întârziată, retardul statural tot mai elocvent, în timp ce toleranţa la distanţarea gustărilor şi meselor se ameliorează. La adolescent şi adultul tânăr suferinţa glomerulo-tubulară este tot mai importantă + hipertensiune arterială. Hepatomegalia este prezentă la vârsta de adult, fond pe care se observă adesea adenoame multiple, cu posibilitatea degenerării în hepatom.

Diagnostic Explorarea funcţională: Se apreciază toleranţa la prelungirea intervalului dintre mese şi echilibrul metabolic, determinându-se în paralel nivelul glicemiei (eventual profil glicemic), a lactatului şi insulinei (atât à jeune, cât şi noaptea, inclusiv după alimentaţie). Probele funcţionale permit evaluarea indirectă a activităţii glucozo-6-fosfatazei: stimularea cu glucagon (1 mg/m2, i.v. sau i.m.) şi proba de încărcare cu galactoză (1 g/kg corp pe cale i.v.) nu pot fi realizate decât după 3-4 ore de nemâncare. În cursul probelor se observă o netă creştere a lactacidemiei şi absenţa creşterii glicemiei, dimpotrivă tendinţa la hipoglicemie. Diagnosticul enzimatic: Acesta pretinde puncţie biopsie hepatică, vizând aprecierea activităţii catalitice a glucozo-6-fosfatazei şi a translocazelor T1 şi T2.

Tratamentul Obiectivele tratamentului sunt evitarea hipoglicemiei, accelerarea procesului de creştere, corectarea hiper-lactacidemiei, hiperlipoproteinemiei şi hiperuricemiei. Tratamentul este în primul rând dietetic, cu fracţionarea alimentaţiei adaptată toleranţei la nemâncare a fiecărui caz. Fiecare masă va fi echilibrată din punct de vedere caloric, a aportului de lipide, proteine, glucide, acestea din urmă fiind repartizate regulat, atât ziua, cât şi noaptea. O suplimentare sub formă de glucoză sau dextromaltoză va fi de preferat în locul fructozei sau galactozei, capabile de a majora hiperlactacidemia. Adaosul de bicarbonat de sodiu poate fi necesar când lactacidemia este crescută, în infecţii intercurente, intervenţii chirurgicale.

O alimentaţie parenterală continuă sau o alimentaţie enterală continuă nocturnă s-a încercat, de asemenea, ca tratament de fond: 1/3 din raţia glucidică cotidiană, furnizând în jur de 6 g/kg/zi de glucoză se administrează singură sau în amestec cu alte nutriente, restul în mese diurne frecvente. Pentru evitarea hipoglicemiilor grave trebuie să existe un control riguros tehnic al sistemelor de alimentaţie parenterală sau enterală. La copilul mai mare, se preferă hidraţii de carbon cu absorbţie lentă, tip amidon de porumb, care permit menţinerea unei glicemii stabile în 3-4 prize, combinate sau nu cu mesele. Grefa hepatică a fost propusă în gliogenoza de tip I, dar ea rămâne rezervată pentru cazuri excepţionale prezentând adenoame multiple, în timp, intrând în discuţie şi grefa renală.

Boala: Glicogenoza de tip II (boala Pompe) Prevalenţa: 1:100.000 Transmitere: AR Deficitul: boală lizozomală; -1,4-glucozidaza Localizare pe cromozomi: necunoscută Efecte: acumulare de glicogen în lizozomii muşchiului inimii şi a muşchilor scheletici; prognostic grav prin insuficienţă cardiacă precoce cu cardiomegalie.

Boala: Glicogenoza de tip IV (boala Andersen) Prevalenţa: 1:500.000 Transmitere: AR Deficitul: Amilo (1,4:1,6) transglucozidaza (enzimă de ramificare) Localizare pe cromozomi: necunoscută Efecte: acumulare de glicogen anormal în ficat, cauză de ciroză.

III. Galactozemia Prevalenţa: 1:60.000 Transmitere: AR Deficitul: galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza(G1-PUT) Localizare pe cromozomi: cromosomul 9 pe braţul scurt (30 de mutatii) Efecte: acumulare de galactitol, galactozo-1-fosfat, cauză de cataractă, disfuncţie hepatică şi renală, retard mintal.

Galactozemia rezultă datorită blocajului transformării galactozei în glucoză, enzima implicată ca fiind absentă fiind galactokinaza sau galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza. Consecinţa este acumularea şi “depozitarea” în viscere a galactozo-1-fosfatului. galacto- gal-1P uridil fosfogluco- kinaza transferaza mutaza gal --------> gal 1 P ------------------> glc 1 P -----------> glc 6 P

Clinic ► pe măsură ce aportul de galactoză creşte (respectiv de lactoză, care se scindează în glucoză şi galactoză !), după naştere, se instalează tulburări digestive de tipul anorexie, vărsături şi diaree, care pretind un riguros diagnostic diferenţial cu o Enterocolită acută sau cu Deficitul primar de lactază.

Dacă boala nu este recunoscută precoce şi se insistă cu aportul de lapte lactozat, la cele de mai sus se asociază icter, hepatomegalie, apoi splenomegalie, în timp circulaţie colaterală. Unul dintre semnele de mare importanţă îl constituie cataracta nucleară. În timp, se adaugă retardul creşterii + retardul psihomotric, ca într-o adevărată encefalopatie metabolică. Frecvent, evoluţia este întreruptă de deces.

Biologic, se constată galactozurie; hipoglicemie; proteinurie; aminoacidurie generalizată; absenţa din hematii a enzimelor implicate în determinismul bolii. Tratamentul este dietetic, cu obligativitatea precocităţii, respectiv alimentaţie fără galactoză, ceea ce se realizează prin lapte praf fără lactoză de tip Nan fără lactoză (Nestle).

Erori ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii) Aminoacidopatiile reprezintă un grup de erori înnăscute legate de o anomalie biochimică genetic determinată a metabolismului acizilor aminaţi. Sunt cunoscute până în prezent peste 50 de aminoacidopatii. Fenotipul acestor anomalii se caracterizează printr-o expresie total benignă (histidinemia) până la dezvoltarea insidioasă a unei encefalopatii (fenilcetonuria) şi la anomalii severe şi rapid letale (aciduriile organice, deficite ale ciclului ureei).

Patogenia descifrată la majoritatea aminoacidopatiilor constă într-un mecanism toxic, care se bazează pe principiul blocului enzimatic. G2*, E2* Genă şi enzimă "mutante" A, B Produşi acumulaţi "en amont" X, Y Cale metabolică alternativă C, D Produşi deficitari în aval

-acumulare “in amonte”a metabolitilor toxici Prima consecinta: -acumulare “in amonte”a metabolitilor toxici COMA -ciclul ureei - leucinoza - acidurii organice PROGRESIV – anomalii de mielinizare, morfogeneza, degenerescenta - anomalii de degradare neurotransmitatorilor fenilcetonuria “maligna”

A II-a cale: “in aval”-carenta in produsi care sunt indispensabili altor cai metabolice. Ex. in fenilcetonurie tirozina serotonina

Fenilcetonuria Prima encefalopatie a cărei origine a fost recunoscută ca fiind biochimică = deficit în fenilalanin-hidroxilază. Manifestări clinice: La naştere copiii sunt normali ! Tulburări digestive banale; Leziuni cutanate (eczemă);

Convulsii; Dezvoltare neuro-psihică deficitară; Agitaţie permanentă, nemotivată; Comportament bizar; Păr blond, ochi albaştri; Microcefalie (frecvent); Urină: miros de şoarece !

Biologic Fenilcetone urinare crescute - coloraţie verde la reacţia cu perclorură de fier sau cu Phenistex Acid ortho-hidroxi-fenil-acetic (în urină): crescut Fenilalaninemia crescută (N 1-3 mg%; până la 20-50 mg%) Procedeul bacteriologic Guthrie: Test de inhibiţie bacteriană: creşterea unei tulpini de B. Subtilis pe un mediu nutritiv este inhibată de un anti-metabolit al fenilalaninei.

Cromatografia acizilor aminaţi urinari (şi din ser) Evidenţierea deficitului în fenilalanin-hidroxilază (enzimă hepatică). Tratament: LOFENALAC (nivelul fenilalaninei = Normal; mult sub 10 mg%)

HIPERLIPEMIILE- pe baza tipului de LP(Fredrickson) LP= complexe macromoleculare(Li+P)=forma de transport a lipidelor L= CL, CE, TG, PL P= apoproteine(Apo): ApoA, B,C,D,E 5 clase: chilomicroni-dupa mancare-12h LP cu densitate f.joasa-VLDL LP cu densitate joasa - LDL colesterol 60% LP cu densitate intermediara - IDL LP cu densitate mare - HDL TG=90-60%

Tip HLP Chilomicroni LDL VLDL “resturi” VLDL Enzime Tip I clar + + _ AR- LPL (TG=2000mg%) TG Tip II a - + + + AD- receptor absent pt. LDL (colesterol=1000mg%) colesterol Tip II b noros Colesterol+ TG Tip III ++ Deficit necunoscut Colesterol + TG Tip IV + TG + colesterol Tip V Secundar in diabet Chilomicroni +TG

Diagnosticul diferenţial al hiperlipoproteinemiilor primare cu hiperlipidemiile secundare

Tipuri de HLP în funcţie de concentraţia colesterolului şi trigliceridelor CLS   ; TG< 150 mg%  HLP IIa CLS  ; TG = 150-400 mg%  HLP IIb, III, IV CLS ; TG = 400-1000 mg%  HLP III, IV, V CLS ; TG > 1000 mg%  HLP I, V

Valorile normale şi patologice ale lipoproteinelor plasmatice la copil, după Girardet J.P. (2001) sunt următoarele: Concentraţii plasmatice De dorit Crescute Colesterol total (mg%) < 170 > 200 LDL-colesterol (mg%) < 110 > 130 HDL-colesterol (mg%) > 40 Trigliceride (mg%) înainte de 10 ani < 75 > 100 după 10 ani < 90 > 130

Tratamentul hipercolesterolemiei Tratament dietetic: ► limitarea aporturilor alimentare în grăsimi, astfel încât ele să nu depăşească 30% din aportul energetic total, din care 1/3 trebuie să o constituie acizii graşi saturaţi, 1/3 acizii graşi poli-nesaturaţi şi 1/3 acizii graşi mono-nesaturaţi; ► limitarea aportului de colesterol la maxim 300 mg/zi(sugari< 100mg/zi) ► consumul de alimente bogate în vitamina E şi alţi antioxidanţi, precum şi de alimente bogate în fibre: legume şi fructe, cel puţin odată pe zi; ► menţinerea aportului caloric corespunzător necesităţilor pentru vârstă. .

Tratament medicamentos Principii: tratamentul medicamentos nu poate fi aplicat ca primă intenţie, ci după 6-12 luni de tratament dietetic bine condus şi care nu a dus la rezultate satisfăcătoare; el se va indica, deci, dacă după dietă, valoarea LDL-colesterolului este superioară la 190 mg%; (VN< 110mg%) medicamentul de primă intenţie, la copil, este Cholestyramina (Questran), a cărui posologie nu este în funcţie de greutate, ci de nivelul iniţial de colesterol; după vârsta de 5 ani se poate prescrie şi “fibraţi” (Lipanthyl), sub controlul transaminazelor.

BOLI DE TEZAURIZARE (lizozomale) Deficit in enzime lizozomale(> 40 de enzime)= hidroxilaze acide Acumulare in lizozomi a subst. nemetabolizate moartea celulei Acumularea substratului nemetabolizat are loc in: - SNC - Viscere: ficat, splina: Gaucher, Neiman-Pick, rinichi: Fabry miocard: Pompe

Mucopolizaharidoze Mucolipidoze Sfingolipidoze Disostoza multipla Dismorfism gorgoilic Normal Disostoza multipla Absenta MPZ-ahararidurie anormala normala Stocare viscerala de MPZ-aride MPZ-aride si glicolipide glicolipide MPZ I ( Hurler) Gangliozidoza I Tay-Sachs MPZ II (Hunter) Gangliozidoza II Niemann-Pick MPZ III (Sanfilippo) Gangliozidoza III Leucodistrofia metacromatica MPZ IV(Morquio) Gangliozidoza IV Gaucher MPZ V (Ulrich-Scheie) Gangliozidoza V Fabry MPZ VI (Maroteaux) Gangliozidoza VI

Mucopolizaharidozele Sindromul Hurler Deficit enzimatic: α-iduronidaza Date clinice şi de laborator: autosomal recesiv  opacităţi corneene retard mental  cifoză dorsolombară hepatoslenomegalie  insuficienţă cardiacă gravă hernie ombilicală  heparan sulfat şi dermatan facies “grosolan” sulfat în urină

Sindromul Scheie Deficit enzimatic: α-iduronidaza (incomplet) Date clinice şi de laborator: autosomal recesiv opacităţi corneene articulaţii rigide intelect normal heparan sulfat şi dermatan sulfat în urină Pot exista tipuri intermediare între sdr. Hurler şi sdr. Scheie.

Sindromul Hunter Deficit enzimatic: sulfoiduronatsulfataza Date clinice şi de laborator: X-linkat recesiv facies grosolan hepatoslenomegalie retard mintal variabil opacităţi corneene cifoză heparan sulfat şi dermatan sulfat în urină nu sunt prezente

Sindromul SanFilippo Deficit enzimatic: Tip A: sulfenidaza Tip B: α-N-acetilglucosamidinaza Tip C: acetil CoA- α-glucosamidin-N-acetat transferaza Tip D: α-N-acetiglucosamin-6 sulfataza Date clinice şi de laborator: autosomal recesiv retard mental sever modificări scheletale visceromegalie trăsături faciale grosiere heparan sulfat în urină Tipurile nu pot fi diferenţiate din punct de vedere clinic.

Sindromul Morquio Deficit enzimatic: N-acetil-galactosamin-6-sulfataza Date clinice şi de laborator: autosomal recesiv modificări scheletale severe “platyspondylisis” opacităţi corneene keratan sulfat în urină

Sindrom Morquio

Anomalii ale scheletului în sindromul Morquio

Sindromul Maroteaux Lamy Deficit enzimatic: N-acetil-galactosamine-4-sulfataza Date clinice şi de laborator: autosomal recesiv facies grosier retard al creşterii cifoză dorso-lombară opacităţi corneene hepatosplenomegalie intelect normal dermatan sulfat în urină

Celule Gaucher în măduvă Boala Gaucher=AR = sfingolipidoza –disostoza multipla absenta - stocare enzimatica de glicolipide - MPZ-aharidurie normla Deficit enzimatic: glucocerebrozid β-glucosidaza Celule Gaucher în măduvă

I. Forma cronică- tip I (adult) mai frecventă la evreii est-europeni hepatosplenomegalie leziuni osteolitice osoase acumulare de glucocerebrosid în lizozomii sistemului RE Nu are retard mental Traieste 6-8 ani II.Forma acută neuropatică –tip II (infantila) retard mental pată maculară cireşie celule Gaucher în măduvă moartea se produce în 1-2 ani acumulare de glucocerebrosid în lizozomii sistemului RE şi SNC III. Neuropatia subacuta (tip III-Juvenila) - dupa 10 ani-afectare neurologica - traieste-60ani

GM2 Gangliosidozele: Boala Tay-Sachs, Boala Sandhoff Deficit enzimatic: β-N acetilhexaminidazele autosomal recesiv b.Tay-Sachs apare, în special, la evreii din Europa de Est b.Sandhoff este panetnică fenotipurile clinice sunt identice debut la 3-6 luni hipotonie hiperacuzie retard mental pată maculară cireşie moartea se produce la 2-3 ani formele juvenile şi de tip adult ale bolii Tay-Sachs sunt rare acumulare de GM1 gangliosid în lizozomii sistemului RE şi SNC

Diagnosticul prenatal Sfatul genetic are o importanţă deosebită şi el va rezulta din toată problematica abordată în cadrul patologiei induse prenatal. Diagnosticul prenatal Analize ADN: deficitul în α1antitripsină talasemia distrofia musculară progresivă hemofilia A hiperplazia congenitală a suprarenalelor fenilcetonuria

Studii enzimatice: galactozemia sindrom Hunter boala urinilor cu miros de sirop de arţar boala Gaucher Dezordini cromozomiale trisomia 13, 18, 21 deleţii cromozomiale sindromul Turner (XO) sindromul Klinefelter (XXY)

α-fetoproteina: crescută defecte ale tubului neural obstrucţie intestinală hepatită congenitală nefroză congenitală omfalocel scăzută trisomia 21 alte trisomii, posibil

Ultrasonografia hidrops fetalis hydronefrosis defecte ale tubului neural obstrucţii intestinale boală congenitală de cord hernie diafragmatică omfalocel gastroschisis

Cordonocenteză: anemie fetală hipoalbuminemie fetală trombocitopenie deficitul în α1antitripsină Biopsie cutanată la făt: albinism epidermoliza buloasă xeroderma pigmentosum

Tot în cadrul sfatului genetic, se fac mari eforturi, în continuare, pentru punerea la punct a unor metode precise de depistare a heterozigoţilor. Importanţa depistării precoce a erorilor înnăscute de metabolism rezultă şi din aceea că o mare parte a acestor boli pot fi tratate sau mult ameliorate, până nu apar modificări ireversibile sau agravarea evoluţiei.