FORMAREA si SOARTA BILIRUBINEI

Degradarea hemului Ruperea puntii metinice dintre nucleele I si II hemoxigenazei (solicitanta de oxigen si NADPH) BILIVERDINA

Degradarea hemului Conversia biliverdinei – bilirubina (indirecta,neconjugata,insolubila) biliverdin reductazei(NADPH)-rupe puntea metinica centrala

Bilirubina circula prin sange fixata pe albumina (2moli de Br la 1 mol de Alb ),aceasta forma de transport prevenind o difuzare a Br in tesuturi La polul sangvin al hepatocitelor,Br este preluata de pe albumine de catre niste proteine-Ligandine Conjugata cu 2 molecule de acid glicuronic sub actiunea bilirubin glucuronil transferaza Bilirubin mono/diglucoronidul BILIRUBINA DIRECTA (conjugata,hidrosolubila,poate fi detectata in lab) excretata in canaliculele biliare si apoi in intestin

La nivelul colonului are loc deconjugarea sub actiunea unei beta-glucoronidaze bacteriene UBG(urobilinogeni) <20%UBG se reabsoarbe la nivelul colonului si patrunde in circulatia portala Ficat recaptati si excretati in bila(circuitul extrahepatic) Mici cantitati de UBG (0-4mg/24h)scapa in vena suprahepatica sau ajung in circulatia sistemica si se elimina in urina(UROBILINA) Cea mai mare parte a UBG se elimina prin fecale unde prin oxidare STERCOBILINA (50-280mg/24h)

Mecanisme de producere: Producere excesiva de bilirubina datorata hemolizei Defecte de captare a bilirubinei neconjugate in hepatocite Defecte de conjugare Perturbarea excretiei bilirubinei in canaliculele biliare Reducerea fluxului biliar apos in caile biliare intrahepatice Obstructia coledoculi

Icterele hemolitice Modificari legate de distructia accelerata a eritrocitelor( Br neconjugata, UBG urinar) Modificari cauzate de accelerarea compensatorie a eritropoiezei(cresterea nr reticulocite) Modificari specifice unor tipuri de anemii hemolitice(prezenta de sferocite,celule in forma de secera,deficite ale unor enzime eritrocitare)

ICTERELE HEPATOCELULARE Leziunile intrahepatice afecteaza in special eliminarea Br conjugate si formarea fluxului biliar apos,si in masura mai redusa procesele de captare si conjugare,la acestea adaugandu-se comprimarea canaliculelor biliare si comunicari intre canaliculele biliare si capilarele sangvine Br neconjugate cat si Br neconjugata izolata a Br,neinsotita de cresterea enzimelor de colestaza si a acizilor biliari orienteaza diagnosticul spre alte cauze de hiperbilirubinemie

Exista anomalii genetice in metabolizarea Br: Neconjugata: SINDROMUL GILBERT SINDROMUL CRIGGLER NAJJAR SINDROMUL ARIAS Conjugata: SINDROMUL DUBIN JOHNSON SINDROMUL ROTOR

Sindromul Gilbert Icterul, simptom al sindromului Gilbert şi în general al afecţiunilor hepatice, este principalul semn al nivelului înalt al bilirubinei neconjugate Maladie ereditară, homozigotă, cunoscută și sub denumirea de sindromul Meulengracht, a fost descoprită și studiată de către Augustine Gilbert și Pierre Lereboullet [1] . Manifestările acestui sindrom por fi ușor confundate cu cele ale unei hepatite cronice. Această boală are o frecvență cuprinsă între 3%(Asia), 3-7%(SUA) și 33%(Africa), variațiile depinzînd de numărul de probe prelucrate, de metodele de analiză și de polimorfismul regiunii TATAA (TATAA promoter). Patogenia ei destul de neclară, indică alterări în captarea la nivelul hepatocitelor a bilirubinei (concentrația plasmatică valori normale 2-5mg/dl, valoarea crește în situații de stres, deshidratare, post prelungit.Aceste alterări de captare sunt de regulă însoțite de o activitate scăzută la nivelul glucuronil transferazei mai precis uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma A1UGT1A1.Datorită valorii scăzute a acestei enzime, poate fi confundată cu sindromul Crigler Najjar tip II. Sindromul se diferențiază prin valorile normale ale testelor hepatice, prin absența bilirubinei în urină.

Icterul, simptom al sindromului Gilbert şi în general al afecţiunilor hepatice, este principalul semn al nivelului înalt al bilirubinei neconjugate

Sindromul Crigler Najjar Este o tulburare genetică rară, dată de deficiența de glucuroniltransferază.El există sub forma a 2 tipuri: Tipul I, autosomal recesiv(deficit complet), descris pentru prima dată în 1952 de Crigler și Najjar,, frecvența de circa 0,6-1/milion nașteri hiperbilirubinemie severă(345-770μmoli/L) moartea survenind în primul an de viață datorita kernicterului(encefalopatie indusă de bilirubină).UGT1A1 nu este detectabilă, și nu răspunde la tratamentul cu fenobarbital Tipul II , sau sindromul Arias descoperit în 1962 de Arias , sindrom autosomal dominant (deficit parțial)m hiperbilirubinemie sub 20mg/dl,UGT1A1 are valori detectabile iar pacienții supraviețuiesc pînă la maturitate, și răspund la tratamentul cu fenobarbital.

Sindromul Dubin Johnson Descoperit independent în anul 1954 de Dubin și Johnson și de către Sprinz și Nelson, sindrom autosomal recesiv.Constă în diminuarea excreției de bilirubină fără afectarea enzimelor hepatice:ALAT(alanin transaminaza ), și ASAT (aspartat transaminaza).Spre deosebire de sindromul Gilbert, bilirubina este perzentă în urină, iar ficatul este ușor pigmentat.

Sindromul Rotor Denumit după medicul filipinez Arturo Belleza Rotor (1907-1988),este un sindrom autosomal recesiv cu etiologie necunoscută, foarte asemănător cu sindromul Dubin Johnson, diferența fiind ficatul nepigmentat.Nu sunt prezente obstrucții ale căilor biliare, iar funcțiile hepatice sunt normale.

Particularitati ale metabolismului Br la nou nascut La nou nascut mecanismele de captare si conjugare a Br sunt incomplet maturizate ceea ce determina aparitia unei hiperbilirubinemii preponderent neconjugate,al carui nivel este de 4-5 mg/dl. Icterul dispare dupa 5-7 zile Masurile terapeutice sunt:administrarea de albumina care limiteaza difuziunea Br in tesuturi,expunerea la radiatii UV(Br se transforma in tegumente intr un compus netoxic) si administrarea de fenobarbital,care induce sinteza de betaglicuroniltransferaza si implicit accelereaza conjugarea hepatica a Br.