عنوان: میسل ها و کاربرد آنها در دارو رسانی (2) نویسندگان : 1- علیرضا ولی زاده 2- اسماعیل میرزایی

انواع میسل دسته بندی مختلف میسلها: برحسب مولکولهای سازنده بر حسب نوع فاز شکل و اندازه میسلها

دسته بندی میسلها براساس عوامل مختلف دسته بندی بر اساس: توضیح انواع بر حسب مولکولهای سازنده میسل های می توانند یا از مولکولهای طبیعی مانند لیپیدها یا از مولکولها کوپلیمرهای سنتزی مانند PLGA یا PEG-PE ساخته شوند. طبیعی:لیپیدها که فسفولیپید نمونه شاخص آن می باشد. سنتزی:مانند انواع پلیمرهای سنتزی مانند PLGA* که دارای یک ناحیه آبدوست (PLA) و یک بخش آبگریز (PGA) هستند. بر حسب نوع فاز بر اساس نوع فازی که در آن حل می شوند تقسیم بندی می شوند. فاز نرمال (میسلهای روغن در آب): مونومرهای میسلها در درون حلال آبی حل می شوند. فاز معکوس (میسلهای آب در روغن): در این فاز سرهای آبدوست میسلها در مرکز تجمع می یابند ودمهای آبگریز میسل به سمت خارج میسل امتداد می یابند. از این رو به آنها میسلهای معکوس می گویند. بر حسب شکل و اندازه میسها شکل و اندازه میسلها نتیجه هندسه مولکولی مولکولهای سورفاکتانت سازنده میسلها و همچنین حالت محلول مانند غلظت، دما، pH، و قدرت یونی سورفاکتانت سازنده آنها می باشد. شکلهای بخش رفتار فازی خیلی از لیپیدها منطبق بر چند شکلی هایشان (polymorphism) می باشد. کروی بیضی استوانه ای لاملار (تیغه ای)

بارگیری دارو در میسل تکنیکهای مختلفی برای تهیه جفت میسل -داروی بارگیری شده، ارائه شده است. دیالیز حلالهای آلی یا محلولهای میسلی شوینده برای این مقصود می توانند بکار رود. در این موارد داروی مورد نظر به محلول پلیمر اضافه می شود و میسلهای با دارو بارگیری شده به محض حذف حلال آلی یا شوینده تشکیل می شود.

بارگیری دارو در میسل در روش دیگر دارو در یک حلال آلی بخار شدنی حل شده و به یک دیپرسیون میسلی تشکیل شده اضافه می گردد و سپس حلال آلی بخار می شود. تکنیک بسیار مرسوم و متداول برای تهیه میسلهای PEG-PE(Polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine) با دارو بارگیری شده شامل: انتشار ساده یک مخلوط دارو-میسل در یک بافر آبی می باشد.

بارگیری دارو در میسل پروتوکل معمول برای تهیه میسلهای حامل دارو شامل مراحل زیر می باشد: محلولهای PEG-PE و داروی مورد نظر را در حلال آلی بخار شدنی قابل حل، مخلوط می کنند. حلالهای آلی بخار شده تا یک غشای (film) دارو -PEG-PE تشکیل گردد. غشای بدست آمده در حضور یک بافر آبی هیدراته می شود. میسلها بوسیله تکان دادن شدید تشکیل می گردند.

بارگیری دارو در میسل نحوه بارگیری دارو درون میسل بسیار شبیه فرایند بارگیری دارو درون لیپوزوم است. داروهای آبگریز هنگامی که درون فاز آبی که مونومرهای تشکیل دهنده میسل نیز قرار دارند وارد می شوند، در هسته میسلهای در حال تشکیل وارد شده و محبوس می شوند (البته در مورد فاز روغن در آب). در مورد داروهای آبدوست با استفاده از فاز آب در روغن این داروها در قسمت آبدوست میسلهای معکوس تجمع می کنند.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها از بین انواع میسلها، میسلهای پلیمری در سیستمهای دارورسانی نوین، به علت خاصیت تنظیمی راحتی سنتز آنها نسبت به سایر حاملهای میسلی استفاده روزافزون یافته اند.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها مزایای حاملهای میسلی پلیمری نسبت به سایر حاملها عبارتند از: سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری: میسلها اندازه ای از 10 تا 100 نانومتر و در فاصله ای بین ماکرومولکولها (10 نانومتر) تا میکروذرات (100 نانومتر به بالا) دارند. اندازه میسلها برای انتخاب مسیر تجویز دارو مهم می باشد. رسانش پوستی لنفاوی دارو نشت به داخل تومورهای جامد

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها خواص سطحی: قطعات پلیمری انعطاف پذیر تشکیل دهنده پوسته آبدوست، برهمکنش میسلهای پلیمری با ماکروفاژها را کاهش می دهند. این قطعات پلیمری خواص محافظت سطحی به حامل دارویی می دهد. اندازه قطعه آبدوست مشخص کننده مدت زمان نیمه عمر ذرات در گردش خون می باشد.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها برهمکنش ویژه با بافت هدف می تواند بدست آید: گروههای عاملی سلولهای هدف با سطح میسل در انتهای دیستال قطعه آبدوست جفت می شوند. از نقطه نظر عملی، آماده سازی میسل همچون تهیه، بکاربردن و استریل بوسیله فیلتراسیون آسان می باشد که عمدتاً بخاطر اندازه کوچکشان است.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها میسلهای پلیمری بر پایه قطعات کوپلیمری با واحدهای آبدوست وآبگریز می-باشند. میسلهای پلیمری در یک محیط آبی به سمت ساختاری با هسته آبگریز پایدار شده با پوسته آبدوست، خود مونتاژ (self-assemble) می شوند.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها این بلاکها می توانند به طرق مختلف دسته بندی شوند: نوع کوپلیمرهای دوقطعه ای A-B کوپلیمرهای سه قطعه ای نوع A-B-A کوپلیمرهای پیوندی

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها کوپلیمرهای پیوندی شاخه ای، شامل یک اسکلت آبدوست و یک تا چند زنجیره جانبی یا بر عکس پلیمر آبگریز می باشند. در فاز مایع این بلاکها بطور معمول بداخل هسته غیر محلول در آب و پوسته محلول در آب منتشر می شوند.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها وابسته به نسبت طول بلاکها، بلاکهای هسته می توانند بطور خود به خودی تعدادی ساختار فوق مولکولی با مورفولوژی گوناگون تشکیل دهند. بلاکها بوسیله قرارگیری دمهای آبگریز در کنار یکدیگر و سرهای آبدوست کنار همدیگر تشکیل میسلهای کروی پوسته/هسته ای ( core/shell spherical form) می دهد.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها کوپلیمرهای دوگانه دوست معمولاً CMC بسیار پایینتر نسبت به سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم از خود نشان می دهند. CMC میسلهای پلیمری بطور معمول در محدوده 10-6 M تا 10-7 M (M مولار) می باشد در حالیکه برای سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم در حدود 10-3 M تا 10-4 M می باشد.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها داروهایی که حلالیت ناچیزی دارند می توانند بطور غیرکوالانت در درون میسلهای پلیمری جای بگیرند. ظرفیت انحلال هسته آبگریز با افزایش وزن مولکولی پلیمر و دما افزایش می یابد. ترکیبات آبگریز قطبی تر در قیاس با ترکیبات غیر قطبی، آسانتر به داخل هسته میسل وارد شده و قرار می گیرند.

میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها سورفاکتانتهای مبتنی بر پلی یا الیگو اتیلن گلیکول هم اکنون بعنوان انحلال پذیر کننده داروهای با حلالیت بسیارکم و یا غیر محلول در تکنولوژی دارویی مورد استفاده قرار می گیرد. اخیراً موفقیت ترکیب غیرکووالان Adriamycin (نام تجاری داروی دوکسوروبیسین: از داروهای ضد سرطان) به داخل هسته میسلهای پلی اتیلن اکساید- کو- β- بنزیل- L- آسپارتات گزارش شده است.

رهایش دارو از میسلهای پلیمری برای دارورسانی هدفدار، دارو می بایست به آرامی از میسلهای پلیمری آزاد شود. رهش سریع دارو از میسلهای پلیمری، موجب رسوب داروهای آبگریز در سیستم عروقی می شود. در رهش سریع، زمان کافی برای میسلهای پلیمری وجود ندارد تا در جایگاههای هدف تجمع پیدا کنند. در رهش آهسته دارو (اثر مخزنی)، این میسلهای در جایگاههای هدف با کمترین حد از دست دادن دارو تجمع می کنند و باعث انتشار موضعی دارو می شوند.

رهایش دارو از میسلهای پلیمری بطور ایده آل ما باید بتوانیم رهش دارو را از میسلهای پلیمری کنترل کنیم. کوپلیمر بلاکهای حساس به pH دما نور اولتراسونیک کنترل گسستگی میسلها و شروع رهش دارو را فراهم می آورند.

دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری دارو رسانی غیر فعال و مکانیسم عمل آن برای دارو رسانی موفق، حاملهای دارویی نانویی باید از شناسایی و حذف شدن بوسیله سیستم اندوتلیال خون (MPS) فرار کنند. میسلهای پلیمری زمان گردش خون بالایی دارند که برای دارورسانی هدفمند غیر فعال بسیار مناسب می باشند.

دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری لیف غلیظ پلی اتیلن اکساید باعث عدم جذب پروتئینها و اتصال سلولهایی می-شود که شناسایی میسلها و حذف بوسیله MPS از خون را افزایش می دهند. میسلهای PEO- β-Poly(aspartate)-DOX بطور غیرفعال در تومورهای جامد موش در سطح بالاتر از داروهای آزاد تجمع پیدا کرده اند. تجمع زیاد ناشی از حذف کم با MPS، زمان گردش خون بالا و نشت مویرگها در نزدیکی تومورهای جامد است.

مکانیسم عمل مدارک بسیاری وجود دارد که حاملهای دارویی با اندازه نانو بطور غیر فعال در محلهای پاتولوژیک تجمع می کنند. مویرگها در محلهای آلودگی، التهاب و تومورهای جامد از عمل سد کردن ساقط می شوند و اجازه نشت حاملهای دارویی را می دهند. قطر منافذ مویرگها در این نقاط بسیار بیشتر از حد نرمال است.

دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری دارو رسانی فعال و مکانیسم عمل میسلها می توانند بوسیله لیگاند برای دارورسانی فعال اصلاح شوند. انتخاب پذیری برای سلولهای تومور و دارورسانی درون سلولی افزایش می یابد. سمیّت سیستمیک و اثرات جانبی مضر در قیاس با میسلهای بی هدف (دارو رسانی غیرفعال) و شیمی درمانی سیستمیک، کاهش می یابد.

دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری مدارکی دال بر دارورسانی هدفمند فعال (داروی haloperidol) به سلولهای مغز موش بوسیله میسلهای پلیمری وجود دارد. آنتی بادیهای پلی کلونال موش با آنتی ژن فیبرهای اسیدی گلیا سلولهای گلیای مغز، به میسلهای PEO-β-poly-(propylene Oxide)-β-PEO متصل شده بودند. افزایش در فعالیت نورولپتیک و سمیّت haloperidol برای میسلهای اصلاح شده با آنتی بادی وجود داشت.

دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری تحقیقات بر روی میسلهای اصلاح شده با لیگاندهای هدف یاب، نتایج برتری را در قیاس با میسلهای اصلاح نشده با لیگاند (بی هدف) نشان دادند. Kataoka و همکارانش میسلهای پلیمری حساس به pH بارگیری شده با دوکسوروبیسین تهیه کردند که با لیگاند فولات برای دارو رسانی فعال اصلاح شده بود. در مطالعات in vitro با سلولهای سرطانی حلقی انسان، سمیّت میسلهای اصلاح شده با لیگاند 8 برابر میسلهای غیر اصلاح شده بود.

مکانیسم عمل هنگامی که لیگاندهای متصل به میسل به رسپتور مخصوص خودشان بر روی غشای میسل اتصال می یابند: میسلها بوسیله اندوسیتوز به داخل سلول وارد می شوند. با این روش غلظت دارویی درون سلولی بیشتری بدست می آید.