Agencija za lijekove i medicinske proizvode Nuspojave lijekova, interakcije, lijekovi i trudnoća, lijekovi i dojenje, ovisnosti Mr.sc. Viola Macolić Šarinić, dr. med. Specijalist kliničke farmakologije Agencija za lijekove i medicinske proizvode Republike Hrvatske 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? pharmakon (grč.) = lijek vigilia (lat.) = budno paziti, stražariti 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? Znanost koja obuhvaća otkrivanje, procjenu, razumijevanje i prevenciju nuspojava kao i drugih reakcija izazvanih lijekovima. 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? Umijeće i znanost praćenja kliničke sigurnosti lijeka u visoko uređenom okružju Stalno praćenje sigurnosti lijeka nakon dolaska na tržište Pretkliničko i kliničko ispitivanje sigurnosti lijeka Proces identificiranja i odgovora na probleme o sigurnosti lijeka Kontinuirano praćenje sigurnosti lijeka tijekom čitavog njegovom životnog ciklusa 21.Ožujak 2006

Povijest Kina 3000 godina prije Krista Egipat 100 godina prije Krista Liste lijekova opium efedrin Egipat 100 godina prije Krista Zakon koji je pisan od strane liječnika Svete knjige Sankcije za onog koji se nije držao propisa 21.Ožujak 2006

Povijest Grčka Europa u srednjem vijeku Homer Hipokrat Sicilija: Inspektor lijekova u Ateni! Europa u srednjem vijeku Sicilija: formalna edukacija liječnika ljekarne kontrolirane od inspektora sankcije za one koji se nisu držali zakona – vješanje! Velika Britanija: 1540 Statut o kontroli lijekova i inspekcije u ljekarnama 21.Ožujak 2006

Povijest 1848. – prvi literaturni prikaz nuspojave (Lancet): smrt pacijenta nakon aplikacije kloroforma zbog operacije uraslog nokta 1906. - donesen zakon o hrani i lijekovima u SAD farmaceutski pripravci trebaju biti čisti i slobodni od kontaminacije 1936. u SAD: 107 smrti zbog primjene dietilen glikola u sulfonamidskim preparatima 21.Ožujak 2006

Povijest Talidomid 1960. g. stavljen u promet u 46 zemalja: npr. Zapadna Njemačka, Velika Britanija – OTC lijek Hipnotik; sprečavanje mučnine kod trudnica Učinkovit, brzog djelovanja, siguran?! nije bila dokazana teratogenost na gravidnim miševima i štakorima Promocija: časopisi, pisma liječnicima i farmaceutima U više od 50 časopisa, 200 000 pisma liječnicima i farmaceutima 21.Ožujak 2006

Povijest Talidomid 1960. prva pojava teško deformirane djece 1961.: 2 opisa slučaja 1961.: 477 slučajeva (inače rijetke) fokomelije preporučeno povlačenje lijeka iz prometa odgoda od mjesec dana ==> 50 - 100 novih slučajeva Ukupno više od 4 000 slučajeva 21.Ožujak 2006

Povijest Talidomid incidencija malformacija 20-30% teratogen čak u samo jednoj dozi od 50 mg, najopasniji 28-50 dan trudnoće kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i majmunima 1990-ih imunosupresiv, lijek protiv lepre 21.Ožujak 2006

Izravne posljedice talidomidske katastrofe SAD 1962. Amandman Zakona o hrani i lijekovima: prilikom registracije potrebno je priložiti dokaze o sigurnosti i učinkovitosti lijeka Velika Britanija 1963. osnovala povjerenstvo za sigurnost lijekova 1964. Yellow card sheme 1968. donesen Zakon o lijekovima gdje se traže podaci o učinkovitosti, sigurnosti i kvaliteti lijeka 21.Ožujak 2006

Izravne posljedice talidomidske katastrofe EU 1965. EC Direktiva 65/65 SZO (WHO) 1968. započet Program međunarodnog praćenja lijekova 21.Ožujak 2006

Primjeri povučenih lijekova s tržišta zbog sigurnosnih razloga Razlog povlačenja Godina registracije Godina povlačenja praktolol sljepoća 1970 1975 benoksaprofen otpadanje noktiju, toksično djelovanje na koštanu srž, nekroza jetre 1982 enkainid povećani mortalitet 1987 1991 temafloksacin hemolitička anemija 1992 terfenadin fatalne kardijalne aritmije 1985 1998 bromfenak teška hepatotoksičnost 1997 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? Nuspojave lijekova treća najčešća bolest nakon kardiovaskularnih i onkoloških bolesti 21.Ožujak 2006

Troškovi povezani s nuspojavama lijekova U SAD 136 milijardi dolara godišnje – troškovi liječenja nuspojava lijekova Više od ukupnog troška za liječenje kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa! 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? Ozbiljne nuspojave uzrokuju: 4,7% hospitalizacija: Norveška 11,5%, Francuska 13%, Velika Britanija 16% 6,7% produženja hospitalizacija 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? Nuspojave su dovele do hospitalizacije ili produženja hospitalizacije: su u 95% farmakološki predvidljive se u 76% javljaju u osoba iznad 76 godina starosti su u 71% slučajeva mogle biti izbjegnute su u 17% posljedica interakcija izazivaju smrt u 2% bolesnika 4% bolničkih kreveta zauzeto s bolesnicima koji se liječe zbog nuspojava lijekova 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? Nuspojave smanjuju prihod farmaceutskoj industriji: Pad prodaje: Gubitak povjerenja u lijek sa strane bolesnika Povlačenje lijeka s tržišta Negativni publicitet u medijima Direktni troškovi: Tužbe Gubitak nošenja odobrenja za lijek 21.Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? Dugotrajno praćenje zbog: identifikacije ranije nepoznatih opasnosti i nuspojava evaluacije koristi i rizika (odnos) osiguranja optimalne informacije potrošačima (zdravstveni radnici, pacijenti) poduzimanja radnji za promociju sigurnije upotrebe lijeka nadziranja utjecaja radnji koje su provedene nakon identifikacije nuspojava 21.Ožujak 2006

Promjena uputa za lijek - ograničenje za acetilsalicilnu kiselinu Reyev sindrom - prijelaz ibuprofena u OTC za indikaciju bol/povišena temperatura 21.Ožujak 2006

Incidencija nekih dobro poznatih nuspojava Lijek Nuspojava Incidencija kloramfenikol aplastična anemija 1: 6 000 fenilbutazon 1: 10 000 do 1: 20 000 oralni kontraceptivi duboka venska tromboza, pulmonalna embolija, infarkt miokarda klindamicin pseudomembranozni kolitis 1:1 000 do 1:10 000 21.Ožujak 2006

Broj potrebnih izlaganja lijeku da se uoče nuspojave Incidencija nuspojave Pojavnost simptoma u općoj populaciji Minimum bolesnika koji trebaju biti izloženi lijeku 1 : 100 1 : 10 000 360 520 2 000 1 : 1 000 3 600 6 700 1 : 5 000 18 200 67 400 363 000 3 255 000 21.Ožujak 2006

Kliničke studije - ograničenja Premalo bolesnika Najviše 2000 do 3000 Incidencija signifikatnih nuspojava je od 1: 1 000 do 1 : 50 000 Prekratke Najviše 1 do 3 godine Ne mogu se identificirati nuspojave koje se pojavljuju nakon dužeg uzimanja 21.Ožujak 2006

Kliničke studije - ograničenja Prejednostavne Isključuju druge lijekove i druge bolesti Ispitivanja se vrše u bolesnika srednjih godina Isključuju se djeca i starije osobe Isključiva indikacija 21.Ožujak 2006

PRIJAVLJIVANJE NUSPOJAVA SPONTANO PRIJAVLJIVANJE NUSPOJAVA nakon registracije lijeka 21.Ožujak 2006

Povijesni pregled praćenja nuspojava lijekova u Hrvatskoj Nacionalni centar (Centar za lijekove, Zagreb) od 1974. do 1991. godine za čitavu Jugoslaviju Član SZO u programu praćenja nuspojava lijekova (UMC, Uppsala) 1991. Hrvatski nacionalni centar za praćenje nuspojava lijekova i medicinskih proizvoda Od 1992. Republika Hrvatska punopravni član Programa SZO za praćenje nuspojava lijekova Od 10.3.2005. Agencija za lijekove i medicinske proizvode (ALMP) preuzima praćenje nuspojava lijekova u RH 21.Ožujak 2006

Zakonska podloga Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 121/03 i 177/04) Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 29/05) 21.Ožujak 2006

Zakonska podloga Pravilnik, Članak 8 Svaki zdravstveni radnik obvezan je prijaviti Agenciji svaku nuspojavu ili sumnju na nuspojavu lijeka ili medicinskog proizvoda na obrascu za prijavljivanje štetnog događaja. Podaci o identitetu prijavitelja štetnog događaja su tajni O bilo kojem štetnom događaju koji nije prijavio proizvođač, Agencija je obvezna izvijestiti proizvođača u roku od 15 dana od primitka prijave 21.Ožujak 2006

Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Ksaverska cesta 4, Zagreb tel. 01/ 46 93 830; fax. 01/ 46 73 275 21.Ožujak 2006

21.Ožujak 2006

www.almp.hr Farmakovigilancija Obrasci 21.Ožujak 2006

Medicinske sestre i prijavljivanje nuspojava U Hrvatskoj bez tradicije prijavljivanja nuspojava od strane medicinskih sestara i tehničara Svijet (primjeri): Velika Britanija (1 od 7 sestara prijavljuje nuspojave) Kanada (7,9 – 8,5% od ukupno prijavljenih nuspojava) Nizozemska SAD Kina (22,8% od ukupnog broja sestara) 21.Ožujak 2006

Pogreške o prijavljivanju nuspojava Sve ozbiljne nuspojave su poznate u trenutku kada lijek dolazi na tržište Teško je utvrditi da li je lijek odgovoran za simptome koji su se javili Nuspojave se smiju prijaviti samo onda ako se u potpunosti sigurni da se radi o nuspojavi lijeka Jedna prijava ne može “raditi razliku” 21.Ožujak 2006

Uloga medicinskih sestara i tehničara Prijavljivanje nuspojava: Bolnički pacijenti! Izravan kontakt s bolesnikom Edukacija! Dostupnost obrazaca! 21.Ožujak 2006

Što prijaviti? - obrazac ispuni!” Sve sumnje na nuspojavu za sve lijekove! Nije potrebno 100% biti siguran da se radi o nuspojavi! “Ako si u sumnji - obrazac ispuni!” 21.Ožujak 2006

Što prijaviti? Posebna pažnja na: Ozbiljne nuspojave Nuspojave u starijih osoba Interakcije! Polipragmazija! Kronične bolesti! Kronično uzimanje lijekova! Nuspojave u djece 21.Ožujak 2006

Kontinuirana edukacija Radionice o ulozi liječnika i ljekarnika u prijavljivanju nuspojava lijekova i farmakovigilancijskom sustavu u Republici Hrvatskoj Zagreb, Rijeka, Osijek, Zadar, Split, Bjelovar Od rujna 2005. do sada više od 500 polaznika 21.Ožujak 2006

21.Ožujak 2006

21.Ožujak 2006

Svaka prijavljena nuspojava boduje se s 0,5 boda (HLK i HLJK) Odgovor na svaku prijavljenu nuspojavu – trajna edukacija 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

Vrste nuspojava Tipa A (Farmakološki učinak) Tipa B (Individualne reakcije) Tipa C (“Statističke reakcije”) 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa A Kao posljedica pretjeranog farmakološkog učinka primijenjenog lijeka 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa A One su: česte (>1%) predvidive ovisne o dozi imaju nizak mortalitet 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa A Primjeri: pretjerana sedacija (antihistaminici) konstipacija (opijatni analgetici) suha usta (antikolinergici) urinarna retencija (antikolinergici) hipoglikemija (antidijabetici) hipokalemija (diuretici) crvenilo lica (kalcijevi antagonisti) 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa A Zbog ovog tipa nuspojava potreban je oprez u: liječenju djece liječenju starijih i starih osoba trudnoći dojenju renalnoj insuficijenciji hemodijalizi 21.Ožujak 2006

o osnovnom farmakološkom učinku Nuspojave tipa B Neovisne o osnovnom farmakološkom učinku 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa B One su: neočekivane nisu povezane s dozom lijeka mehanizam nije uvijek u potpunosti jasan događa se u vrijeme davanja lijeka niske učestalosti (<1%) visokog mortaliteta liječenje nuspojave - prekid lijeka 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa B Vrsta reakcije: imunoalergijska reakcija pseudoalergijska reakcija metabolička intolerancija idiosinkrazije 25% ukupno prijavljenih reakcija su reakcije preosjetljivosti 21.Ožujak 2006

Nuspojave tipa B Primjeri: anafilaksija osip aspirinska astma Stevens-Johnsonov sindrom krvne diskrazije hepatitis 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

karcinom debelog cijeva Omjer korist / rizik Što je bolest za koju se primjenjuje lijeka blaža i nuspojave lijeka smiju biti samo blage i vrlo rijetke Lijek Indikacija Nuspojava Komentar metamizol (Analgin) glavobolja agranulocitoza neprihvatljivo 5-FU karcinom debelog cijeva leukopenija prihvatljivo 21.Ožujak 2006

Ozbiljne nuspojave – akutna stanja Pregled po organskim sustavima 21.Ožujak 2006

Srčani poremećaji akutni infarkt miokarda aritmije sumatriptan, nifedipin, amfetamini, COX 2 inhibitori aritmije digitalis, antiaritmici grupe I, neki antihistaminici ili cisaprid- produženje QT intervala akutna srčana insuficijencija beta blokatori, opći anestetici, antagonisti kalcijskih kanala 21.Ožujak 2006

Gastrointestinalni poremećaji krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta NSAR, acetilsalicilna kiselina akutni hepatitis i akutno zatajenje jetre izoniazid, valproat, halotan, fenitoin, sulfonamidi, amoksicilin + klavulanska kiselina, propiltiouracil, amiodaron proljev penicilini, makrolidi, cefalosporini, tetraciklini, kinoloni, sulfonamidi 21.Ožujak 2006

Kožne nuspojave Steven-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza sulfasalazin, karbamazepin, fenitoin, sulfoslazin + trimetoprim, piroksikam, alopurinol, NSAR Angioedem Inhibitori konvertaze angiotenzina I 21.Ožujak 2006

Bubrežne nuspojave smanjenje renalne perfuzije diuretici, NSAR, ACE inhibitori akutno tubularno oštećenje aminoglikozidi, tetraciklini, karbamazepin akutni intersticijski nefritis penicilin, rifampicin, tiazidi oštećenje bazalne membrane glomerula zlato, penicilamin, ACE inhibitori hematurija ciklofosfamid: hemoragični cistitis 21.Ožujak 2006

Reakcije preosjetljivosti Angioedem Anafilaksija Bronhospazam Generalizirana urtikarija 21.Ožujak 2006

Nuspojave pojedinačnih lijekova / skupina lijekova 21.Ožujak 2006

ANTIDEPRESIVI 21.Ožujak 2006

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina - SSRI Generičko ime Tvorničko ime citalopram Starcitin escitalopram Cipralex fluvoksamin Fevarin fluoksetin Fluval, Portal, Prozac, sertalin Zoloft paroksetin Deprozel, Seroxat 21.Ožujak 2006

SSRI Nađena je pojačana sklonost suicidalnim mislima, i povećana suicidalnost u djece i adolescenata koji uzimaju ovu terapiju Pojačana agresija, ljutnja u djece koja uzimaju SSRI u liječenju depresije Prvo nađeno za paroksetin - učinak skupine? 21.Ožujak 2006

SSRI Revizija SSRI-a završena: SAD – FDA listopad 2004 Europa – EMEA travanj 2005 Promjena sažetka opisa svojstava lijeka za sve lijekove ove skupine Agencija zatražila izmjenu SPC-a od svih nositelja odobrenja u listopadu 2005 21.Ožujak 2006

Koksibi 21.Ožujak 2006

COX-2 inhibitori Povlačenje rofekoksiba (Vioxx) sa tržišta u rujnu 2004 zbog povećanog rizika kardiovaskularnih događaja: Infarkt miokarda Inzult EMEA: Revizija i ostalih koksiba na tržištu EU Učinak razreda (Class effect?) 21.Ožujak 2006

COX-2 inhibitori Lijekovi koji su bili pod revizijom u EU: celekoksib (Celebrex) valdekoksib parekoksib eterokoksib lumirakoksib nisu kod nas registrirani 21.Ožujak 2006

celekoksib (Celebrex) COX-2 inhibitori Preporuke: Ovi lijekovi su apsolutno kontraindicirani u bolesnika s preboljenim infarktom miokarda ili CVI Oprez kod bolesnika s hipertenzijom, hiperkolesteronemijom, dijabetesom i u pušača (relativna kontraindikacija) celekoksib (Celebrex) Povjerenstvo za lijekove Agencije je 02.03.2005. prihvatio prijedlog izmjena u važećem tekstu upute o lijeku i SmPC-u 21.Ožujak 2006

Neselektivni NSAR 21.Ožujak 2006

Neselektivni NSAR EMEA (Europska agencija za lijekove): - Završena revizija nuspojave neselektivnih NSAR (listopad 2005) - Provedena zbog: zbog sumnje na povišen kardiovaskularni rizik u bolesnika koji trajno uzimaju ove lijekove GI nuspojave kožne nuspojave (Stevens-Johnsonov sindrom) 21.Ožujak 2006

Neselektivni NSAR Lijekovi koji su bili pod revizijom (kod nas registrirani): diklofenak Naklofen, Voltaren ibuprofen Bonifen, Brufen, Dalsy, Ibuprofen, Neofen) indometacin Indometacin ketoprofen Ketonal, Knavon meloksikam Movalis naproksen Nalgesin, Naprosyn 21.Ožujak 2006

Neselektivni NSAR Preporuke: Bolesnici koji su na terapiji NSAR trebaju nastaviti sa svojom terapijom NSAR i dalje ostaju važni lijekovi u liječenju artritisa i liječenja drugih bolnih stanja Potrebno je ujednačiti upute za bolesnike i SPC za sve NSAR– gastrointestinalne nuspojave Agencija zatražila od nositelja odobrenja svih NSAR u RH da ujednače tekst po ključnom tekstu koji je predložila EMEA Razgovarati s bolesnicima da ne uzimaju nepotrebno na svoju ruku visoke doze i dugotrajno ove lijekove! 21.Ožujak 2006

Atipični antipsihotici 21.Ožujak 2006

Olanzapin, risperidon Hiperglikemija Razvoj dijabetesa s komplikacijama kao što je dijabetička ketoacidoza, hiperosmolarna koma Dobivanje na tjelesnoj težini cerebrovaskularne nuspojave: CVI, TIA i povišeni mortalitet kod starijih bolesnika s demencijom Agencija zatražila od nositelja odobrenja u RH da uvrste ključni tekst o ovoj nuspojavi u SPC 21.Ožujak 2006

Dugodjelujući inhalatorni beta2 agonisti 21.Ožujak 2006

Salmeterol, formoterol SMART studija (2003, SAD) - salmeterol Nađena povećana smrtnost u pacijenata koji su koristili samo salmeterol bez inhalacionih kortikosterida Pacijenti uz dugodjelujuće β2 agoniste uvijek moraju uz sebe imati i inhalacione kortikosteroidne preparate! 21.Ožujak 2006

Lijekovi koji su zbog promjene sigurnosnog profila povučeni s tržišta RH Nuspojava Godina povlačenja terfenadin srčana aritmija 1998 astemizol 1999 cerivastatin rabdomioliza 2001 cisaprid produženje QT intervala 2000 rofekoksib infarkt miokarda, CVI 2004 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

Interakcije nastaju Prije nego što je lijek administriran Farmakokinetske interakcije: Gastrointestinalni trakt Plazma Jetra Bubrezi Farmakodinamske interakcije Na mjestu djelovanja (ciljni organ) 21.Ožujak 2006

Interakcije prije davanja lijeka Fenitoin precipitira u otopini 5% glukoze – postaje netopljiva sol Amfotericin precipitira u fiziološkoj otopini – oštećenja mokraćnog mjehura ako se koristi u ispiranju – akutni abdomen! Gentamicin je kemijski nekompatibilan s većinom beta laktamskih antibiotika što dovodi do gubitka učinka lijeka 21.Ožujak 2006

Interakcije u gastrointestinalnom traktu Sukralfat, neki mliječni produkti, antacidi, oralni preprati željeza Omeprazol,lanzoprazol, H2-antagonisti Kolestiramin Blokira apsorpciju kinolona, tetraciklina i azitromicina Smanjuju apsorpciju ketokonazola (promjena pH želuca!) Veže varfarin, tiroidne hormone i digoksin 21.Ožujak 2006

Raspodjela (plazma) Kompetetivni mehanizam veze na bjelančevinama plazme: NSAR varfarin Kod bolesnika s akutnom bolesti ili malnutricijom smanjenje serumskih albumina može voditi povećanoj frakciji slobodnog (aktivnog) lijeka u plazmi Vrlo rijetko klinički signifikantno 21.Ožujak 2006

Metabolizam Jetreni metabolizam: Faze metabolizma: Citokrom P450 Flavin mono-okigenaza (FMO3) Faze metabolizma: Faza I Oksidacija/redukcija/hidroliza Faza II Konjugacija 21.Ožujak 2006

Citokrom P450 3 izoforme koje mogu genetski nedostajati: CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 PM 7% populacije EM URM Najvažnije izoforme za metabolizam lijekova: CYP1A2 CYP3A CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 21.Ožujak 2006

CYP3A Metabolizira: Prisutan u GI traktu i jetri Većinu kalcijskih antagonista Većinu benzodiazepina Većinu statina ciklosporin Većinu nesedirajućih antihistaminika cisaprid Prisutan u GI traktu i jetri 21.Ožujak 2006

CYP3A Inhibitori: Induktori: karbamazepin rifampicin ritonavir ketokonazol itrakonazol flukonazol cimetidin (relativno slabo inhibira) klaritromicin eritromicin sok od grejpfruta Induktori: karbamazepin rifampicin ritonavir Gospina trava (makrolidi, osim azitromicina) 21.Ožujak 2006

CYP2D6 Metabolizira: Inhibiraju ga: kodein morfin Beta blokatori Triciklički antidepresivi Inhibiraju ga: fluoksetin haloperidol paroksetin kinidin 21.Ožujak 2006

CYP 2C9 Metabolizira: Inhibira ga: Većinu NSAR i COX2 inhibitore varfarin (Marivarin) fenitoin Inhibira ga: flukonazol (Diflukan) 21.Ožujak 2006

www.drug-interactions.com 21.Ožujak 2006

Interakcije lijek - hrana Tetraciklini i mliječni produkti (jogurt) GI interakcija – smanjna apsorpcija tetraciklina Varfarin i hrana koja sadrži K vitamin varfarin antagonist K vitamina (špinat, brokoli, kupus) Grejpfruit sok Inhibira CYP 3A (Glivec) 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

~ 50% trudnoća neplanirano nepotrebni pobačaj ili nepropisivanje indiciranog lijeka zbog nedovoljnog znanja o teratogenom djelovanju lijekova u trudnoći 21.Ožujak 2006

TALIDOMID 21.Ožujak 2006

incidencija malformacija 20-30% teratogen čak u samo jednoj dozi od 50 mg, najopasniji 28-50 dan trudnoće kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i majmunima 21.Ožujak 2006

Značajan broj trudnica uzima lijekove Djelovanje lijeka treba promatrati i s pozicije majke i s pozicije djeteta Farmakokinetika lijeka promijenjena Farmakodinamika lijeka na plod? 21.Ožujak 2006

Većina lijekova prolazi placentarnu barijeru, što ovisi o: Liposolubilnosti lijeka Stupnju ionizacije Veličini molekule: molekularna težina do 500 – dobro prolazi molekularna težina od 501 do 1000 – teže molekularna težina iznad 1000 – vrlo teško 21.Ožujak 2006

Placenta je i organ u kojem se metaboliziraju lijekovi Prolaz lijekova kroz placentu se danas koristi i u svrhu liječenja ploda (kortikosteriodi – sazrijevanje pluća npr.) 21.Ožujak 2006

Strah od teratogenog djelovanja lijeka Da bi se lijek definirao kao teratogen morao bi: Izazvati karakterističnu deformaciju sa znakovima selektivnosti za određeno tkivo ili organ Ispoljavati učinak u određenom stadiju razvoja ploda Pokazivati upravno proporcionalni odnos doze i učestalosti teratogenog učinka 21.Ožujak 2006

Broj stvarno teratogenih lijekova manji je od 50 Česta greška u trudnoći da se ne primjeni lijek u liječenju trudnice zbog straha od mogućeg oštećenja ploda Za većinu lijekova vrijedi pravilo da je šteta od neliječene bolesti trudnice veća od opasnosti od teratogenog učinka! 21.Ožujak 2006

Teratogeni učinak najizraženiji u prvom tromjesječju trudnoće Učinak “sve ili ništa” (do 31. dana trudnoće) Poslije 81. dana trudnoće formiranje organa završeno – može utjecati na rast organa – ali ne i na malformacije. 21.Ožujak 2006

Klasifikacija lijekova u trudnoći (FDA) A – “najbolji” B – “dobri” C – “oprez” D – “opasni” X – “dokazan teratogeni učinak” 21.Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi Svi antimikrobni lijekovi prolaze kroz placentarnu barijeru Zbog promijenjene farmakokinetike lijekova u trudnica koncentracija ampicilina manja u trudnica – bez podataka o kliničkom značenju Uglavnom nema preporuke za povećanje uobičajene doze animikrobnih lijekova u trudnoći 21.Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi Prevencija i adekvatno liječenje infekcija u trudnoći važno! U trudnoći su antimikrobni lijekovi jedni od najčešće propisivanih i primjenjivanih (uz vitamine i minerale) 21.Ožujak 2006

Antimikrobna terapija Beta laktamski antimikrobni lijekovi Penicilini – kategorija B Cefalosporini – kategorija B Makrolidi Eritromicin, azitromicin – kategorija B (bez nakova akumulacije!) Klaritromicin – kategorija C 21.Ožujak 2006

Antimikrobna terapija Tetraciklini Doksiciklin, oksitetraciklin – kategorija D Infekcije mikoplazmama, klamidije Ometanje razvoja kostiju, diskoloracija zubiju (2. i 3. trimestar) Sulfonamidi i trimetoprim Kategorija C/D Ne davati u trećem trimestru – kerniketerus! 21.Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi Imidazoli metronidazol – kategorija B Kinoloni Kategorija C Općenito se ne preporučuje u trudnoći (artropatije, fisure i erozije zglobova) Nema dobro kontroliranih studija u trudnica Malo podataka! 21.Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi Derivati nitrofurantoina Nitrofurantoin – kategorija B Moguća pojava hemolitičke anemije u djece ako se lijek daje neposredno prije poroda (?) 21.Ožujak 2006

Antiastmatici salbutamol salmeterol Ventolin Serevent C salmeterol+flutikazon salbutamol+ipratropij Seretide Combivent beklometazon flutikazon budezonid Becotide Flixotide Tafen ipratropij Atrovent aminofilin teofilin Aminophyllin, Retafilin Teolin, Teotard, Uni-Dur montelukast Singulair, Singulair junior B 21.Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi Duboka venska tromboza ozbiljna komplikacija trudnoće, poroda i babinja Standardni heparin Molekulska težina od 12 000 do 35 000, negativni naboj – ne prelazi placentu niti ulazi u mlijeko Kategorija B 21.Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi Niskomolekularni heparin Molekulska težina od 4 000 do 6 500 Kategorija B Kod nas: dalteparin, enoksaparin, frksiparin, reviparin 21.Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi Varfarin Kategorija X ! Djelovanje: fetalni varfarinski sindrom (nazalna hipoplazija, mokrooftalmija, sljepoća), defekti CNS-a, spontani pobačaji, mrtvorođenost, prijevremeni porod, krvarenje majke i fetusa Rizik malformacija 30% Ne davati za vrijeme dojenja – krvarenje u djeteta 21.Ožujak 2006

Analgetici Opijati Kategorija B/C (prolongirano i u visokoj dozi D) Liječenje srednje jake do jake akutne boli visceralnog porijekla Indikacije za davanje opijata u trudnoće vrlo rijetka (pankreatitis, tromboembolijski incidenti, traume...) Depresivni učinak na disanje novorođenčeta ako se daju neposredno prije poroda, sindrom sutezanja 21.Ožujak 2006

Analgetici Acetilsalicilna kiselina Kategorija C/D Kontraindiciran u III trimestru – inhibira djelovanje prostaglandina na srce ploda – (ductus Botali persistens isl.) Povećava intrakranijalni rizik krvarenja nedonošćadi 21.Ožujak 2006

Analgetici Metamizol Paracetamol Nije registriran u SAD – nema kategoriju Svrstava se u NSAR – vrijedi isto kao za ASK Agranulocitoza! Paracetamol Kategorija B Bez inhibicije prostaglandina 21.Ožujak 2006

Analgetici NSAR I. i II. trimestar kategoriju B III trimestar kategoriju D 21.Ožujak 2006

Analgetici Migrena Dihidroergotamin Kategorija X ! Zbog vazokonstrikcije djeluje i na krvne žile posteljice – apsolutna kontraindikacija za vrijeme trudnoće! Pobačaj! Izlučuje se u mlijeku – ne davati za vrijeme dojenja! 21.Ožujak 2006

Antidijabetici Inzulin Kategorija A Zbog veličine ne prelazi placentarnu barijeru 21.Ožujak 2006

Antiepileptici Prevalencija epilepsije 4-10/10 000 stanovnika što obuhvaća 25% žena koje mogu zatrudnjeti! 0,5 do 1% trudnica ima epilepsiju Malformacije moguće u 4-6% djece majki koje uzimaju antiepileptike Prilagodba terapije prije trudnoće Obavezno uzimanje folne kiseline (defekt neuralne cijevi!) Najviše studirani lijekovi u trudnoći 21.Ožujak 2006

Antihipertenzivi Alfa blokatori /kategorija B/ Urapidil Metildopa /Alomet/ Beta blokatori /kategorija B/ Atenolol Metoprolol Blokatori kacijevih kanala /kategorija C/ nifedipin 21.Ožujak 2006

Antihipertenzivi Vazodilatatori /kategorija C/ Diuretici hidralazin Furosemid Hipertenzija u trudnoći D inače C 21.Ožujak 2006

Rtg zračenja Kontraindicirani su: CT iradijacijske terapije 21.Ožujak 2006

Citostatska terapija Terapijski abortusi većinom nisu indicirani U prvom trimestru abortus zbog kemoterapije i iradijacijskog liječenja II i III trimestar adjuvantna kemoterapija, nekada i potpuna kemoterapija iradijacijska zračenja do 50Gy (palijacija) FDA kategorija D (osim metotreksat X) 21.Ožujak 2006

Vitamini Vitamin A /kategorija A, visoke doze X/ Sintetski derivati retinola (izotretionin) kao i lokalni pripravak tretinoina, teratogeni i kontraindicirani tijekom trudnoće i do 3 godine nakon prestanka uzimanja lijeka! 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

Klasifikacija lijekova u dojenju (WHO) A - Kompatibilni s dojenjem. B - Kompatibilni s dojenjem. Monitoriranje dojenčeta – praćenje nuspojava. C - Izbjegavati ako je moguće. Monitoriranje dojenčeta praćenje nuspojava. D - Izbjegavati ako je moguće. Mogu smanjiti laktaciju. X - Izbjegavati. 21.Ožujak 2006

Kompatibilni s dojenjem Lokalni anestetici Bupivakain Lidokain Kompatibilni s dojenjem 21.Ožujak 2006

Ne-opioidni analgetik Acetilsalicilna kiselina (Aspirin, Andol) Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama Izbjegavati dugotrajnu terapiju Hemoliza, produženo vrijeme krvarenja i metabolička acidoza u dojenčeta! 21.Ožujak 2006

Opioidni analgetici kodein morfin Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama Izbjegavati dugotrajnu terapiju Apneja, bradikardija i cijanoza u dojenčeta! 21.Ožujak 2006

Kompatibilni s dojenjem Antibiotici amoksicilin penicilini amoksicilin+klavulanska kiselina ceftazidim eritromicin Kompatibilni s dojenjem 21.Ožujak 2006

Izbjegavati ako je moguće. Antibiotici ciprofloksacin doksiciklin metronidazol klindamicin Izbjegavati ako je moguće. 21.Ožujak 2006

Antibiotici Genatmicin Kompatibilni s dojenjem Monitorirati dojenče zbog mogućeg proljeva 21.Ožujak 2006

Kompatibilni s dojenjem Antihipertenzivi hidroklorotiazid metildopa nifedipin Kompatibilni s dojenjem 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006

Alkohol Lijekovi Droge Pušenje Benzodiazepini Opiodini analgetici Marihuana Heroin Kokain Pušenje 21.Ožujak 2006

Alkohol Muškarac koji pije više od 5 standardnih alkoholnih pića dnevno Žena koja pije više od 4 standardnih alkoholnih pića dnevno  pola litre pive, 2 dcl vina 21.Ožujak 2006

Lijekovi u liječenju alkoholizma disulfiram (Antabus) Istovremeno uzimanje alkohola:crvenilo, znojenje, mučnina, tahikardija naltrekson akamprosat (Campral) Smanjuje simptome apstinencije (nesanica, anksioznost, nemir) 21.Ožujak 2006

Lijekovi Benzodiazepini: Barbiturati Kodein Fentanil Morfin diazepam flunitrazepam Barbiturati Kodein Fentanil Morfin 21.Ožujak 2006

Droge Kanabinoidi: Marihuana Hašiš Euforija Usporeno razmišljanje Usporeno vrijeme reakcije Smanjena koordinacija Kašalj, česte respiratorne infekcije,zaboravljanje, tahikardija,strahovi, anksioznost, panične atake, tolerancija, ovisnost 21.Ožujak 2006

Droge Opioidi: heroin opium Euforija Smnjeni osjećaj boli Mučnina, konstipacija,konfuzija, sedacija, respiratorna depresija, arest, tolerancija, ovisnost, nesvijest, koma 21.Ožujak 2006

Droge Halucinogeni LSD Meskalin Promjena percepcije okoline “Flashback” Povišena temperatura, tahikardija, hipertenzija, gubitak apetita, nesanica, slabost, tremor, trajno oštećenje CNS-a 21.Ožujak 2006

Droge Stimulansi Amfetamin Kokain MDMA Osjećaj povećanja energije Ubrzani metabolizam Nesanica Tahikardija, smanjeni apetit, gubitak na tjelesnoj težini, nervoza, delirij, anksioznost, agresivno ponašanje, tolerancija, ovisnost 21.Ožujak 2006

Nikotin Ovisnost! Akumulira se u organizmu – izloženost – 24 sata! Ranija menopauza u žena koje puše Pušenje u trudnoći: raniji porod, djeca s manjom porođajnom težinom, djeca češće oboljevaju od astme i bronhitisa u ranom djetinjstvu Rak pluća, KOBP! 21.Ožujak 2006

Pregled predavanja Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti Pitanja i diskusija 21.Ožujak 2006