Executat: Morgoci Victor Boli Lizozomale Executat: Morgoci Victor Gr.1126

Ce este o boala lizozomala??? - reprezintă enzimopatii ereditare - boli determinate de lipsa uneia, sau a mai multor enzime lizozomale; - se manifesta prin acumulare treptata in lizozomi a substratului enzimei lipsa; se caracterizează cu debut la nou- născut şi majoritatea se manifestă printr-o patologie neurologică şi un handicap sever; se transmit autozomal – recesiv; se întâlnesc cu o frecvenţă de 1:2500 nou-născuţi.

Biogeneza lizozomilor Lizozom secundar Lizozomi primari Aparatul Golgi

Acumularea substratului enzimei lipsa Cauza bolilor de stocaj a lizozomilor Acumularea substratului enzimei lipsa Stocaj de substrat

ETIO-PATOGENIA BOLILOR LIZOSOMALE MUTAŢIE în gena EL(x)  DEFICITUL UNEI ENZIME DIN LIZOSOM ACUMULAREA SUBSTRATULUI şi încărcarea celulei cu substrat  toxic Semne şi simptome specifice ale bolii dependente de tipul enzimei, substratului şi celulei afectate

Maladiile lizozomale (boli de stocaj) se clasifica in: Sfingolipidoze(SF) Boala Gaucher Boala Wolman Mucolipidoze (ML) Mucolipidoza de tip II, Boala Pompe Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Sindromul Hunter Tip II Sindromul Hurler

Sfingolipidoze(SF) Boala Gaucher- Sfingolipidozele - se datoresc degradării incomplete a gangliozidelor, sfingomielinei, sau a glicosfingolipidelor, la nivel lizozomal. *fregventa 1:50.000 nou –născuţi *CAUZA- o serie de mutaţii la nivelul genei GBA, localizată 1q21 *Boala se manifestă prin: -splenomegalie -hepatomegalie -osteopatia

Forma acuta neuropatica Boala Gaucher Deficit enzimatic: deficitul de b-glucozidază Frecventa 1:200000 Transmitere - autosomal recesiv crs. 1q21 Date clinice si de laborator: Forma acuta neuropatica - retard mental - hepatosplenomegalie acumulare de glucocerebrosid in lizozomii sistemului RE si SNC - moartea se produce in 1-2 ani Forma cronica mai frecventa la evreii est-europeni Hepatosplenomegalie leziuni osteolitice

Variatii de celule afectate de Gaucher

Gaucher de tip 1 Caracteristica: Este mai frecventă la persoanele de origine evreiască şi nu afectează sistemul nervos central. Hepatosplenomegalie. Dureri osoase acute, insotite de fracturi fregvente. Anemie cauzată de un nivel scăzut de fier in eritrocite.

GAUCHER DE TIP 2 Caracteristica: Incidenţa este foarte scăzuta. Cea mai severă formă de prezentare fenotipica. Anomalii neurologice congenitale. Deteriorarea progresivă a creierului. Este de obicei, cauzele de deces în primii doi ani de viaţă.

Boala Wolman Boala Wolman - se datoreşte insuficienţei de lipază acidă Hepatocite şi histiocite de diferite mărimi cu vacuole

Boala Wolman Deficit enzimatic: lipază acidă Transmitere - autosomal recesiv Date clinice si de laborator: debut in copilarie simptome gastro-intestinale hepatosplenomegalie acumularea de esteri ai colesterolului si trigliceride in lizozomii sistemului RE moarte in 3-6 luni –

Mucolipidozele (ML) Mucolipidozele (ML) - sunt un grup de boli, în care, la nivel lizozomal, se depun concomitent, MPZ şi lipide.

Mucolipidoza de tip II Există şi o uşoară vacuolare a hepatocitelor. La nivelul celulelor hepatice se acumulează acid sialic, precum şi lipide neutre. Există şi o uşoară vacuolare a hepatocitelor.

Mucolipidoza de tip II Deficit enzimatic: N-acetil-glucosamin-fosfotransferaza Transmitere - autosomal recesiv Date clinice si de laborator: retard mental statura foarte mica - modificari scheletale trasaturi grosiere faciale

Boala Pompe Glicogenoza tip II (Pompe) Boala Pompe – determinată de insuficienţei de maltază acidă. Toate celulele ficatului participă la stocare , luând un aspect vacuolizat.

BOALA POMPE A fost descrisa pentru prima data de J.C. Pompe in anul 1932 la un copil de 7 ani ca o hipertrofie cardiaca acuta. Frecvenţa medie este de 1/40.000 de locuitori. Deficit de alfa-1-glucozidaza Gena α-glucozidazei (localizată pe crs. 17 q25.2-q25.3 - formata din 20 exoni) Se transmite autozomal recesiv

Forme clinice Forma clasică (generalizată, infantilă) Debut precoce la varsta de sugar, caracterizat prin: cardiomegalie hepatomegalie hipotonie insuficienţă cardio-respiratorie acuta. Debut dupa virsta de sugar: Afectarea musculaturii scheletice. Insuficienţă respiratorie. Invaliditate - prin afectarea muscularei proximale.

Fenotipul bolii Pompe Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată deobicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.

Mucopolizaharidozele (MPZ) Mucopolizaharidozele (MPZ) - boli datorate insuficienţei unor enzime ce participă la catabolismul glicozaminoglicanilor. Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Tip II

Mucopolizaharidoza tip II S. Hunter Deficit de ioduronidaza 2 sulfataza Fregventa 1:100000 de nou-nascuti Degradare mentala Malformatii congenitale multiple

Sindromul Hunter Deficit enzimatic: ioduronidaza 2 sulfataza Transmitere - X-linkat recesiv Date clinice si de laborator: - hepatoslenomegalie retard mintal variabil opacitaţi corneene Cifoza Sindromul Hunter

Sindromul Hurler

Mucopolizaharidoza de tip I Sindromul Hurler -insuficienţa de alfa-L-iduronidază  Hepatocite tumefiate şi vacuolate Mucopolizaharidoza de tip I

Sindromul Hurler Boala autosomal recesiva. Retard mental. Deficit enzimatic de a-iduronidaza FREGVENTA: 1:100000 DE NOU-NASCUTI Boala autosomal recesiva. Date clinice si de laborator: Retard mental. Hepatoslenomegalie Insuficienta cardiaca grava

Variatii de celule afectate de Hurler

Gena responsabila GENA IUAD Locus: Cromozomul 4p16.3 Cauza bolii Hurler – insertia sau deletia nucleotidelor la nivelul genei IUAD.

Functia Genei IUAD La nivel molecular – sinteza alpha-L-iduronidazei; La nivel celular – Asigura posibilitatea functionarii normale a lizozomilor. La nivel organismic- Metabolizmul normal al mucopolizaharidozelor.

Evolutia bolii Hurler In primul an de viata: opacitatea corneei In al doilea an de viata: Probleme cardiace; Hipertensiune; Infectii otorinolaringolice si pulmonare ; Tulburari de somn(insomnie); Represii psiho-motorice;

BOALA SE PREZINTA PRIN DOUA FORME : FORMA ACUTA FORMA ATENUATA

Simptome caracteristice bolii HURLER Macrocefalie Fata grosiera Nas aplatizat Ochi proeminenti Limba voluminoasa: gura nu se inchidde complect. Abdomen proeminent. Prezenta numerosilor peri pe suprafata intregului corp; Diminuarea capacitatii de a face miscari; Deformarea de forma a miinilor. Malformatii ale picioarelor. Marire in volum a ficatului si a splinei. Tulburari de crestere: are loc retinerea in crestere si la virsta de 3 ani rareori bolnavul poate atinge 1,10m.

Prezentare fenotipica a bolii Hurler

Malformatii congenitale multiple Copil bolnav de Sindromul Hurler Malformatii congenitale multiple

Concluzii Bolile lizozomale: 1. Sunt cauzate de defectul unei gene ce codifica o enzima lizozomala; 2.Sunt boli de acumulare; 3.Manifestarea clinica variată: - cu evolutie progresiva; - cu afectare multisistematica:  sistemul nervos  visceromegalie  retard de crestere.

Boli cu transmitere autozomal recisive 1 2 50% normali 50% purtatori 100%normali 3 4 25% normali 50% purtatori 25% bolnavi 100% purtatori 5 6 50% purtatori 50% bolnavi 100% bolnavi

Expresivitatea variabila a genelor patologice: Datorită heterogenităţii alelice: mutatie la nivelul A (2134) FORMA GRAVA mutatie la nivelul G (2430) FORMA MAI USOARA Dependenta de virsta: odata cu inaintare in virsta pacientul achiziţionează noi simptoame odata cu inaintare in virsta boala se agraveaza ??? Interactiuni genice pacienţii manifestă forme mai grave şi forme uşoare a bolii ? cai alternative de metabolism a substratului dat… Influenta factorilor de mediu progresarea bolii depinde de alimentatie progresarea bolii depinde de diferiţi factori ai mediului

Metode de diagnostic Examinările clinice şi paraclinice: examen hematologic periferic; teste funcţionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominală; +/- TC, RMN– pentru evaluarea spleno-hepatomegaliei RMN, osteodensitometrie – pentru evaluarea bolii osoase

Metode de Tratament Tratament simptomatic asigura tratarea simptomelor locale Dieta * alimentatie prin evitare de substrat a enzimei lipsa Terapie enzimatica administrarea regulata a enzimei lipsa obtinuta pe calea ingineriei genice

Prevenirea – testarea prenatala 1.Diagnostic prenatal molecular studiul posibililor mutatii la nivel de genă implicată 2.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit şi prin dozarea β-glucozidazei acide în amniocite, obţinute prin amniocenteză în săptămâna XVI de gestaţie. 3. Sfatul genetic pentru calcularea riscului in cazul in care parintii sunt purtatori , sau in aceasta familie deja este un copil bolnav

Terapia genica un vis sau o realitate?! Speranţa terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei normale în organismul bolnavilor (terapia genică). In prezent sunt multe incercari in acest sens ce pe viitor sa speram ca vor fi realizate !!!!!!

MULTUMESC !!!